Ketamina para la prevención de recaídas en la depresión después de la TEC (KEEP-WELL)

DISEÑO: Esta prueba piloto tiene dos fases. La Fase 1 es un estudio prospectivo abierto que implica el reclutamiento de una cohorte de pacientes con trastorno depresivo mayor (criterios DSM-IV) remitidos para TEC. Los pacientes identificados posteriormente como respondedores serán invitados a participar en la Fase 2, que es un ensayo piloto controlado aleatorio de diseño paralelo de dos grupos. Estos resultados describen a los participantes que completaron el consentimiento informado completo para la asignación al azar. Los respondedores consentidos a la TEC fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 a un curso de cuatro semanas de infusiones de ketamina o midazolam una vez por semana, continuando con la atención regular. Los participantes fueron seguidos durante seis meses después de la TEC para identificar si ocurría una recaída y cuándo.

ALEATORIZACIÓN Y CEGAMIENTO: En el ensayo piloto aleatorizado, los respondedores de TEC fueron aleatorizados después de la recopilación de datos de referencia. Los pacientes y los evaluadores estaban cegados a la asignación del tratamiento. El anestesista que administre las infusiones de ketamina/midazolam no estará cegado, pero no participará en las evaluaciones o el análisis de datos. La asignación aleatoria computarizada, utilizando bloques permutados al azar, se realizará de forma independiente.

PARTICIPANTES:

Criterios de inclusión: Se invitará a participar en la fase abierta a los pacientes ≥18 años con trastorno depresivo mayor unipolar (DSM-IV), una puntuación de ≥21 en la escala de calificación de depresión de Hamilton (HRSD-24) de 24 ítems y remitidos para TEC. 1. Los pacientes se someterán a un examen físico, investigaciones de hematología y bioquímica de rutina y un ECG para detectar cualquier afección médica que pueda afectar la capacidad de recibir tratamiento con ECT o ketamina. Para la Fase 2 aleatorizada, los pacientes deben haber (i) recibido un curso sustancial de TEC en la Fase 1 (es decir, al menos cinco sesiones), (ii) alcanzado al menos los criterios de respuesta (es decir, ≥60% de disminución de la puntuación inicial de HRSD-24 y puntuación ≤16 en dos clasificaciones semanales consecutivas), (iii) tener un adulto designado que pueda permanecer con ellos durante 24 horas en los días de tratamiento ambulatorio, (iv) tener un Mini -Puntaje del Examen del Estado Mental (MMSE) de ≥24, y (v) ser capaz de dar su consentimiento informado. Los pacientes continuarán con psicotrópicos regulares y otros medicamentos según lo prescrito por su psiquiatra consultor. Esto refleja las condiciones bajo las cuales se usaría la ketamina adyuvante en la práctica clínica habitual, mejorando así la generalizabilidad y la validez externa de un futuro ensayo definitivo.

Los criterios de exclusión son: cualquier condición que haga que los pacientes no sean médicamente aptos para la anestesia general, la TEC o la ketamina; intención suicida activa; demencia; antecedentes de por vida de trastorno bipolar, trastorno de estrés postraumático u otro diagnóstico del Eje 1; TEC en los seis meses anteriores; abuso de alcohol/sustancias en los seis meses anteriores; el embarazo; incapacidad/rechazo al consentimiento.

Los pacientes recibirán información verbal y escrita completa y se les pedirá que proporcionen un consentimiento informado por escrito.

INTERVENCIONES: Por favor vea la descripción

RESULTADOS Resultados del proceso

El enfoque de los resultados de un ensayo piloto está en el proceso del ensayo y la evaluación del resultado clínico primario es secundario porque el piloto en sí no está diseñado para medir la eficacia. Los resultados del proceso que informarán un futuro ensayo definitivo de prevención de recaídas de ketamina incluyen información sobre lo siguiente:

• métodos de contratación y tasa
• disposición de los participantes a ser aleatorizados
• voluntad de los participantes para completar las evaluaciones
• aleatorización
• éxito de cegamiento
• capacidad para administrar un curso de infusiones de ketamina
• seguridad médica y aceptabilidad de las infusiones de ketamina en una población que responde a la TEC
• tasas de eventos adversos disociativos y psiquiátricos
• adherencia al tratamiento asignado
• adherencia al seguimiento
• motivos de abandono del tratamiento
• motivos de abandono del seguimiento
• un intervalo de confianza del 95 % para la diferencia entre los grupos de ketamina y midazolam en las tasas de recaída a los seis meses para ayudar con los cálculos de potencia para un futuro ensayo definitivo

Resultados clínicos:

Lo siguiente se utilizará para obtener datos de referencia, intratratamiento, final del tratamiento y seguimiento. La mayoría son medidas estándar que usamos nosotros mismos y otros en estudios de depresión, TEC o ketamina. Los calificadores serán capacitados en todas las medidas antes de que comience el reclutamiento.

(i) Diagnóstico e historial de tratamiento: El diagnóstico de trastorno depresivo mayor se confirmará utilizando el módulo de episodios del estado de ánimo de la Entrevista clínica estructurada para los trastornos del Eje I del DSM-IV (SCID). El formulario de historial de tratamiento con antidepresivos de Columbia (ATHF) se utilizará para obtener detalles del tratamiento del episodio índice y proporcionar medidas de resistencia al tratamiento. La lateralidad se registrará con el Cuestionario de la lateralidad de Edimburgo. La Prueba Nacional de Lectura para Adultos (NART) medirá la capacidad premórbida.

Los datos de referencia adicionales de la entrevista del paciente y la revisión de la nota del caso incluirán la edad, el sexo, el peso, la altura, la ocupación, el nivel educativo, la duración del episodio depresivo índice, el número de episodios depresivos previos, la TEC anterior, el historial de enfermedades médicas y tratamientos quirúrgicos, personal y antecedentes familiares de dependencia de alcohol/sustancias, presencia de síntomas psicóticos (detectados por SCID) y medicamentos actuales y otras terapias. Los cambios en los medicamentos durante las Fases 1 y 2 se documentarán en las entrevistas de seguimiento.

(ii) Resultados de la depresión: la medida clínica inicial es la ausencia de depresión en la escala de calificación de depresión de Hamilton. Para ingresar a la Fase 1, los pacientes deben tener una puntuación ≥21. La respuesta a la TEC se define como lograr una disminución de ≥60 % desde el HRSD-24 inicial y una puntuación de ≤16 en dos calificaciones semanales consecutivas. Los criterios de remisión son una disminución de ≥60 % en HRSD desde el inicio y una puntuación de ≤10 en dos calificaciones semanales consecutivas. Los pacientes deben lograr al menos una respuesta para participar en el ensayo piloto de Fase 2 y ser descritos aquí.

La medida de resultado clínica primaria es la tasa de recaída a los seis meses medida utilizando la escala de calificación de depresión de Hamilton de 24 ítems calificada objetivamente (HRSD-24). Los criterios para la recaída son un aumento de ≥10 puntos en HRSD-24 en comparación con la puntuación inicial de la fase 2 más HRSD ≥16; además, el aumento en el HRSD debe mantenerse una semana después (si está indicado, se organizarán seguimientos adicionales). La hospitalización, la TEC adicional y las autolesiones/suicidios deliberados también constituyen una recaída. Se registrará el tiempo de estos eventos.

Se obtendrán puntuaciones HRSD-24 basales y semanales durante el curso del tratamiento durante los períodos de tratamiento de las Fases 1 y 2. Durante las sesiones de infusión en la Fase 2, las puntuaciones HRSD-24 se obtendrán 60 minutos antes de que comience la infusión y a +120 y + 240 minutos después. Las puntuaciones de referencia de los ítems de sueño y apetito se mantendrán para medidas repetidas dentro de un día. Las puntuaciones de +240 HRSD-24 servirán como puntuaciones semanales posteriores a la ECT hasta la semana 4 de seguimiento. Las medidas de depresión se repetirán en las semanas 6, 8, 12, 20 y 26 durante los seis meses de seguimiento. Las calificaciones subjetivas del estado de ánimo se medirán en los puntos de tiempo anteriores utilizando el Inventario rápido de síntomas depresivos, versión de autoinforme (QIDS-SR16).

(iii) Resultados cognitivos: las pruebas cognitivas pueden ser un desafío para los pacientes gravemente deprimidos. Es vital animar a los pacientes a permanecer en el ensayo durante todo el período del estudio y se requiere mucho tacto por parte de los evaluadores. Se dará prioridad a la obtención de puntajes en el HRSD-24. En un metanálisis reciente, identificamos que la TEC tiene la forma subaguda más pronunciada (es decir, 0-3 días después del curso) efectos adversos sobre la memoria verbal (recuerdo retrasado de la lista de palabras) y la función ejecutiva frontal. Las dosis subanestésicas de ketamina pueden causar problemas con la orientación, la concentración, el trabajo y la memoria episódica, pero estos se resuelven dentro de las dos horas posteriores al inicio de una infusión. No hay datos publicados sobre los efectos de la ketamina en la cognición en los que responden a la TEC. Usaremos la siguiente batería en la Fase 1 (pre y post curso de TEC; esta última servirá como línea de base para la Fase 2) y la Fase 2 (un día después de la primera y cuarta infusión y a los seis meses). Se utilizarán versiones paralelas para reducir los efectos de la práctica.

1. La cognición global se evaluará con el Examen Cognitivo de Addenbrooke revisado (ACE-R; tres versiones paralelas) que también genera el Mini-Examen del Estado Mental (MMSE) y puntajes de fluidez verbal. El ACE-R proporciona una puntuación total (máximo = 100) más puntuaciones de subescala para diferentes aspectos de la cognición y se ha utilizado para estudiar la cognición en la depresión y por nosotros mismos durante la TEC.
2. Intervalos de dígitos hacia adelante y hacia atrás: memoria inmediata a corto plazo, atención y memoria de trabajo
3. Trail Making Test (Parte A) - velocidad motora y psicomotora
4. La función ejecutiva frontal se calificará mediante la prueba Trail Making Test (Parte B) más la fluidez verbal de letras y categorías.
5. La memoria verbal anterógrada se evaluará utilizando la variante de prueba de recordatorio selectivo libre y con claves (recuerdo inmediato y diferido) de la prueba de recordatorio selectivo de Buschke.
6. Para medir la amnesia retrógrada para la información autobiográfica, utilizaremos la Entrevista de memoria autobiográfica de Kopelman (K-AMI). La K-AMI se administrará antes y después de la TEC, después de la cuarta infusión de ketamina y a los seis meses.

(iv) Efectos psicotomiméticos y eventos adversos de la ketamina: Los efectos psicotomiméticos agudos de la ketamina suelen ser de corta duración y están restringidos al período de infusión, y se resuelven en una hora. Incluyen síntomas disociativos y psiquiátricos. De acuerdo con los ensayos anteriores con ketamina, mediremos los efectos disociativos con la Escala de estados disociativos administrados por el médico (CADSS), los efectos psicotomiméticos con la Escala breve de calificación psiquiátrica (BPRS; subescala de síntomas positivos de cuatro ítems) y la elevación del estado de ánimo con la Calificación Young Mania. Escala (YMRS; elemento de estado de ánimo). Estos efectos se medirán antes, durante (+35-40 min) y después (+240 min) de las infusiones de ketamina. El Inventario de efectos secundarios calificado por el paciente se utilizará para documentar otros eventos adversos generales por parte de los pacientes en los mismos momentos.

Todos los eventos adversos médicos, psicotomiméticos y generales se informarán a los comités de seguimiento de datos y dirección del ensayo.

MÉTODOS ESTADÍSTICOS Un cálculo formal del tamaño de la muestra no es apropiado para esta prueba piloto. Los datos del ensayo piloto se analizarán por intención de tratar para todos los pacientes que completaron al menos una infusión. Los análisis de datos se realizarán de forma cegada a la asignación.