Cetamina para prevenção de recaída de depressão após ECT (KEEP-WELL)

PROJETO: Este ensaio piloto tem duas fases. A fase 1 é um estudo prospectivo aberto que envolve o recrutamento de uma coorte de pacientes com transtorno depressivo maior (critérios do DSM-IV) encaminhados para ECT. Os pacientes subsequentemente identificados como respondedores serão convidados a participar da Fase 2, que é um estudo piloto randomizado controlado de dois grupos. Esses resultados descrevem os participantes que completaram o consentimento informado completo para a randomização. Os respondedores consentidos à ECT foram alocados aleatoriamente em uma proporção de 1:1 para um curso de quatro semanas de cetamina uma vez por semana ou infusões de midazolam, continuando o tratamento regular. Os participantes foram acompanhados por seis meses após a ECT para identificar se e quando a recaída ocorreu.

RANDOMIZAÇÃO E CEGAMENTO: No estudo piloto randomizado, os respondentes à ECT foram randomizados após a coleta de dados da linha de base. Os pacientes e avaliadores eram cegos para a alocação do tratamento. O anestesista que administra infusões de cetamina/midazolam não será cegado, mas não estará envolvido em avaliações ou análises de dados. A alocação aleatória computadorizada, usando blocos permutados aleatoriamente, será feita de forma independente.

PARTICIPANTES:

Critérios de inclusão: Pacientes ≥18 anos com transtorno depressivo maior unipolar (DSM-IV), uma pontuação de 24 itens na Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão (HRSD-24) de ≥21 e encaminhados para ECT serão convidados a participar da Fase aberta 1. Os pacientes farão um exame físico, exames hematológicos e bioquímicos de rotina e um ECG para rastrear quaisquer condições médicas que possam afetar a capacidade de serem tratados com ECT ou cetamina. Para a Fase 2 randomizada, os pacientes devem ter (i) recebido um curso substancial de ECT na Fase 1 (ou seja, pelo menos cinco sessões), (ii) alcançado pelo menos os critérios de resposta (ou seja, ≥60% de redução da pontuação inicial de HRSD-24 e pontuação ≤16 em duas avaliações semanais consecutivas), (iii) ter um adulto indicado que possa ficar com eles por 24 horas em dias de tratamento ambulatorial, (iv) ter um Mini - Pontuação no Exame do Estado Mental (MMSE) ≥24, e (v) ser capaz de fornecer consentimento informado. Os pacientes continuarão com psicotrópicos regulares e outros medicamentos prescritos por seu psiquiatra consultor. Isso reflete as condições sob as quais a cetamina adjuvante seria usada na prática clínica de rotina, aumentando assim a generalização e a validade externa de um futuro estudo definitivo.

Os critérios de exclusão são: qualquer condição que torne os pacientes clinicamente inaptos para anestesia geral, ECT ou cetamina; intenção suicida ativa; demência; história ao longo da vida de transtorno bipolar, transtorno de estresse pós-traumático ou outro diagnóstico do Eixo 1; ECT nos últimos seis meses; abuso de álcool/substâncias nos últimos seis meses; gravidez; incapacidade/recusa de consentimento.

Os pacientes receberão informações verbais e completas por escrito e serão solicitados a fornecer consentimento informado por escrito.

INTERVENÇÕES: Por favor, veja a descrição

RESULTADOS Resultados do processo

O foco dos resultados de um estudo piloto está no processo do estudo, sendo a avaliação do resultado clínico primário secundário porque o piloto em si não foi projetado para medir a eficácia. Os resultados do processo que irão informar um futuro ensaio definitivo de prevenção de recaídas com cetamina incluem informações sobre o seguinte:

• métodos de recrutamento e taxa
• vontade dos participantes de serem randomizados
• disposição dos participantes para completar as avaliações
• randomização
• sucesso de cegueira
• capacidade de administrar um curso de infusões de cetamina
• segurança médica e aceitabilidade de infusões de cetamina em uma população respondedora de ECT
• taxas de eventos dissociativos e psiquiátricos adversos
• adesão ao tratamento alocado
• adesão ao acompanhamento
• motivos de abandono do tratamento
• motivos de abandono do seguimento
• um intervalo de confiança de 95% para a diferença entre os grupos cetamina e midazolam nas taxas de recaída de seis meses para ajudar nos cálculos de poder para um futuro estudo definitivo

Os resultados clínicos:

O seguinte será usado para obter dados de linha de base, intratratamento, final do tratamento e acompanhamento. A maioria são medidas padrão usadas por nós mesmos e outros em estudos de depressão, ECT ou cetamina. Os avaliadores serão treinados em todas as medidas antes do início do recrutamento.

(i) Diagnóstico e histórico de tratamento: O diagnóstico de transtorno depressivo maior será confirmado usando o módulo de episódios de humor da Entrevista Clínica Estruturada para Transtornos do Eixo I do DSM-IV (SCID). O Formulário de Histórico de Tratamento do Antidepressivo Columbia (ATHF) será usado para obter detalhes do tratamento do episódio índice e fornecer medidas de resistência ao tratamento. A lateralidade será registrada com o Questionário de Lateralidade de Edimburgo. O Teste Nacional de Leitura para Adultos (NART) medirá a capacidade pré-mórbida.

Dados adicionais da linha de base da entrevista do paciente e da revisão do caso incluirão idade, sexo, peso, altura, ocupação, escolaridade, duração do episódio depressivo, número de episódios depressivos anteriores, ECT anterior, história de doença médica e tratamentos cirúrgicos, dados pessoais e história familiar de dependência de álcool/substância, presença de sintomas psicóticos (detectados por SCID) e medicamentos atuais e outras terapias. As mudanças nos medicamentos durante as Fases 1 e 2 serão documentadas nas entrevistas de acompanhamento.

(ii) Resultados da depressão: A medida clínica de base é a ausência de depressão na Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão. Para entrar na Fase 1, os pacientes devem pontuar ≥21. A resposta à ECT é definida como a obtenção de ≥60% de redução da linha de base HRSD-24 e pontuação ≤16 em duas avaliações semanais consecutivas. Os critérios de remissão são ≥60% de redução no HRSD desde o início e pontuação ≤10 em duas avaliações semanais consecutivas. Os pacientes devem obter pelo menos uma resposta para participar do estudo piloto de Fase 2 e ser descritos aqui.

A medida de resultado clínico primário é a taxa de recaída em seis meses, conforme medido usando a Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão (HRSD-24) de 24 itens com classificação objetiva. Os critérios para recaída são aumento de ≥10 pontos no HRSD-24 em comparação com o escore basal da Fase 2 mais HRSD ≥16; além disso, o aumento do HRSD deve ser mantido uma semana depois (se indicado, acompanhamentos adicionais serão agendados). Admissão hospitalar, ECT adicional e automutilação/suicídio deliberados também constituem recaída. O tempo desses eventos será registrado.

As pontuações HRSD-24 da linha de base e intra-tratamento semanal serão obtidas durante os períodos de tratamento das Fases 1 e 2. Durante as sessões de infusão na Fase 2, as pontuações HRSD-24 serão obtidas 60 minutos antes do início da infusão e em +120 e + 240 minutos depois. As pontuações da linha de base nos itens de sono e apetite serão mantidas para medições repetidas em um dia. As pontuações de +240 HRSD-24 servirão como pontuações pós-ECT semanais até a semana de acompanhamento 4. As medidas de depressão serão repetidas nas semanas 6, 8, 12, 20 e 26 durante os seis meses de acompanhamento. As classificações subjetivas de humor serão medidas nos pontos de tempo acima usando o Inventário Rápido de Sintomas Depressivos, versão de autorrelato (QIDS-SR16).

(iii) Resultados cognitivos: Os testes cognitivos podem ser desafiadores para pacientes gravemente deprimidos. É vital que os pacientes sejam encorajados a permanecer no estudo durante todo o período do estudo e muito tato é exigido dos avaliadores. Será dada prioridade à obtenção de pontuações no HRSD-24. Em uma meta-análise recente, identificamos que a ECT tem o subagudo mais pronunciado (i.e. 0-3 dias após o curso) efeitos adversos sobre a memória verbal (lembrança atrasada da lista de palavras) e função executiva frontal. Doses subanestésicas de cetamina podem causar problemas de orientação, concentração, trabalho e memória episódica, mas estes desaparecem dentro de duas horas após o início da infusão. Não há dados publicados sobre os efeitos da cetamina na cognição em respondedores à ECT. Usaremos a seguinte bateria na Fase 1 (pré e pós curso de ECT; esta última servirá como linha de base para a Fase 2) e Fase 2 (um dia após a primeira e quarta infusões e aos seis meses). Versões paralelas serão usadas para reduzir os efeitos da prática.

1. A cognição global será avaliada com o Exame Cognitivo de Addenbrooke (ACE-R; três versões paralelas), que também gera o Mini-Exame do Estado Mental (MMSE) e pontuações de fluência verbal. O ACE-R fornece uma pontuação total (máximo = 100) mais pontuações de subescala para diferentes aspectos da cognição e tem sido usado para estudar a cognição na depressão e por nós mesmos durante a ECT.
2. Forward and Backward Digit Spans - memória imediata de curto prazo, atenção e memória de trabalho
3. Trail Making Test (Parte A) - velocidade motora e psicomotora
4. A função executiva frontal será avaliada pelo Trail Making Test (Parte B) mais fluências verbais de letras e categorias.
5. A memória verbal anterógrada será testada usando a variante do Teste de Lembrança Seletiva Livre e Cued (recordação imediata e atrasada) do Buschke Selective Reminding Test.
6. Para medir a amnésia retrógrada para informações autobiográficas, usaremos o Kopelman Autobiographical Memory Interview (K-AMI). O K-AMI será administrado pré e pós ECT, após a quarta infusão de cetamina e aos seis meses.

(iv) Efeitos psicotomiméticos e eventos adversos da cetamina: Os efeitos psicotomiméticos agudos da cetamina são geralmente de curta duração e restritos ao período de infusão, resolvendo-se em uma hora. Eles incluem sintomas dissociativos e psiquiátricos. Em consonância com os ensaios anteriores com cetamina, mediremos os efeitos dissociativos com a Escala de Estados Dissociativos Administrados pelo Clínico (CADSS), os efeitos psicotomiméticos com a Escala Breve de Avaliação Psiquiátrica (BPRS; subescala de quatro itens de sintomas positivos) e a elevação do humor com a Young Mania Rating Escala (YMRS; item de humor). Esses efeitos serão medidos antes, durante (+35-40 min) e após (+240 min) as infusões de ketamina. O Inventário de efeitos colaterais avaliados pelo paciente será usado para documentar outros eventos adversos gerais dos pacientes nos mesmos pontos de tempo.

Todos os eventos adversos médicos, psicotomiméticos e gerais serão relatados aos Comitês de Direção do Estudo e Monitoramento de Dados.

MÉTODOS ESTATÍSTICOS Um cálculo de tamanho de amostra formal não é apropriado para este ensaio piloto. Os dados do estudo piloto serão analisados ​​com base na intenção de tratar para todos os pacientes que completaram pelo menos uma infusão. As análises de dados serão realizadas cegas para alocação.