Ketamina w zapobieganiu nawrotom depresji po EW (KEEP-WELL)

PROJEKT: Ta próba pilotażowa składa się z dwóch faz. Faza 1 to prospektywne badanie otwarte, które obejmuje rekrutację kohorty pacjentów z dużym zaburzeniem depresyjnym (kryteria DSM-IV) skierowanych na EW. Pacjenci zidentyfikowani później jako reagujący na leczenie zostaną zaproszeni do udziału w fazie 2, która jest równoległym randomizowanym, kontrolowanym badaniem pilotażowym z dwiema grupami. Wyniki te opisują uczestników, którzy wyrazili pełną świadomą zgodę na randomizację. Osoby, które wyraziły zgodę na EW, zostały losowo przydzielone w stosunku 1:1 do czterotygodniowego kursu raz w tygodniu wlewów ketaminy lub midazolamu, kontynuując regularną opiekę. Uczestnicy byli obserwowani przez sześć miesięcy po EW, aby określić, czy i kiedy nastąpił nawrót.

RANDOMIZACJA I ZAŚLEPIENIE: W randomizowanym badaniu pilotażowym osoby reagujące na EW zostały losowo przydzielone po zebraniu danych wyjściowych. Pacjenci i oceniający byli ślepi na alokację leczenia. Anestezjolog podający wlewy ketaminy/midazolamu nie będzie zaślepiony, ale nie będzie zaangażowany w ocenę ani analizę danych. Skomputeryzowana alokacja losowa, przy użyciu losowo permutowanych bloków, zostanie przeprowadzona niezależnie.

UCZESTNICY:

Kryteria włączenia: Pacjenci w wieku ≥18 lat z dużym zaburzeniem depresyjnym jednobiegunowym (DSM-IV), z wynikiem ≥21 w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HRSD-24) i skierowani na EW zostaną zaproszeni do udziału w fazie otwartej 1. Pacjenci zostaną poddani badaniu fizykalnemu, rutynowym badaniom hematologicznym i biochemicznym oraz badaniu EKG w celu wykrycia wszelkich schorzeń, które mogą mieć wpływ na możliwość leczenia EW lub ketaminą. W przypadku randomizowanej fazy 2 pacjenci musieli (i) przejść istotny cykl EW w fazie 1 (tj. co najmniej pięć sesji), (ii) osiągnąć co najmniej kryteria odpowiedzi (tj. spadek o ≥60% w stosunku do wyjściowego wyniku HRSD-24 i wyniku ≤16 w dwóch kolejnych tygodniowych ocenach), (iii) mieć wyznaczoną osobę dorosłą, która może przebywać z nimi przez 24 godziny w dniach leczenia ambulatoryjnego, (iv) mieć Mini - Wynik badania stanu psychicznego (MMSE) ≥24 oraz (v) możliwość wyrażenia świadomej zgody. Pacjenci będą nadal przyjmować regularne leki psychotropowe i inne leki zgodnie z zaleceniami lekarza psychiatry. Odzwierciedla to warunki, w których pomocnicza ketamina byłaby stosowana w rutynowej praktyce klinicznej, zwiększając w ten sposób możliwość uogólnienia i zewnętrzną trafność przyszłej ostatecznej próby.

Kryteria wykluczenia to: jakikolwiek stan, który sprawia, że ​​pacjenci są medycznie niezdolni do znieczulenia ogólnego, EW lub ketaminy; aktywny zamiar samobójczy; demencja; życiowa historia choroby afektywnej dwubiegunowej, zespołu stresu pourazowego lub innej diagnozy osi 1; EW w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; nadużywanie alkoholu/substancji odurzających w ciągu ostatnich sześciu miesięcy; ciąża; niemożność/odmowa wyrażenia zgody.

Pacjenci otrzymają ustne i pełne pisemne informacje oraz zostaną poproszeni o wyrażenie świadomej zgody na piśmie.

INTERWENCJE: Patrz opis

REZULTATY Wyniki procesu

Wyniki badania pilotażowego koncentrują się na procesie badania, przy czym ocena głównego wyniku klinicznego jest drugorzędna, ponieważ sam program pilotażowy nie jest przeznaczony do pomiaru skuteczności. Wyniki procesu, które będą stanowić podstawę przyszłej ostatecznej próby zapobiegania nawrotom ketaminy, obejmują następujące informacje:

• metody i stawki rekrutacji
• chęć uczestników do randomizacji
• chęć uczestników do wypełniania ocen
• randomizacja
• sukces oślepiania
• umiejętność podawania serii wlewów ketaminy
• bezpieczeństwo medyczne i akceptacja wlewów ketaminy w populacji osób reagujących na EW
• odsetek niepożądanych zdarzeń dysocjacyjnych i psychiatrycznych
• przestrzeganie przydzielonego leczenia
• przestrzeganie kontynuacji
• przyczyny rezygnacji z leczenia
• przyczyny rezygnacji z obserwacji
• 95% przedział ufności dla różnicy między grupami otrzymującymi ketaminę i midazolam w sześciomiesięcznym odsetku nawrotów, aby pomóc w obliczeniach mocy dla przyszłej ostatecznej próby

Wyniki kliniczne:

Poniższe dane zostaną wykorzystane do uzyskania danych wyjściowych, w trakcie leczenia, na zakończenie leczenia i danych kontrolnych. Większość z nich to standardowe środki stosowane przez nas i innych w badaniach nad depresją, EW lub ketaminą. Osoby oceniające zostaną przeszkolone w zakresie wszystkich środków przed rozpoczęciem rekrutacji.

(i) Diagnoza i historia leczenia: Rozpoznanie dużego zaburzenia depresyjnego zostanie potwierdzone za pomocą modułu epizodów nastroju w ustrukturyzowanym wywiadzie klinicznym dla zaburzeń osi I (SCID) DSM-IV. Formularz historii leczenia lekami przeciwdepresyjnymi firmy Columbia (ATHF) zostanie wykorzystany do uzyskania szczegółowych informacji na temat leczenia epizodów indeksu i oceny oporności na leczenie. Ręczność zostanie zarejestrowana za pomocą kwestionariusza Edynburga. National Adult Reading Test (NART) mierzy zdolność przedchorobową.

Dodatkowe dane wyjściowe z wywiadu z pacjentem i przeglądu opisu przypadku będą obejmować wiek, płeć, wagę, wzrost, zawód, poziom wykształcenia, czas trwania epizodu depresyjnego, liczbę wcześniejszych epizodów depresyjnych, wcześniejsze EW, historię chorób i zabiegów chirurgicznych, osobiste oraz rodzinna historia uzależnienia od alkoholu/substancji, obecność objawów psychotycznych (wykrytych przez SCID) oraz aktualne leki i inne terapie. Zmiany leków podczas fazy 1 i 2 zostaną udokumentowane podczas wywiadów uzupełniających.

(ii) Wyniki depresji: Wyjściową miarą kliniczną jest brak depresji w Skali Depresji Hamiltona. Aby przejść do fazy 1, pacjenci muszą uzyskać wynik ≥21. Odpowiedź na EW definiuje się jako osiągnięcie ≥60% zmniejszenia HRSD-24 w stosunku do wartości początkowej i wyniku ≤16 w dwóch kolejnych tygodniowych ocenach. Kryteria remisji to zmniejszenie HRSD o ≥60% w stosunku do wartości wyjściowej i wynik ≤10 w dwóch kolejnych tygodniowych ocenach. Pacjenci muszą uzyskać co najmniej odpowiedź, aby wziąć udział w badaniu pilotażowym fazy 2 i zostać tutaj opisani.

Podstawową miarą wyniku klinicznego jest odsetek nawrotów po sześciu miesiącach, mierzony za pomocą obiektywnie ocenianej 24-itemowej Skali Oceny Depresji Hamiltona (HRSD-24). Kryteria nawrotu to wzrost HRSD-24 o ≥10 punktów w porównaniu do wyjściowego wyniku fazy 2 plus HRSD ≥16; ponadto wzrost HRSD powinien zostać utrzymany tydzień później (jeśli jest to wskazane, zostaną zorganizowane dodatkowe badania kontrolne). Przyjęcie do szpitala, dalsze EW i celowe samookaleczenie/samobójstwo również stanowią nawrót. Czas tych wydarzeń będzie rejestrowany.

Wyjściowe i cotygodniowe wyniki HRSD-24 w trakcie leczenia będą uzyskiwane podczas okresów leczenia faz 1 i 2. Podczas sesji infuzji w fazie 2, wyniki HRSD-24 będą uzyskiwane 60 minut przed rozpoczęciem wlewu oraz przy +120 i + 240 minut później. Wyjściowe wyniki dotyczące snu i apetytu zostaną utrzymane dla powtarzanych pomiarów w ciągu jednego dnia. Wyniki +240 HRSD-24 będą służyły jako tygodniowe wyniki po EW aż do 4. tygodnia obserwacji. Pomiary depresji zostaną powtórzone w 6, 8, 12, 20 i 26 tygodniu podczas sześciomiesięcznej obserwacji. Subiektywne oceny nastroju będą mierzone w powyższych punktach czasowych przy użyciu Szybkiego Inwentarza Objawów Depresyjnych, wersja samoopisowa (QIDS-SR16).

(iii) Wyniki poznawcze: Testy poznawcze mogą być trudne dla pacjentów z ciężką depresją. Istotne jest, aby zachęcać pacjentów do pozostania w badaniu przez cały okres badania, a od oceniających wymaga się dużego taktu. Pierwszeństwo będzie miało uzyskanie wyników w HRSD-24. W niedawnej metaanalizie stwierdziliśmy, że EW ma najbardziej wyraźny przebieg podostry (tj. 0-3 dni po kursie) niekorzystny wpływ na pamięć werbalną (opóźnione przywoływanie listy słów) i czołowe funkcje wykonawcze. Subanestetyczne dawki ketaminy mogą powodować problemy z orientacją, koncentracją, pracą i pamięcią epizodyczną, ale ustępują one w ciągu dwóch godzin od rozpoczęcia wlewu. Nie ma opublikowanych danych dotyczących wpływu ketaminy na funkcje poznawcze u osób reagujących na EW. Następującą baterię wykorzystamy w fazie 1 (kurs przed i po EW; ta ostatnia posłuży jako punkt odniesienia dla fazy 2) i fazy 2 (jeden dzień po pierwszym i czwartym wlewie oraz po sześciu miesiącach). Wersje równoległe będą używane w celu zmniejszenia efektów ćwiczeń.

1. Ogólne poznanie zostanie ocenione za pomocą poprawionego badania poznawczego Addenbrooke'a (ACE-R; trzy równoległe wersje), które generuje również badanie Mini-Mental State Examination (MMSE) i wyniki fluencji werbalnej. ACE-R zapewnia całkowity wynik (maksimum = 100) plus wyniki podskal dla różnych aspektów poznania i został wykorzystany do badania poznania w depresji i przez nas samych podczas EW.
2. Rozpiętości cyfr do przodu i do tyłu - natychmiastowa pamięć krótkotrwała, uwaga i pamięć robocza
3. Trail Making Test (Część A) - prędkość motoryczna i psychomotoryczna
4. Funkcja czołowo-wykonawcza zostanie oceniona za pomocą testu tworzenia śladów (część B) plus fluktuacje werbalne liter i kategorii.
5. Pamięć werbalna następcza zostanie przetestowana przy użyciu wariantu testu selektywnego przypominania swobodnego i ze wskazówką (przywołanie natychmiastowe i opóźnione) testu selektywnego przypominania Buschkego.
6. Aby zmierzyć amnezję wsteczną w celu uzyskania informacji autobiograficznych, użyjemy Wywiadu Pamięci Autobiograficznej Kopelmana (K-AMI). K-AMI zostanie podany przed i po EW, po czwartym wlewie ketaminy i po sześciu miesiącach.

(iv) Efekty psychozomimetyczne ketaminy i zdarzenia niepożądane: Ostre efekty psychozomimetyczne ketaminy są zwykle krótkotrwałe i ograniczone do okresu infuzji, ustępując w ciągu jednej godziny. Należą do nich objawy dysocjacyjne i psychiatryczne. Zgodnie z poprzednimi badaniami z ketaminą będziemy mierzyć efekty dysocjacyjne za pomocą Skali Stanów Dysocjacyjnych podawanych przez klinicystę (CADSS), efekty psychozomimetyczne za pomocą Krótkiej Skali Oceny Psychiatrycznej (BPRS; czteropunktowa podskala objawów pozytywnych) oraz podwyższenie nastroju za pomocą Oceny Young Mania Skala (YMRS; element nastroju). Efekty te będą mierzone przed, w trakcie (+35-40 minut) i po (+240 minut) infuzji ketaminy. Spis skutków ubocznych oceniany przez pacjentów zostanie wykorzystany do udokumentowania innych ogólnych zdarzeń niepożądanych u pacjentów w tych samych punktach czasowych.

Wszystkie niepożądane zdarzenia medyczne, psychozomimetyczne i ogólne będą zgłaszane Komitetowi Sterującemu Badaniem i Komitetowi Monitorującemu Dane.

METODY STATYSTYCZNE Formalne obliczenie wielkości próby nie jest odpowiednie dla tego badania pilotażowego. Dane z badań pilotażowych zostaną przeanalizowane na zasadzie zamiaru leczenia dla wszystkich pacjentów, którzy ukończyli co najmniej jedną infuzję. Analizy danych będą przeprowadzane z zaślepieniem alokacji.