Ketamin for depresjon Forebygging av tilbakefall etter ECT (KEEP-WELL)

DESIGN: Denne pilotforsøket har to faser. Fase 1 er en prospektiv åpen studie som involverer rekruttering av en kohort av pasienter med alvorlig depressiv lidelse (DSM-IV-kriterier) henvist til ECT. Pasienter som senere blir identifisert som respondere vil bli invitert til å delta i fase 2, som er en randomisert kontrollert pilotstudie med to grupper parallelldesign. Disse resultatene beskriver deltakerne som fullførte fullt informert samtykke til randomisering. Samtykkede ECT-responderere ble tilfeldig fordelt i forholdet 1:1 til en fireukers kur med enten en gang ukentlig ketamin- eller midazolam-infusjon, med fortsatt regelmessig behandling. Deltakerne ble fulgt opp over seks måneder etter ECT for å identifisere om og når tilbakefall oppstod.

RANDOMISERING OG BLINDING: I den randomiserte pilotstudien ble ECT-respondere randomisert etter innsamling av baseline-data. Pasienter og vurderere var blinde for behandlingstildeling. Anestesilegen som administrerer ketamin/midazolam-infusjoner vil ikke bli blindet, men vil ikke være involvert i vurderinger eller dataanalyse. Datastyrt tilfeldig tildeling, ved bruk av tilfeldig permuterte blokker, vil bli gjort uavhengig.

DELTAKER:

Inklusjonskriterier: Pasienter ≥18 år med unipolar alvorlig depressiv lidelse (DSM-IV), en 24-elements Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-24) score på ≥21, og henvist til ECT vil bli invitert til å delta i den åpne fasen 1. Pasienter vil ha en fysisk undersøkelse, rutinemessige hematologi- og biokjemiundersøkelser og et EKG for å screene for eventuelle medisinske tilstander som kan påvirke evnen til å bli behandlet med ECT eller ketamin. For den randomiserte fase 2 må pasienter ha (i) mottatt et betydelig ECT-kurs i fase 1 (dvs. minst fem økter), (ii) oppnådd minst responskriterier (dvs. ≥60 % reduksjon fra baseline HRSD-24-score og skåre ≤16 på to påfølgende ukentlige vurderinger, (iii) ha en nominert voksen som kan bo hos dem i 24 timer på polikliniske behandlingsdager, (iv) ha en Mini -Mental State Examination (MMSE) score på ≥24, og (v) kunne gi informert samtykke. Pasienter vil fortsette på vanlige psykotrope og andre medisiner som foreskrevet av deres psykiater. Dette gjenspeiler forholdene under hvilke adjunktivt ketamin vil bli brukt i rutinemessig klinisk praksis, og forbedrer dermed generaliserbarheten og den eksterne validiteten til en fremtidig definitiv studie.

Eksklusjonskriterier er: enhver tilstand som gjør pasienter medisinsk uegnet til generell anestesi, ECT eller ketamin; aktiv selvmordsintensjon; demens; livstidshistorie med bipolar lidelse, posttraumatisk stresslidelse eller annen akse 1-diagnose; ECT i de foregående seks månedene; alkohol/rusmisbruk siste seks måneder; svangerskap; manglende evne/nektelse av samtykke.

Pasienter vil bli gitt muntlig og fullstendig skriftlig informasjon og bli bedt om å gi skriftlig informert samtykke.

INTERVENSJONER: Se beskrivelse

RESULTAT Prosessutfall

Fokuset i en pilotstudies utfall er på prøveprosessen med vurdering av det primære kliniske resultatet som sekundært fordi piloten i seg selv ikke er designet for å måle effekt. Prosessresultater som vil informere en fremtidig definitiv ketamin-tilbakefallsforebyggende studie inkluderer informasjon om følgende:

• rekrutteringsmetoder og rate
• deltakernes vilje til å bli randomisert
• deltakernes vilje til å fullføre vurderinger
• randomisering
• suksess med å blende
• evne til å administrere en kur med ketamininfusjoner
• medisinsk sikkerhet og aksept av ketamininfusjoner i en ECT-responderende populasjon
• rater av uønskede dissosiative og psykiatriske hendelser
• etterlevelse av tildelt behandling
• overholdelse av oppfølging
• årsaker til frafall fra behandling
• årsaker til frafall fra oppfølging
• et 95 % konfidensintervall for forskjellen mellom ketamin- og midazolamgruppene i seks-måneders tilbakefallsrater for å hjelpe med kraftberegninger for en fremtidig endelig prøve

Kliniske resultater:

Følgende vil bli brukt for å innhente baseline, intra-behandling, behandlingsslutt og oppfølgingsdata. De fleste er standardmål brukt av oss selv og andre i depresjons-, ECT- eller ketaminstudier. Vurdere vil bli opplært på alle tiltak før rekruttering starter.

(i) Diagnose og behandlingshistorie: Diagnose av alvorlig depressiv lidelse vil bli bekreftet ved hjelp av stemningsepisoder-modulen i Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID). Columbia Antidepressant Treatment History Form (ATHF) vil bli brukt til å innhente indeksepisodebehandlingsdetaljer og gi mål på behandlingsresistens. Handedness vil bli registrert med Edinburgh Handedness Questionnaire. National Adult Reading Test (NART) skal måle premorbid evne.

Ytterligere baselinedata fra pasientintervju og case-note-gjennomgang vil inkludere alder, kjønn, vekt, høyde, yrke, utdanningsnivå, varighet av indeksdepressiv episode, antall tidligere depressive episoder, tidligere ECT, historie med medisinsk sykdom og kirurgiske behandlinger, personlig og familiehistorie med alkohol/stoffavhengighet, tilstedeværelse av psykotiske symptomer (oppdaget av SCID), og aktuelle medisiner og andre terapier. Endringer i medisiner under fase 1 og 2 vil bli dokumentert ved oppfølgingssamtaler.

(ii) Depresjonsutfall: Det kliniske grunnlinjemålet er fravær av depresjon på Hamilton Rating Scale for Depression. For å gå inn i fase 1 må pasienter skåre ≥21. Respons på ECT er definert som å oppnå ≥60 % reduksjon fra baseline HRSD-24 og skåre ≤16 på to påfølgende ukentlige vurderinger. Remisjonskriterier er ≥60 % reduksjon i HRSD fra baseline og skåre ≤10 på to påfølgende ukentlige vurderinger. Pasienter må oppnå minst respons for å delta i fase 2-pilotstudien og beskrives her.

Det primære kliniske utfallsmålet er tilbakefallsfrekvensen etter seks måneder, målt ved hjelp av den objektivt vurderte 24-elements Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-24). Kriterier for tilbakefall er ≥10 poeng økning i HRSD-24 sammenlignet med baseline fase 2-skår pluss HRSD ≥16; i tillegg bør økning i HRSD opprettholdes en uke senere (hvis indisert, vil ytterligere oppfølginger bli arrangert). Sykehusinnleggelse, videre ECT og bevisst selvskading/selvmord utgjør også tilbakefall. Tidspunktet for disse hendelsene vil bli registrert.

Baseline og ukentlig intra-behandlingsforløp HRSD-24-skåre vil bli oppnådd i løpet av behandlingsperiodene i fase 1 og 2. Under infusjonsøktene i fase 2 vil HRSD-24-skåre bli oppnådd 60 minutter før infusjonen begynner og ved +120 og + 240 minutter etterpå. Baseline-score på søvn- og appetittelementer vil opprettholdes for gjentatte tiltak innen én dag. +240 HRSD-24-skårene vil fungere som de ukentlige post-ECT-skårene frem til oppfølgingsuke 4. Depresjonstiltak vil bli gjentatt i uke 6, 8, 12, 20 og 26 i løpet av seks måneders oppfølging. Subjektive humørvurderinger vil bli målt på de ovennevnte tidspunktene ved å bruke Quick Inventory of Depressive Symptoms, selvrapportversjon (QIDS-SR16).

(iii) Kognitive utfall: Kognitiv testing kan være utfordrende for alvorlig deprimerte pasienter. Det er viktig at pasienter oppmuntres til å forbli i studien gjennom hele studieperioden, og det kreves stor taktfullhet av vurderere. Prioritet vil bli gitt til å oppnå poeng på HRSD-24. I en fersk metaanalyse identifiserte vi at ECT har den mest uttalte subakutte (dvs. 0-3 dager etter kurset) negative effekter på verbal hukommelse (forsinket ordlistegjenkalling) og frontal eksekutiv funksjon. Subanestetiske doser av ketamin kan forårsake problemer med orientering, konsentrasjon, arbeids- og episodisk hukommelse, men disse går over innen to timer etter at en infusjon er startet. Det er ingen publiserte data om effekter av ketamin på kognisjon hos ECT-responderere. Vi vil bruke følgende batteri i fase 1 (før og etter ECT-kurs; sistnevnte vil fungere som baseline for fase 2) og fase 2 (én dag etter første og fjerde infusjon og seks måneder). Parallelle versjoner vil bli brukt for å redusere øvelseseffekter.

1. Global kognisjon vil bli vurdert med den reviderte Addenbrooke's Cognitive Examination (ACE-R; tre parallelle versjoner) som også genererer Mini-Mental State Examination (MMSE) og verbal flyt. ACE-R gir en totalscore (maksimum=100) pluss subskala-score for ulike aspekter av kognisjon og har blitt brukt til å studere kognisjon ved depresjon og ved oss ​​selv under ECT.
2. Forover og bakover sifferspenn - umiddelbar korttidsminne, oppmerksomhet og arbeidsminne
3. Trail Making Test (Del A) - motorisk og psykomotorisk hastighet
4. Frontal-executive-funksjonen vil bli vurdert av Trail Making Test (Del B) pluss verbale flytende bokstaver og kategorier.
5. Anterograd verbalt minne vil bli testet ved å bruke Free and Cued Selective Reminding Test-varianten (umiddelbar og forsinket tilbakekalling) av Buschke Selective Reminding Test.
6. For å måle retrograd amnesi for selvbiografisk informasjon vil vi bruke Kopelman Autobiographical Memory Interview (K-AMI), K-AMI vil bli administrert før og etter ECT, etter den fjerde ketamininfusjonen, og etter seks måneder.

(iv) Ketamin psykotomimetiske effekter og uønskede hendelser: Akutte psykotomimetiske effekter av ketamin er vanligvis kortvarige og begrenset til infusjonsperioden, og forsvinner innen én time. De inkluderer dissosiative og psykiatriske symptomer. I tråd med tidligere ketaminstudier vil vi måle dissosiative effekter med Clinician-Administered Dissociative States Scale (CADSS), psykotomimetiske effekter med Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS; fire-element positive symptom subscale) og humørøkning med Young Mania Rating. Skala (YMRS; stemningselement). Disse effektene vil bli målt før, under (+35-40 minutter) og etter (+240 minutter) ketamininfusjonene. Pasient-vurdert fortegnelse over bivirkninger vil bli brukt til å dokumentere andre generelle bivirkninger av pasienter på samme tidspunkt.

Alle uønskede medisinske, psykotomimetiske og generelle hendelser vil bli rapportert til prøvestyrings- og dataovervåkingskomiteene.

STATISTISKE METODER En formell beregning av prøvestørrelse er ikke passende for denne pilotforsøket. Pilotforsøksdata vil bli analysert på en intensjon-til-behandling-basis for alle pasienter som fullførte minst én infusjon. Dataanalyser vil bli utført blindet for allokering.