Ketamin a depresszió visszaesésének megelőzésére ECT után (KEEP-WELL)

TERVEZÉS: Ez a próbaverzió két fázisból áll. Az 1. fázis egy prospektív nyílt vizsgálat, amely magában foglalja az ECT-re beutalt, major depressziós rendellenességben (DSM-IV kritériumok) szenvedő betegek csoportjának toborzását. A későbbiekben válaszadóként azonosított betegeket meghívják a 2. fázisban való részvételre, amely egy kétcsoportos párhuzamos tervezésű, randomizált, kontrollált kísérleti vizsgálat. Ezek az eredmények azokat a résztvevőket írják le, akik teljes körű tájékoztatáson alapuló beleegyezést adtak a randomizáláshoz. A beleegyező ECT-válaszadókat véletlenszerűen 1:1 arányban osztották be egy négyhetes, heti egyszeri ketamin vagy midazolám infúziós kúrába, folytatva a rendszeres gondozást. A résztvevőket az ECT után hat hónapon keresztül követték nyomon, hogy megállapítsák, előfordul-e visszaesés, és mikor.

RANDOMISÁCIÓ ÉS VAKÍTÁS: A randomizált kísérleti kísérletben az ECT-re reagálókat az alapadatgyűjtés után randomizálták. A betegek és az értékelők vakok voltak a kezelés elosztására. A ketamin/midazolam infúziót beadó aneszteziológus nem lesz vak, de nem vesz részt az értékelésekben vagy az adatok elemzésében. A számítógépes véletlenszerű kiosztás, véletlenszerűen permutált blokkokat használva, függetlenül történik.

RÉSZTVEVŐK:

Bevételi kritériumok: Az unipoláris major depresszív zavarban (DSM-IV) szenvedő, 24 tételes Hamilton-értékelési skála (HRSD-24) pontszáma ≥21, és ECT-re beutalt betegek meghívást kapnak a nyílt fázisban való részvételre. 1. A betegeket fizikális vizsgálaton, rutin hematológiai és biokémiai vizsgálatokon, valamint EKG-n kell átvenni, hogy kiszűrjenek minden olyan betegséget, amely befolyásolhatja az ECT-vel vagy ketaminnal történő kezelést. A randomizált 2. fázishoz a betegeknek (i) az 1. fázisban jelentős ECT kúrán kell átesniük (azaz legalább öt alkalomban), (ii) el kell érniük legalább a válaszkritériumokat (pl. ≥60%-os csökkenés a kiindulási HRSD-24 pontszámhoz képest, és pontszám ≤16 két egymást követő heti értékelésen, (iii) van egy kijelölt felnőtt, aki 24 órán keresztül velük maradhat a járóbeteg kezelési napokon, (iv) van egy Mini -A mentális állapotvizsgálat (MMSE) pontszáma ≥24, és (v) képesnek kell lennie tájékozott beleegyezés megadására. A betegek továbbra is rendszeresen szedik a pszichotróp és egyéb gyógyszereket a pszichiáter tanácsadója által előírtak szerint. Ez tükrözi azokat a feltételeket, amelyek mellett az adjuváns ketamint használnák a rutin klinikai gyakorlatban, javítva ezzel egy jövőbeni végleges vizsgálat általánosíthatóságát és külső érvényességét.

Kizárási kritériumok a következők: minden olyan állapot, amely a betegeket egészségügyileg alkalmatlanná teszi általános érzéstelenítésre, ECT-re vagy ketaminra; aktív öngyilkossági szándék; elmebaj; bipoláris zavar, poszttraumás stressz zavar vagy más 1. tengely diagnózisa az életben; ECT az előző hat hónapban; alkohollal/kábítószerrel való visszaélés az előző hat hónapban; terhesség; a beleegyezés képtelensége/megtagadása.

A betegek szóbeli és teljes körű írásos tájékoztatást kapnak, és írásos beleegyezését kérik.

BEAVATKOZÁSOK: Lásd a leírást

EREDMÉNYEK A folyamat eredményei

A kísérleti kísérletek eredményei a vizsgálati folyamaton vannak, az elsődleges klinikai kimenetel értékelése másodlagos, mivel magát a kísérletet nem a hatékonyság mérésére tervezték. Azok a folyamatok eredményei, amelyek egy jövőbeli végleges ketamin-relapszus-megelőző vizsgálatot fognak tartalmazni, a következőkre vonatkoznak:

• toborzási módszerek és arány
• a résztvevők véletlenszerű besorolási hajlandósága
• a résztvevők hajlandósága az értékelések elvégzésére
• véletlenszerűsítés
• a vakítás sikere
• ketamin infúziók beadásának képessége
• a ketamin infúziók orvosi biztonsága és elfogadhatósága ECT-re reagáló populációban
• a káros disszociatív és pszichiátriai események aránya
• az előírt kezelés betartása
• követés betartása
• a kezelésből való kimaradás okai
• a nyomon követésből való kimaradás okai
• 95%-os konfidenciaintervallum a ketamin és midazolám csoportok közötti különbségre hat hónapos relapszusok arányában, hogy segítsen a teljesítmény kiszámításában egy jövőbeli végleges vizsgálathoz

Klinikai eredmények:

Az alábbiakat a kiindulási, a kezelésen belüli, a kezelés végi és a követési adatok megszerzéséhez használjuk fel. A legtöbb olyan standard mérés, amelyet mi magunk és mások alkalmazunk depressziós, ECT vagy ketamin vizsgálatokban. Az értékelőket minden intézkedésről kioktatják a toborzás megkezdése előtt.

(i) Diagnózis és kezelési előzmények: A major depressziós rendellenesség diagnózisát a DSM-IV I. tengely zavaraira vonatkozó strukturált klinikai interjú (SCID) hangulati epizódok modulja segítségével erősítik meg. A Columbia Antidepressant Treatment History Form (ATHF) űrlapot használjuk az epizód kezelési adatainak megszerzésére és a kezeléssel szembeni rezisztencia mérésére. A kezességet az Edinburgh Handedness Questionnaire segítségével rögzítjük. Az Országos Felnőtt Olvasási Teszt (NART) a premorbid képességet méri.

A beteginterjúból és az esetleírások áttekintéséből származó további alapadatok közé tartozik az életkor, a nem, a testsúly, a magasság, a foglalkozás, az iskolai végzettség, az index-depressziós epizód időtartama, a korábbi depressziós epizódok száma, a korábbi ECT, a kórtörténet és a sebészeti kezelések, a személyes adatok és a családban előfordult alkohol-/szerfüggőség, pszichotikus tünetek jelenléte (a SCID által észlelt), valamint a jelenlegi gyógyszerek és egyéb terápiák. A gyógyszerekben az 1. és 2. fázis során bekövetkezett változásokat az utóinterjúkon dokumentálják.

(ii) Depresszió kimenetele: A kiindulási klinikai mérőszám a depresszió hiánya a Hamilton Rating Scale for Depression szerint. Az 1. fázisba való belépéshez a betegeknek legalább 21 pontot kell elérniük. Az ECT-re adott válasz a HRSD-24 alapvonalhoz képest ≥60%-os csökkenést és ≤16-os pontszámot ért el két egymást követő heti értékelés során. A remisszió kritériumai a HRSD ≥60%-os csökkenése az alapvonalhoz képest, és a pontszám ≤10 két egymást követő heti értékelésen. A betegeknek legalább válaszreakciót kell elérniük ahhoz, hogy részt vehessenek a 2. fázisú kísérleti vizsgálatban, és itt ismertetni kell őket.

Az elsődleges klinikai kimenetel mérőszáma a hat hónapos relapszusok aránya, amelyet az objektíven értékelt, 24 pontból álló Hamilton-értékelési skála (HRSD-24) segítségével mérnek. A visszaesés kritériumai a HRSD-24 ≥10 pontos növekedése a kiindulási 2. fázis pontszámhoz képest, plusz a HRSD ≥16; ezen túlmenően a HRSD emelését egy héttel később is fenn kell tartani (ha jelezzük, további nyomon követésekre is sor kerül). A kórházi felvétel, a további ECT és a szándékos önkárosítás/öngyilkosság szintén visszaesést jelent. Ezen események időpontját rögzítjük.

A kiindulási és a heti kezelésen belüli HRSD-24 pontszámokat az 1. és 2. fázis kezelési periódusai alatt kapják meg. A 2. fázis infúziós ülései során a HRSD-24 pontszámokat 60 perccel az infúzió megkezdése előtt, +120 és + 240 perccel később. Az alvás- és étvágyelemekre vonatkozó kiindulási pontszámok egy napon belüli ismételt méréseknél megmaradnak. A +240 HRSD-24 pontszám heti ECT-pontszámként fog szolgálni a 4. követési hétig. A depresszió mérését a 6., 8., 12., 20. és 26. héten megismétlik a hat hónapos követés során. A szubjektív hangulati értékelések mérése a fenti időpontokban történik a Depressziós Tünetek Quick Inventory, önbevallásos verziója (QIDS-SR16) segítségével.

(iii) Kognitív eredmények: A kognitív tesztelés kihívást jelenthet a súlyosan depressziós betegek számára. Létfontosságú, hogy a betegeket arra ösztönözzék, hogy a vizsgálat teljes időtartama alatt a vizsgálatban maradjanak, és nagy tapintat szükséges az értékelőktől. Elsőbbséget élvez a HRSD-24 pontszámainak megszerzése. Egy közelmúltbeli metaanalízisben megállapítottuk, hogy az ECT a legkifejezettebb szubakut (pl. 0-3 nappal a tanfolyam után) káros hatások a verbális memóriára (késleltetett szólista felidézése) és a frontális végrehajtó funkcióra. A szubanesztetikus dózisú ketamin problémákat okozhat a tájékozódásban, a koncentrációban, a munkavégzésben és az epizodikus memóriában, de ezek az infúzió megkezdése után két órán belül megszűnnek. Nincsenek publikált adatok a ketaminnak az ECT-re reagálók megismerésére gyakorolt ​​hatásáról. A következő akkumulátort fogjuk használni az 1. fázisban (ECT-kúra előtt és után; ez utóbbi szolgál kiindulási alapként a 2. fázisban) és a 2. fázisban (egy nappal az első és negyedik infúzió után és hat hónapos korban). A párhuzamos változatokat a gyakorlati hatások csökkentésére használják majd.

1. A globális megismerést a felülvizsgált Addenbrooke-féle kognitív vizsgálattal (ACE-R; három párhuzamos változat) fogják értékelni, amely a Mini-Mental State Examination (MMSE) és a verbális fluencia pontszámokat is generálja. Az ACE-R összpontszámot (maximum=100) plusz alskála-pontszámokat ad a kogníció különböző aspektusaihoz, és a kogníció tanulmányozására használták depresszióban és saját magunk az ECT során.
2. Előre és hátrafelé álló számjegyek – azonnali rövid távú memória, figyelem és munkamemória
3. Trail Making Test (A rész) - motoros és pszichomotoros sebesség
4. Az elülső-végrehajtó funkciót a Trail Making Test (B rész) és a betűk és kategóriák szóbeli folyékonysága értékeli.
5. Az anterográd verbális memóriát a Buschke szelektív emlékeztető teszt szabad és jelzett szelektív emlékeztető teszt változatával (azonnali és késleltetett visszahívás) teszteljük.
6. Az önéletrajzi információk retrográd amnéziájának mérésére a Kopelman önéletrajzi memóriainterjút (K-AMI) használjuk, a K-AMI-t az ECT előtt és után, a negyedik ketamin infúzió után és hat hónapos korban adjuk be.

(iv) Ketamin pszichotomimetikus hatásai és nemkívánatos események: A ketamin akut pszichotomimetikus hatásai általában rövid ideig tartanak, és az infúziós időszakra korlátozódnak, és egy órán belül megszűnnek. Ide tartoznak a disszociatív és pszichiátriai tünetek. A korábbi ketamin-kísérletekkel összhangban a disszociatív hatásokat a Clinician-Administred Disssociative States Scale (CADSS), a pszichotomimetikus hatásokat a Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS; négyelemes pozitív tünet alskála), a hangulatemelkedést pedig a Young Mania Rating segítségével mérjük. Skála (YMRS; hangulatelem). Ezeket a hatásokat a ketamin infúziók előtt, alatt (+35-40 perc) és után (+240 perc) mérjük. A Patient Rated Inventory of Side Effects (Patient-Rated Inventory of Side Effects) a betegek által egyidejűleg más általános nemkívánatos események dokumentálására is szolgál.

Minden nemkívánatos orvosi, pszichotomimetikus és általános eseményt jelenteni kell a Vizsgálati Irányító és Adatfelügyeleti Bizottságnak.

STATISZTIKAI MÓDSZEREK A mintaméret formális számítása nem megfelelő ehhez a kísérleti kísérlethez. A kísérleti vizsgálat adatait a kezelés szándéka alapján elemezzük minden olyan beteg esetében, aki legalább egy infúziót befejezett. Az adatelemzések az allokációra vakon kerülnek végrehajtásra.