Ketamin mot depression Återfallsprevention efter ECT (KEEP-WELL)

DESIGN: Detta pilotförsök har två faser. Fas 1 är en prospektiv öppen studie som går ut på att rekrytera en kohort av patienter med egentlig depression (DSM-IV-kriterier) remitterade till ECT. Patienter som senare identifieras som responders kommer att bjudas in att delta i Fas 2, som är en randomiserad, kontrollerad pilotstudie med två grupper parallelldesign. Dessa resultat beskriver de deltagare som slutfört fullt informerat samtycke till randomisering. Samtyckta ECT-svarare fördelades slumpmässigt i förhållandet 1:1 till en fyraveckorskur med antingen ketamin- eller midazolaminfusioner en gång i veckan, med fortsatt regelbunden vård. Deltagarna följdes upp under sex månader efter ECT för att identifiera om och när återfall inträffade.

RANDOMISERING OCH BLINDNING: I den randomiserade pilotstudien randomiserades ECT-svarare efter baslinjedatainsamling. Patienter och bedömare var blinda för behandlingstilldelning. Den narkosläkare som administrerar ketamin/midazolaminfusioner kommer inte att bli blind men kommer inte att vara involverad i bedömningar eller dataanalys. Datoriserad slumpmässig allokering, med hjälp av slumpmässigt permuterade block, kommer att göras oberoende.

DELTAGARE:

Inklusionskriterier: Patienter ≥18 år med unipolär egentlig depression (DSM-IV), en Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-24) med 24 punkter på ≥21 och remitterade för ECT kommer att bjudas in att delta i den öppna fasen 1. Patienterna kommer att genomgå en fysisk undersökning, rutinmässiga hematologiska och biokemiska undersökningar och ett EKG för att screena för eventuella medicinska tillstånd som kan påverka förmågan att behandlas med ECT eller ketamin. För den randomiserade fas 2 måste patienter ha (i) fått en betydande ECT-kur i fas 1 (dvs minst fem sessioner), (ii) uppnått minst svarskriterier (dvs. ≥60 % minskning från baseline HRSD-24-poäng och poäng ≤16 på två på varandra följande veckobedömningar), (iii) ha en nominerad vuxen som kan stanna hos dem i 24 timmar på dagarna för polikliniska behandlingar, (iv) ha en Mini -Mental State Examination (MMSE) poäng på ≥24, och (v) kunna ge informerat samtycke. Patienterna kommer att fortsätta på vanliga psykotropa och andra mediciner som ordinerats av deras konsulterande psykiater. Detta återspeglar de förhållanden under vilka tillägg ketamin skulle användas i rutinmässig klinisk praxis, och därigenom förbättra generaliserbarheten och extern validitet för en framtida definitiv prövning.

Uteslutningskriterier är: alla tillstånd som gör patienter medicinskt olämpliga för generell anestesi, ECT eller ketamin; aktiv självmordsavsikt; demens; livstidshistoria av bipolär sjukdom, posttraumatisk stressyndrom eller annan axel 1-diagnos; ECT under de senaste sex månaderna; alkohol/missbruk under föregående sex månader; graviditet; oförmåga/vägran att samtycka.

Patienterna kommer att ges muntlig och fullständig skriftlig information och ombeds ge skriftligt informerat samtycke.

INTERVENTIONER: Se beskrivning

RESULTAT Processresultat

Fokus för en pilotstudies resultat ligger på prövningsprocessen där bedömningen av det primära kliniska resultatet är sekundärt eftersom själva piloten inte är utformad för att mäta effektivitet. Processresultat som kommer att informera om en framtida definitiv prövning för att förebygga återfall av ketamin inkluderar information om följande:

• rekryteringsmetoder och takt
• deltagarnas vilja att bli randomiserade
• deltagarnas vilja att genomföra bedömningar
• randomisering
• framgång för att förblinda
• förmåga att administrera en kur av ketamininfusioner
• medicinsk säkerhet och acceptans av ketamininfusioner i en ECT-responderspopulation
• frekvensen av ogynnsamma dissociativa och psykiatriska händelser
• följsamhet till tilldelad behandling
• följsamhet till uppföljning
• orsaker till avhopp från behandlingen
• skäl för avhopp från uppföljning
• ett 95 % konfidensintervall för skillnaden mellan ketamin- och midazolamgrupperna i sex månaders återfallsfrekvens för att hjälpa till med effektberäkningar för en framtida definitiv prövning

Kliniska resultat:

Följande kommer att användas för att erhålla baslinjedata, intrabehandlingsdata, behandlingsslut och uppföljningsdata. De flesta är standardmått som används av oss själva och andra i studier av depression, ECT eller ketamin. Bedömarna kommer att utbildas i alla åtgärder innan rekryteringen påbörjas.

(i) Diagnos och behandlingshistoria: Diagnos av egentlig depression kommer att bekräftas med hjälp av modulen för humörepisoder i Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders (SCID). Columbia Antidepressant Treatment History Form (ATHF) kommer att användas för att erhålla indexepisodebehandlingsdetaljer och tillhandahålla mått på behandlingsresistens. Handedness kommer att registreras med Edinburgh Handedness Questionnaire. National Adult Reading Test (NART) kommer att mäta premorbid förmåga.

Ytterligare baslinjedata från patientintervju och genomgång av fallnoteringar kommer att inkludera ålder, kön, vikt, längd, yrke, utbildningsnivå, varaktighet av indexdepressiv episod, antal tidigare depressiva episoder, tidigare ECT, medicinsk sjukdomshistoria och kirurgiska behandlingar, personlig och familjehistoria med alkohol-/substansberoende, närvaro av psykotiska symtom (upptäckt av SCID), och aktuella mediciner och andra terapier. Förändringar i läkemedel under fas 1 och 2 kommer att dokumenteras vid uppföljande intervjuer.

(ii) Depressionsutfall: Det kliniska baslinjemåttet är frånvaro av depression på Hamilton Rating Scale for Depression. För att komma in i fas 1 måste patienterna ha ≥21 poäng. Svar på ECT definieras som att uppnå ≥60 % minskning från baslinjen HRSD-24 och poäng ≤16 på två på varandra följande veckovisa betyg. Kriterier för remission är ≥60 % minskning av HRSD från baslinjen och poäng ≤10 på två på varandra följande veckovisa betyg. Patienterna måste åtminstone uppnå respons för att delta i fas 2-pilotstudien och beskrivas här.

Det primära kliniska utfallsmåttet är återfallsfrekvensen vid sex månader mätt med den objektivt rankade Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-24) med 24 punkter. Kriterier för återfall är ≥10 poängs ökning av HRSD-24 jämfört med baslinjens fas 2-poäng plus HRSD ≥16; dessutom bör ökningen av HRSD bibehållas en vecka senare (om indikerat kommer ytterligare uppföljningar att ordnas). Sjukhusinläggning, ytterligare ECT och avsiktlig självskada/självmord utgör också återfall. Tidpunkten för dessa händelser kommer att registreras.

Baslinje och veckovis intrabehandlingskurs HRSD-24 poäng kommer att erhållas under behandlingsperioderna i fas 1 och 2. Under infusionssessionerna i fas 2 kommer HRSD-24 poäng att erhållas 60 minuter innan infusionen börjar och vid +120 och + 240 minuter efteråt. Baslinjepoäng på sömn- och aptitartiklar kommer att bibehållas för upprepade åtgärder inom en dag. +240 HRSD-24-poängen kommer att fungera som veckovisa post-ECT-poäng fram till uppföljningsvecka 4. Depressionsåtgärder kommer att upprepas vid veckorna 6, 8, 12, 20 och 26 under den sex månader långa uppföljningen. Subjektiva humörvärderingar kommer att mätas vid ovanstående tidpunkter med hjälp av Quick Inventory of Depressive Symptoms, self-report version (QIDS-SR16).

(iii) Kognitiva resultat: Kognitiv testning kan vara utmanande för svårt deprimerade patienter. Det är mycket viktigt att patienterna uppmuntras att stanna kvar i försöket under hela studieperioden och det krävs stor takt av bedömarna. Prioritet kommer att ges till att få poäng på HRSD-24. I en färsk metaanalys identifierade vi att ECT har den mest uttalade subakuta (dvs. 0-3 dagar efter kursen) negativa effekter på verbalt minne (fördröjd återkallelse av ordlista) och frontal exekutiv funktion. Subanaestetiska doser av ketamin kan orsaka problem med orientering, koncentration, arbetsminne och episodiskt minne, men dessa försvinner inom två timmar efter påbörjad infusion. Det finns inga publicerade data om effekter av ketamin på kognition hos ECT-responderare. Vi kommer att använda följande batteri i fas 1 (för och efter ECT-kurs; den senare kommer att fungera som baslinje för fas 2) och fas 2 (en dag efter den första och fjärde infusionen och efter sex månader). Parallella versioner kommer att användas för att minska övningseffekterna.

1. Global kognition kommer att bedömas med den reviderade Addenbrooke's Cognitive Examination (ACE-R; tre parallella versioner) som också genererar Mini-Mental State Examination (MMSE) och verbala flytpoäng. ACE-R ger ett totalpoäng (max=100) plus subskalapoäng för olika aspekter av kognition och har använts för att studera kognition vid depression och själva under ECT.
2. Framåt och bakåt siffror - omedelbart korttidsminne, uppmärksamhet och arbetsminne
3. Trail Making Test (Del A) - motorisk och psykomotorisk hastighet
4. Frontal-exekutiv funktion kommer att bedömas av Trail Making Test (Del B) plus verbala flytande bokstav och kategori.
5. Anterograd verbalt minne kommer att testas med Free and Cued Selective Reminding Test-varianten (omedelbar och fördröjd återkallelse) av Buschke Selective Reminding Test.
6. För att mäta retrograd amnesi för självbiografisk information kommer vi att använda Kopelmans självbiografiska minnesintervju (K-AMI), K-AMI kommer att administreras före och efter ECT, efter den fjärde ketamininfusionen och efter sex månader.

(iv) Psykotomimetiska effekter och biverkningar av ketamin: Akuta psykotomimetiska effekter av ketamin är vanligtvis kortlivade och begränsas till infusionsperioden och försvinner inom en timme. De inkluderar dissociativa och psykiatriska symtom. I linje med tidigare ketaminstudier kommer vi att mäta dissociativa effekter med Clinician-Administered Dissociative States Scale (CADSS), psykotomimetiska effekter med Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS; positiva symptom under fyra punkter) och humörhöjning med Young Mania Rating Skala (YMRS; stämningsobjekt). Dessa effekter kommer att mätas före, under (+35-40 minuter) och efter (+240 minuter) ketamininfusionerna. Patient-Rated Inventory of Side Effects kommer att användas för att dokumentera andra allmänna biverkningar av patienter vid samma tidpunkter.

Alla negativa medicinska, psykotomimetiska och allmänna händelser kommer att rapporteras till provstyrnings- och dataövervakningskommittéerna.

STATISTISKA METODER En formell beräkning av provstorleken är inte lämplig för detta pilotförsök. Pilotförsöksdata kommer att analyseras på basis av intention-to-treat för alla patienter som genomfört minst en infusion. Dataanalyser kommer att utföras blinda för allokering.