Ketamin til depression Forebyggelse af tilbagefald efter ECT (KEEP-WELL)

DESIGN: Dette pilotforsøg har to faser. Fase 1 er et prospektivt åbent studie, der involverer rekruttering af en kohorte af patienter med svær depressiv lidelse (DSM-IV kriterier) henvist til ECT. Patienter, der efterfølgende identificeres som respondere, vil blive inviteret til at deltage i fase 2, som er et randomiseret kontrolleret pilotforsøg med to grupper parallelt design. Disse resultater beskriver de deltagere, der udfyldte fuldt informeret samtykke til randomisering. Samtykkede ECT-respondere blev tilfældigt fordelt i et 1:1-forhold til et fire-ugers forløb med enten en gang ugentlig ketamin- eller midazolam-infusioner, fortsat regelmæssig pleje. Deltagerne blev fulgt op over seks måneder efter ECT for at identificere, om og hvornår tilbagefald opstod.

RANDOMISERING OG BLINDING: I det randomiserede pilotforsøg blev ECT-respondere randomiseret efter indsamling af baseline-data. Patienter og bedømmere var blinde for behandlingstildeling. Den anæstesilæge, der administrerer ketamin/midazolam-infusioner, vil ikke blive blindet, men vil ikke blive involveret i vurderinger eller dataanalyse. Computerstyret tilfældig tildeling, ved hjælp af tilfældigt permuterede blokke, vil blive udført uafhængigt.

DELTAGERE:

Inklusionskriterier: Patienter ≥18 år med unipolar svær depressiv lidelse (DSM-IV), en 24-elements Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-24) score på ≥21 og henvist til ECT vil blive inviteret til at deltage i den åbne fase 1. Patienterne skal have en fysisk undersøgelse, rutinemæssige hæmatologiske og biokemiske undersøgelser og et EKG for at screene for eventuelle medicinske tilstande, der kan påvirke evnen til at blive behandlet med ECT eller ketamin. For den randomiserede fase 2 skal patienter have (i) modtaget et betydeligt ECT-forløb i fase 1 (dvs. mindst fem sessioner), (ii) opnået mindst responskriterier (dvs. ≥60 % fald fra baseline HRSD-24 score og score ≤16 på to på hinanden følgende ugentlige vurderinger), (iii) have en nomineret voksen, der kan blive hos dem i 24 timer på ambulante behandlingsdage, (iv) have en Mini -Mental State Examination (MMSE) score på ≥24, og (v) kunne give informeret samtykke. Patienterne vil fortsætte med almindelig psykotrop og anden medicin som ordineret af deres psykiater. Dette afspejler de forhold, under hvilke supplerende ketamin ville blive brugt i rutinemæssig klinisk praksis, og derved forbedre generaliserbarheden og den eksterne validitet af et fremtidigt endeligt forsøg.

Eksklusionskriterier er: enhver tilstand, der gør patienter medicinsk uegnede til generel anæstesi, ECT eller ketamin; aktiv selvmordsintention; demens; livstidshistorie med bipolar lidelse, posttraumatisk stresslidelse eller anden akse 1-diagnose; ECT i de foregående seks måneder; alkohol/stofmisbrug i de foregående seks måneder; graviditet; manglende evne/afvisning af samtykke.

Patienterne vil få mundtlig og fuldstændig skriftlig information og blive bedt om at give skriftligt informeret samtykke.

INTERVENTIONER: Se venligst beskrivelse

RESULTATER Procesresultater

Fokus for et pilotforsøgs resultater er på forsøgsprocessen, hvor vurdering af det primære kliniske resultat er sekundært, fordi pilotforsøget i sig selv ikke er designet til at måle effektivitet. Procesresultater, der vil informere et fremtidigt endeligt forsøg med forebyggelse af ketamin-tilbagefald, omfatter oplysninger om følgende:

• rekrutteringsmetoder og sats
• deltagernes vilje til at blive randomiseret
• deltagernes vilje til at gennemføre vurderinger
• randomisering
• succes med at blænde
• evnen til at administrere et kursus af ketamininfusioner
• medicinsk sikkerhed og accept af ketamininfusioner i en ECT-responderende population
• hyppigheden af ​​uønskede dissociative og psykiatriske hændelser
• overholdelse af tildelt behandling
• overholdelse af opfølgning
• årsager til frafald fra behandlingen
• årsager til frafald fra opfølgning
• et 95 % konfidensinterval for forskellen mellem ketamin- og midazolamgrupperne i seks måneders tilbagefaldsrater for at hjælpe med effektberegninger til et fremtidigt endeligt forsøg

Kliniske resultater:

Følgende vil blive brugt til at indhente baseline-, intra-behandlings-, end-of-behandling og opfølgningsdata. De fleste er standardmål, der bruges af os selv og andre i depression, ECT eller ketamin undersøgelser. Bedømmerne vil blive trænet i alle foranstaltninger, inden rekrutteringen påbegyndes.

(i) Diagnose og behandlingshistorie: Diagnose af svær depressiv lidelse vil blive bekræftet ved hjælp af humørepisoder-modulet i Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID). Columbia Antidepressant Treatment History Form (ATHF) vil blive brugt til at indhente indeksepisodebehandlingsdetaljer og give mål for behandlingsresistens. Handedness vil blive registreret med Edinburgh Handedness Questionnaire. National Adult Reading Test (NART) vil måle præmorbid evne.

Yderligere baselinedata fra patientinterview og case-note-gennemgang vil omfatte alder, køn, vægt, højde, beskæftigelse, uddannelsesniveau, varigheden af ​​indeksdepressiv episode, antal tidligere depressive episoder, tidligere ECT, historie med medicinsk sygdom og kirurgiske behandlinger, personlig og familiehistorie med alkohol-/stofafhængighed, tilstedeværelse af psykotiske symptomer (påvist ved SCID) og nuværende medicin og andre terapier. Ændringer i medicin under fase 1 og 2 vil blive dokumenteret ved opfølgende samtaler.

(ii) Depressionsresultater: Det kliniske basislinjemål er fravær af depression på Hamilton Rating Scale for Depression. For at komme ind i fase 1 skal patienter score ≥21. Respons på ECT er defineret som opnåelse af ≥60 % fald fra baseline HRSD-24 og score ≤16 på to på hinanden følgende ugentlige vurderinger. Remissionskriterier er ≥60 % fald i HRSD fra baseline og score ≤10 på to på hinanden følgende ugentlige vurderinger. Patienter skal mindst opnå respons for at deltage i fase 2-pilotforsøget og beskrives her.

Det primære kliniske resultatmål er tilbagefaldsraten efter seks måneder målt ved hjælp af den objektivt vurderede 24-element Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-24). Kriterier for tilbagefald er ≥10 point stigning i HRSD-24 sammenlignet med baseline fase 2-score plus HRSD ≥16; desuden bør stigningen i HRSD opretholdes en uge senere (hvis indiceret, vil der blive arrangeret yderligere opfølgninger). Hospitalsindlæggelse, yderligere ECT og bevidst selvskade/selvmord udgør også tilbagefald. Timingen af ​​disse begivenheder vil blive registreret.

Baseline og ugentlige intra-behandlingsforløb HRSD-24-score vil blive opnået i behandlingsperioderne i fase 1 og 2. Under infusionssessionerne i fase 2 vil HRSD-24-score blive opnået 60 minutter før infusionen begynder og ved +120 og + 240 minutter bagefter. Baseline-score på søvn- og appetitpunkter vil blive opretholdt for gentagne foranstaltninger inden for en dag. +240 HRSD-24-scorerne vil fungere som de ugentlige post-ECT-scores op til opfølgningsuge 4. Depressionsforanstaltninger vil blive gentaget i uge 6, 8, 12, 20 og 26 i løbet af den seks måneder lange opfølgning. Subjektive humørvurderinger vil blive målt på ovenstående tidspunkter ved hjælp af Quick Inventory of Depressive Symptoms, selvrapporteringsversion (QIDS-SR16).

(iii) Kognitive resultater: Kognitiv testning kan være udfordrende for svært deprimerede patienter. Det er afgørende, at patienter tilskyndes til at forblive i forsøget gennem hele undersøgelsesperioden, og der kræves en stor grad af takt fra bedømmerne. Prioritet vil blive givet til at opnå score på HRSD-24. I en nylig meta-analyse identificerede vi, at ECT har den mest udtalte subakutte (dvs. 0-3 dage efter kursus) negative virkninger på verbal hukommelse (forsinket ordlistegenkaldelse) og frontal eksekutiv funktion. Subanæstetiske doser af ketamin kan forårsage problemer med orientering, koncentration, arbejdshukommelse og episodisk hukommelse, men disse forsvinder inden for to timer efter påbegyndelse af en infusion. Der er ingen offentliggjorte data om virkninger af ketamin på kognition hos ECT-respondere. Vi vil bruge følgende batteri i fase 1 (før og efter ECT-kursus; sidstnævnte vil fungere som baseline for fase 2) og fase 2 (en dag efter første og fjerde infusion og seks måneder). Parallelle versioner vil blive brugt til at reducere øvelseseffekter.

1. Global kognition vil blive vurderet med den reviderede Addenbrooke's Cognitive Examination (ACE-R; tre parallelle versioner), som også genererer Mini-Mental State Examination (MMSE) og verbal fluency scores. ACE-R giver en samlet score (maksimum=100) plus subskala-score for forskellige aspekter af kognition og er blevet brugt til at studere kognition i depression og af os selv under ECT.
2. Fremad og baglæns cifferspænd - øjeblikkelig korttidshukommelse, opmærksomhed og arbejdshukommelse
3. Trail Making Test (Del A) - motorisk og psykomotorisk hastighed
4. Frontal-executive funktion vil blive bedømt af Trail Making Test (Del B) plus bogstaver og kategori verbale flydende.
5. Anterograd verbal hukommelse vil blive testet ved hjælp af Free and Cued Selective Reminding Test-varianten (øjeblikkelig og forsinket tilbagekaldelse) af Buschke Selective Reminding Test.
6. For at måle retrograd amnesi for selvbiografisk information vil vi bruge Kopelman Autobiografisk Hukommelsesinterview (K-AMI), K-AMI vil blive administreret før og efter ECT, efter den fjerde ketamininfusion og efter seks måneder.

(iv) Ketamin psykotomimetiske virkninger og uønskede hændelser: Akutte psykotomimetiske virkninger af ketamin er sædvanligvis kortvarige og begrænset til infusionsperioden og forsvinder inden for en time. De omfatter dissociative og psykiatriske symptomer. I overensstemmelse med tidligere ketaminforsøg vil vi måle dissociative effekter med Clinician-Administered Dissociative States Scale (CADSS), psykotomimetiske effekter med Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS; fire-element positive symptom subscale) og humørstigning med Young Mania Rating. Skala (YMRS; humørelement). Disse virkninger vil blive målt før, under (+35-40 minutter) og efter (+240 minutter) ketamininfusionerne. Patientvurderet fortegnelse over bivirkninger vil blive brugt til at dokumentere andre generelle bivirkninger fra patienter på samme tidspunkt.

Alle uønskede medicinske, psykotomimetiske og generelle hændelser vil blive rapporteret til forsøgets styrings- og dataovervågningsudvalg.

STATISTISKE METODER En formel prøvestørrelsesberegning er ikke passende til dette pilotforsøg. Pilotforsøgsdata vil blive analyseret på en intention-to-treat-basis for alle patienter, der har gennemført mindst én infusion. Dataanalyser vil blive udført blindet for allokering.