Ketamine voor depressie Terugvalpreventie na ECT (KEEP-WELL)

ONTWERP: Deze pilotproef bestaat uit twee fasen. Fase 1 is een prospectieve open studie waarbij een cohort van patiënten met een depressieve stoornis (DSM-IV-criteria) wordt gerekruteerd die zijn doorverwezen voor ECT. Patiënten die vervolgens worden geïdentificeerd als responders, zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan fase 2, een gerandomiseerde, gecontroleerde pilotstudie met twee groepen en parallelle opzet. Deze resultaten beschrijven de deelnemers die volledige geïnformeerde toestemming voor randomisatie hebben ingevuld. Toegestane ECT-responders werden willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 aan een kuur van vier weken van eenmaal per week ketamine- of midazolam-infusies, waarbij de reguliere zorg werd voortgezet. Deelnemers werden gedurende zes maanden na ECT gevolgd om vast te stellen of en wanneer terugval optrad.

RANDOMISERING EN BLINDING: In de gerandomiseerde pilotstudie werden ECT-responders gerandomiseerd na het verzamelen van basislijngegevens. Patiënten en beoordelaars waren blind voor de toewijzing van behandelingen. De anesthesioloog die ketamine/midazolam-infusies toedient, wordt niet geblindeerd, maar wordt niet betrokken bij beoordelingen of gegevensanalyse. Geautomatiseerde willekeurige toewijzing, met behulp van willekeurig gepermuteerde blokken, zal onafhankelijk worden gedaan.

DEELNEMERS:

Inclusiecriteria: Patiënten ≥18 jaar met unipolaire depressieve stoornis (DSM-IV), een 24-item Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-24) score van ≥21, en verwezen voor ECT zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan de open fase 1. Patiënten ondergaan een lichamelijk onderzoek, routinematige hematologische en biochemische onderzoeken en een ECG om te screenen op eventuele medische aandoeningen die van invloed kunnen zijn op het vermogen om met ECT of ketamine te worden behandeld. Voor de gerandomiseerde fase 2 moeten patiënten (i) een substantiële ECT-kuur hebben ondergaan in fase 1 (d.w.z. ten minste vijf sessies), (ii) ten minste responscriteria hebben bereikt (d.w.z. ≥60% afname ten opzichte van baseline HRSD-24-score en score ≤16 op twee opeenvolgende wekelijkse beoordelingen), (iii) een aangewezen volwassene hebben die 24 uur bij hen kan blijven op poliklinische behandelingsdagen, (iv) een Mini -Mental State Examination (MMSE) score van ≥24, en (v) geïnformeerde toestemming kunnen geven. Patiënten gaan door met reguliere psychotrope en andere medicijnen zoals voorgeschreven door hun adviserende psychiater. Dit weerspiegelt de omstandigheden waaronder adjuvante ketamine zou worden gebruikt in de routinematige klinische praktijk, waardoor de generaliseerbaarheid en externe validiteit van een toekomstige definitieve studie worden verbeterd.

Uitsluitingscriteria zijn: elke aandoening die patiënten medisch ongeschikt maakt voor algehele anesthesie, ECT of ketamine; actieve zelfmoordintentie; Dementie; levenslange geschiedenis van bipolaire stoornis, posttraumatische stressstoornis of andere As 1-diagnose; ECT in de afgelopen zes maanden; alcohol-/drugsmisbruik in de afgelopen zes maanden; zwangerschap; onvermogen/weigering om toestemming te geven.

Patiënten krijgen mondelinge en volledige schriftelijke informatie en worden gevraagd om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

INTERVENTIES: Zie beschrijving

UITKOMSTEN Verwerk uitkomsten

De focus van de resultaten van een proefonderzoek ligt op het proefproces, waarbij de beoordeling van het primaire klinische resultaat secundair is, omdat de proef zelf niet is ontworpen om de werkzaamheid te meten. Procesresultaten die een toekomstig definitief onderzoek naar terugvalpreventie met ketamine zullen vormen, omvatten informatie over het volgende:

• wervingsmethoden en tarief
• bereidheid van deelnemers om gerandomiseerd te worden
• bereidheid van deelnemers om beoordelingen in te vullen
• randomisatie
• succes van verblinden
• mogelijkheid om een ​​kuur met ketamine-infusies toe te dienen
• medische veiligheid en aanvaardbaarheid van ketamine-infusies in een ECT-responderpopulatie
• percentage ongunstige dissociatieve en psychiatrische gebeurtenissen
• trouw aan de toegewezen behandeling
• trouw aan de opvolging
• redenen voor het afhaken van de behandeling
• redenen voor het uitvallen van de follow-up
• een betrouwbaarheidsinterval van 95% voor het verschil tussen de ketamine- en midazolamgroepen in terugvalpercentages van zes maanden om te helpen bij vermogensberekeningen voor een toekomstige definitieve proef

Klinische resultaten:

Het volgende zal worden gebruikt om basislijn-, intra-behandelings-, einde-behandelings- en follow-upgegevens te verkrijgen. De meeste zijn standaardmetingen die door onszelf en anderen worden gebruikt in onderzoeken naar depressie, ECT of ketamine. Beoordelaars worden getraind in alle maatregelen voordat de werving begint.

(i) Diagnose en behandelingsgeschiedenis: De diagnose van depressieve stoornis zal worden bevestigd met behulp van de module stemmingsepisodes van het gestructureerde klinische interview voor DSM-IV as-I-stoornissen (SCID). Het Columbia Antidepressant Treatment History Form (ATHF) zal worden gebruikt om details over de behandeling van de geïndexeerde episode te verkrijgen en metingen van de behandelingsresistentie te geven. Handigheid wordt geregistreerd met de Edinburgh Handedness Questionnaire. De National Adult Reading Test (NART) meet het premorbide vermogen.

Aanvullende basisgegevens uit het interview met de patiënt en de beoordeling van de casusnota's omvatten leeftijd, geslacht, gewicht, lengte, beroep, opleidingsniveau, duur van de indexdepressieve episode, aantal eerdere depressieve episodes, eerdere ECT, geschiedenis van medische ziekte en chirurgische behandelingen, persoonlijke en familiegeschiedenis van afhankelijkheid van alcohol / middelen, aanwezigheid van psychotische symptomen (gedetecteerd door SCID), en huidige medicatie en andere therapieën. Veranderingen in medicatie tijdens fase 1 en 2 zullen worden gedocumenteerd tijdens vervolggesprekken.

(ii) Depressie-uitkomsten: de klinische basismaatstaf is de afwezigheid van depressie op de Hamilton Rating Scale for Depression. Om in fase 1 te komen, moeten patiënten ≥21 scoren. Respons op ECT wordt gedefinieerd als het bereiken van ≥60% afname ten opzichte van baseline HRSD-24 en score ≤16 op twee opeenvolgende wekelijkse beoordelingen. Criteria voor remissie zijn ≥60% afname in HRSD vanaf baseline en score ≤10 op twee opeenvolgende wekelijkse beoordelingen. Patiënten moeten op zijn minst een respons bereiken om deel te nemen aan de fase 2-pilotstudie en hier worden beschreven.

De primaire klinische uitkomstmaat is het terugvalpercentage na zes maanden zoals gemeten met behulp van de objectief beoordeelde 24-item Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-24). Criteria voor terugval zijn ≥10 punten toename in HRSD-24 in vergelijking met baseline Fase 2-score plus HRSD ≥16; daarnaast moet de stijging van de HRSD een week later worden gehandhaafd (indien geïndiceerd, worden aanvullende follow-ups geregeld). Ook ziekenhuisopname, verdere ECT en opzettelijke zelfbeschadiging/zelfmoord vormen een terugval. De timing van deze evenementen wordt geregistreerd.

Basislijn en wekelijkse intra-behandelingskuur HRSD-24-scores worden verkregen tijdens de behandelingsperioden van fase 1 en 2. Tijdens de infusiesessies in fase 2 worden HRSD-24-scores verkregen 60 minuten voordat de infusie begint en bij +120 en + 240 minuten daarna. Basisscores op slaap- en eetlustitems worden behouden voor herhaalde metingen binnen één dag. De +240 HRSD-24-scores dienen als de wekelijkse post-ECT-scores tot follow-upweek 4. Depressiemetingen worden herhaald in week 6, 8, 12, 20 en 26 tijdens de follow-up van zes maanden. Subjectieve stemmingsscores worden gemeten op de bovengenoemde tijdstippen met behulp van de Quick Inventory of Depressive Symptomen, zelfrapportageversie (QIDS-SR16).

(iii) Cognitieve uitkomsten: Cognitieve testen kunnen een uitdaging zijn voor ernstig depressieve patiënten. Het is van vitaal belang dat patiënten worden aangemoedigd om gedurende de hele studieperiode in het onderzoek te blijven en er wordt veel tact vereist van beoordelaars. Prioriteit zal worden gegeven aan het behalen van scores op de HRSD-24. In een recente meta-analyse hebben we vastgesteld dat ECT de meest uitgesproken subacute (d.w.z. 0-3 dagen na de cursus) nadelige effecten op het verbale geheugen (vertraagde woordenlijst herinneren) en frontale uitvoerende functie. Subanesthetische doses ketamine kunnen problemen met oriëntatie, concentratie, werk en episodisch geheugen veroorzaken, maar deze verdwijnen binnen twee uur na het begin van een infusie. Er zijn geen gepubliceerde gegevens over de effecten van ketamine op de cognitie bij ECT-responders. We zullen de volgende batterij gebruiken in fase 1 (pre- en post-ECT-cursus; de laatste zal dienen als basislijn voor fase 2) en fase 2 (één dag na de eerste en vierde infusie en na zes maanden). Er worden parallelle versies gebruikt om oefeneffecten te verminderen.

1. Globale cognitie zal worden beoordeeld met het herziene Addenbrooke's Cognitive Examination (ACE-R; drie parallelle versies) dat ook Mini-Mental State Examination (MMSE) en scores voor verbale vloeiendheid genereert. De ACE-R geeft een totaalscore (maximum=100) plus subschaalscores voor verschillende aspecten van cognitie en is gebruikt om cognitie te bestuderen bij depressie en door onszelf tijdens ECT.
2. Voorwaartse en achterwaartse cijferreeksen - onmiddellijk kortetermijngeheugen, aandacht en werkgeheugen
3. Trail Making Test (deel A) - motorische en psychomotorische snelheid
4. Frontaal-uitvoerende functie wordt beoordeeld door Trail Making Test (deel B) plus verbale vloeiendheid van letters en categorieën.
5. Anterograde verbaal geheugen wordt getest met behulp van de Free and Cued Selective Reminding Test-variant (onmiddellijke en vertraagde herinnering) van de Buschke Selective Reminding Test.
6. Om retrograde amnesie te meten voor autobiografische informatie zullen we het Kopelman Autobiographical Memory Interview (K-AMI) gebruiken. De K-AMI zal worden toegediend voor en na ECT, na de vierde ketamine-infusie en na zes maanden.

(iv) Ketamine psychotomimetische effecten en bijwerkingen: Acute psychotomimetische effecten van ketamine zijn meestal van korte duur en beperkt tot de infusieperiode en verdwijnen binnen een uur. Ze omvatten dissociatieve en psychiatrische symptomen. In lijn met eerdere ketamine-onderzoeken zullen we dissociatieve effecten meten met de Clinician-Administered Dissociative States Scale (CADSS), psychotomimetische effecten met de Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS; positieve symptoomsubschaal met vier items) en stemmingsverbetering met de Young Mania Rating Schaal (YMRS; stemmingsitem). Deze effecten worden gemeten voor, tijdens (+35-40 min) en na (+240 min) de ketamine-infusies. De door de patiënt beoordeelde inventaris van bijwerkingen zal worden gebruikt om andere algemene bijwerkingen van patiënten op dezelfde tijdstippen te documenteren.

Alle ongunstige medische, psychotomimetische en algemene gebeurtenissen zullen worden gerapporteerd aan de Trial Steering and Data Monitoring Committees.

STATISTISCHE METHODEN Een formele berekening van de steekproefomvang is niet geschikt voor deze pilotproef. De gegevens van pilotonderzoeken zullen worden geanalyseerd op een intention-to-treat-basis voor alle patiënten die ten minste één infusie hebben voltooid. Data-analyses worden geblindeerd voor allocatie uitgevoerd.