Кетамин для предотвращения рецидива депрессии после ЭСТ (KEEP-WELL)

ДИЗАЙН: Это пилотное испытание состоит из двух этапов. Фаза 1 представляет собой проспективное открытое исследование, включающее набор пациентов с большим депрессивным расстройством (критерии DSM-IV), направленных на ЭСТ. Пациенты, впоследствии идентифицированные как отвечающие на лечение, будут приглашены для участия в Фазе 2, которая представляет собой двухгрупповое рандомизированное контролируемое пилотное исследование с параллельным дизайном. Эти результаты описывают участников, давших полное информированное согласие на рандомизацию. Согласившиеся ЭСТ-респондеры были случайным образом распределены в соотношении 1:1 для четырехнедельного курса инфузий кетамина или мидазолама один раз в неделю с продолжением регулярного лечения. За участниками наблюдали в течение шести месяцев после ЭСТ, чтобы определить, произошел ли рецидив и когда.

Рандомизация и ослепление. В рандомизированном пилотном исследовании пациенты, ответившие на ЭСТ, были рандомизированы после сбора исходных данных. Пациенты и оценщики были слепы к назначению лечения. Анестезиолог, проводящий инфузии кетамина/мидазолама, не будет ослеплен, но не будет участвовать в оценках или анализе данных. Компьютеризированное случайное распределение с использованием случайно переставленных блоков будет осуществляться независимо.

УЧАСТНИКИ:

Критерии включения: пациенты ≥18 лет с униполярным большим депрессивным расстройством (DSM-IV), баллом ≥21 по шкале оценки депрессии Гамильтона (HRSD-24) из 24 пунктов и направленные на ЭСТ, будут приглашены для участия в открытой фазе. 1. Пациенты будут проходить медицинский осмотр, стандартные гематологические и биохимические исследования, а также ЭКГ для скрининга любых заболеваний, которые могут повлиять на возможность лечения с помощью ЭСТ или кетамина. Для рандомизированной фазы 2 пациенты должны были (i) пройти значительный курс ЭСТ в фазе 1 (т. е. не менее пяти сеансов), (ii) достичь как минимум критериев ответа (т. е. ≥60% снижение по сравнению с исходным показателем HRSD-24 и оценка ≤16 по двум последовательным еженедельным рейтингам), (iii) иметь назначенного взрослого, который может оставаться с ними в течение 24 часов в дни амбулаторного лечения, (iv) иметь мини- - Оценка психического состояния (MMSE) ≥24 и (v) быть в состоянии дать информированное согласие. Пациенты будут продолжать регулярно принимать психотропные и другие препараты, назначенные их психиатром-консультантом. Это отражает условия, при которых дополнительный кетамин будет использоваться в рутинной клинической практике, тем самым повышая обобщаемость и внешнюю достоверность будущего окончательного исследования.

Критериями исключения являются: любое состояние, делающее пациентов по медицинским показаниям непригодными для общей анестезии, ЭСТ или кетамина; активное суицидальное намерение; деменция; прижизненный анамнез биполярного расстройства, посттравматического стрессового расстройства или другого диагноза оси 1; ЭСТ в предыдущие шесть месяцев; злоупотребление алкоголем/наркотиками в предыдущие шесть месяцев; беременность; невозможность/отказ в согласии.

Пациентам будет предоставлена ​​устная и полная письменная информация, и их попросят дать письменное информированное согласие.

ВМЕШАТЕЛЬСТВА: см. описание

РЕЗУЛЬТАТЫ Результаты процесса

В центре внимания результатов пилотного исследования находится процесс исследования, при этом оценка первичного клинического результата является вторичной, поскольку само пилотное исследование не предназначено для измерения эффективности. Результаты процесса, которые послужат основой для будущих испытаний по предотвращению рецидивов кетамина, включают информацию о следующем:

• методы найма и ставки
• готовность участников быть рандомизированными
• готовность участников к выполнению оценок
• рандомизация
• успех ослепления
• возможность проведения курса инфузий кетамина
• Медицинская безопасность и приемлемость инфузий кетамина в популяции респондеров ЭСТ
• частота неблагоприятных диссоциативных и психических событий
• приверженность назначенному лечению
• приверженность к сопровождению
• причины отказа от лечения
• причины выбывания из диспансеризации
• 95% доверительный интервал для разницы между группами кетамина и мидазолама в шестимесячной частоте рецидивов, чтобы помочь с расчетами мощности для будущего окончательного исследования.

Клинические результаты:

Следующие данные будут использоваться для получения исходных данных, данных во время лечения, завершения лечения и данных последующего наблюдения. Большинство из них являются стандартными мерами, используемыми нами и другими в исследованиях депрессии, ЭСТ или кетамина. Оценщики будут обучены всем мерам до начала набора.

(i) Диагноз и история лечения: Диагноз большого депрессивного расстройства будет подтвержден с использованием модуля эпизодов настроения Структурированного клинического интервью для DSM-IV Оси I расстройств (SCID). Форма истории лечения антидепрессантами Колумбии (ATHF) будет использоваться для получения сведений о лечении индексного эпизода и определения показателей устойчивости к лечению. Хрупкость будет регистрироваться с помощью Эдинбургского вопросника хэндовости. Национальный тест чтения для взрослых (NART) измеряет преморбидные способности.

Дополнительные исходные данные из интервью с пациентом и анализа истории болезни будут включать возраст, пол, вес, рост, профессию, уровень образования, продолжительность индексного депрессивного эпизода, количество предыдущих депрессивных эпизодов, предыдущую ЭСТ, историю медицинских заболеваний и хирургических вмешательств, личные данные. и семейный анамнез зависимости от алкоголя / психоактивных веществ, наличие психотических симптомов (выявленных с помощью SCID), а также текущие лекарства и другие методы лечения. Изменения в лекарствах во время Фазы 1 и 2 будут задокументированы на последующих собеседованиях.

(ii) Исходы депрессии. Исходным клиническим показателем является отсутствие депрессии по Шкале оценки депрессии Гамильтона. Для включения в Фазу 1 пациенты должны набрать ≥21 балла. Ответ на ЭСТ определяется как снижение ≥60% по сравнению с исходным уровнем HRSD-24 и оценка ≤16 в двух последовательных еженедельных рейтингах. Критериями ремиссии являются снижение HRSD на ≥60% по сравнению с исходным уровнем и оценка ≤10 в двух последовательных еженедельных оценках. Пациенты должны получить по крайней мере ответ, чтобы участвовать в пилотном испытании Фазы 2 и быть описаны здесь.

Первичным показателем клинического исхода является частота рецидивов через шесть месяцев, измеренная с использованием объективно оцениваемой шкалы оценки депрессии Гамильтона из 24 пунктов (HRSD-24). Критериями рецидива являются увеличение HRSD-24 на ≥10 баллов по сравнению с исходным баллом фазы 2 плюс HRSD ≥16; кроме того, через неделю следует сохранить увеличение HRSD (при наличии показаний будут организованы дополнительные наблюдения). Госпитализация, дальнейшая ЭСТ и преднамеренное членовредительство/самоубийство также являются рецидивом. Время этих событий будет записано.

Исходные и еженедельные показатели HRSD-24 во время курса лечения будут получены в течение периодов лечения Фазы 1 и 2. Во время сеансов инфузии на Фазе 2 баллы HRSD-24 будут получены за 60 минут до начала инфузии и при +120 и + 240 минут спустя. Базовые баллы по пунктам сна и аппетита будут сохранены для повторных измерений в течение одного дня. Оценка +240 по шкале HRSD-24 будет служить еженедельной оценкой после ЭСТ до 4-й недели наблюдения. Измерения депрессии будут повторяться на 6-й, 8-й, 12-й, 20-й и 26-й неделе в течение шестимесячного наблюдения. Субъективные оценки настроения будут измеряться в указанные выше моменты времени с использованием быстрой инвентаризации депрессивных симптомов, версия для самоотчета (QIDS-SR16).

(iii) Когнитивные результаты: Когнитивное тестирование может быть сложным для пациентов с тяжелой депрессией. Жизненно важно, чтобы пациенты оставались в испытании в течение всего периода исследования, и от оценщиков требуется большой такт. Приоритет будет отдан получению баллов по HRSD-24. В недавнем метаанализе мы определили, что ЭСТ имеет наиболее выраженный подострый (т.е. 0-3 дня после курса) неблагоприятное воздействие на вербальную память (отсроченное запоминание списка слов) и лобную исполнительную функцию. Субанестезирующие дозы кетамина могут вызвать проблемы с ориентацией, концентрацией, рабочей и эпизодической памятью, но они проходят в течение двух часов после начала инфузии. Нет опубликованных данных о влиянии кетамина на когнитивные функции у пациентов, ответивших на ЭСТ. Мы будем использовать следующую батарею в Фазе 1 (до и после курса ЭСТ; последний будет служить базой для Фазы 2) и Фазе 2 (через один день после первой и четвертой инфузий и через шесть месяцев). Параллельные версии будут использоваться для уменьшения эффекта практики.

1. Глобальное познание будет оцениваться с помощью пересмотренного Когнитивного экзамена Адденбрука (ACE-R; три параллельные версии), который также генерирует мини-тест психического состояния (MMSE) и оценки беглости речи. ACE-R предоставляет общий балл (максимум = 100) плюс баллы по подшкалам для различных аспектов познания и использовался для изучения познания при депрессии и во время ЭСТ.
2. Прямые и обратные промежутки цифр - немедленная кратковременная память, внимание и рабочая память
3. Тест по прокладыванию маршрута (Часть А) – двигательная и психомоторная скорость
4. Фронтально-исполнительная функция будет оцениваться с помощью теста Trail Making Test (часть B), а также словесной беглости букв и категорий.
5. Антероградная вербальная память будет проверена с использованием варианта теста выборочного напоминания по свободной и сигнальной информации (немедленное и отсроченное воспоминание) теста избирательного напоминания Бушке.
6. Чтобы измерить ретроградную амнезию для получения автобиографической информации, мы будем использовать опрос автобиографической памяти Копельмана (K-AMI). K-AMI будет вводиться до и после ЭСТ, после четвертой инфузии кетамина и через шесть месяцев.

(iv) Психотомиметические эффекты кетамина и нежелательные явления. Острые психотомиметические эффекты кетамина обычно кратковременны и ограничиваются периодом инфузии, исчезая в течение одного часа. Они включают диссоциативные и психические симптомы. В соответствии с предыдущими испытаниями кетамина мы будем измерять диссоциативные эффекты с помощью Шкалы диссоциативных состояний, вводимой клиницистом (CADSS), психотомиметические эффекты с помощью Краткой психиатрической шкалы оценки (BPRS; подшкала положительных симптомов из четырех пунктов) и повышение настроения с помощью рейтинга мании Янга. Шкала (YMRS; элемент настроения). Эти эффекты будут измеряться до, во время (+35-40 минут) и после (+240 минут) инфузий кетамина. Перечень побочных эффектов, оцененный пациентами, будет использоваться для документирования других общих нежелательных явлений у пациентов в те же моменты времени.

Обо всех неблагоприятных медицинских, психотомиметических и общих явлениях будет сообщено Комитету по управлению испытанием и мониторингу данных.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Формальный расчет размера выборки не подходит для этого экспериментального испытания. Данные пилотных испытаний будут проанализированы на основе намерения лечить всех пациентов, которые завершили хотя бы одну инфузию. Анализ данных будет выполняться без учета распределения.