Ketamiini masennuksen uusiutumisen ehkäisyyn ECT:n jälkeen (KEEP-WELL)

SUUNNITTELU: Tässä pilottikokeilussa on kaksi vaihetta. Vaihe 1 on prospektiivinen avoin tutkimus, jossa rekrytoidaan kohortti potilaista, joilla on vakava masennushäiriö (DSM-IV-kriteerit), jotka on lähetetty ECT:lle. Potilaat, jotka myöhemmin tunnistetaan reagoiviksi, kutsutaan osallistumaan vaiheeseen 2, joka on kahden ryhmän rinnakkainen satunnaistettu kontrolloitu pilottitutkimus. Nämä tulokset kuvaavat osallistujia, jotka ovat antaneet täyden tietoisen suostumuksen satunnaistamiseen. Hyväksytyt ECT-vastaavat jaettiin satunnaisesti suhteessa 1:1 neljän viikon pituiseen joko kerran viikossa annettavaan ketamiini- tai midatsolaami-infuusioon jatkaen säännöllistä hoitoa. Osallistujia seurattiin kuuden kuukauden ajan ECT:n jälkeen sen selvittämiseksi, tapahtuiko uusiutuminen ja milloin.

SATUNNISTUS JA SOKOITUS: Satunnaistetussa pilottitutkimuksessa ECT-vastaavat satunnaistettiin perustietojen keruun jälkeen. Potilaat ja arvioijat olivat sokeita hoidon jakamisesta. Ketamiini/midatsolaami-infuusioita antava anestesialääkäri ei ole sokea, mutta hän ei ole mukana arvioinnissa tai tietojen analysoinnissa. Tietokoneistettu satunnaisallokointi, jossa käytetään satunnaisesti permutoituja lohkoja, tehdään itsenäisesti.

OSALLISTUJAT:

Sisällytämiskriteerit: Potilaat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita, joilla on unipolaarinen vakava masennushäiriö (DSM-IV), joiden Hamiltonin masennuksen luokitusasteikko (HRSD-24) on 24 pisteen pistemäärä ≥ 21 ja joille on lähetetty ECT:lle, kutsutaan osallistumaan avoimeen vaiheeseen. 1. Potilaille tehdään fyysinen tutkimus, rutiini hematologiset ja biokemialliset tutkimukset sekä EKG, jotta voidaan seuloa mahdolliset sairaudet, jotka saattavat vaikuttaa kykyyn saada hoitoa ECT:llä tai ketamiinilla. Satunnaistettua vaihetta 2 varten potilaiden on oltava (i) saaneet huomattavan ECT-kurssin vaiheessa 1 (eli vähintään viisi hoitokertaa), (ii) saavuttaneet vähintään vastekriteerit (ts. ≥60 %:n lasku lähtötason HRSD-24-pisteistä ja pisteet ≤16 kahdella peräkkäisellä viikoittaisella arvioinnilla, (iii) sinulla on nimetty aikuinen, joka voi oleskella heidän luonaan 24 tuntia avohoitopäivinä, (iv) sinulla on Mini -Mental State Examination (MMSE) -pistemäärä ≥24, ja (v) kyettävä antamaan tietoinen suostumus. Potilaat jatkavat säännöllisten psykotrooppisten ja muiden lääkkeiden käyttöä psykiatrikonsulttinsa ohjeiden mukaan. Tämä kuvastaa olosuhteita, joissa lisäketamiinia käytettäisiin rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä, mikä lisää tulevan lopullisen tutkimuksen yleistettävyyttä ja ulkoista pätevyyttä.

Poissulkemiskriteerit ovat: mikä tahansa tila, joka tekee potilaista lääketieteellisesti kelpaamattomia yleisanestesiaan, ECT:iin tai ketamiiniin; aktiivinen itsemurhaaiko; dementia; elinikäinen kaksisuuntainen mielialahäiriö, posttraumaattinen stressihäiriö tai muu akselin 1 diagnoosi; ECT viimeisten kuuden kuukauden aikana; alkoholin/päihteiden väärinkäyttö edellisen kuuden kuukauden aikana; raskaus; kyvyttömyys/kieltäytyminen suostumuksesta.

Potilaille annetaan suullista ja täydellistä kirjallista tietoa ja heitä pyydetään antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.

TOIMENPITEET: Katso kuvaus

TULOKSET Prosessin tulokset

Pilottikokeen tulosten painopiste on koeprosessissa, jossa ensisijaisen kliinisen tuloksen arviointi on toissijaista, koska itse pilottia ei ole suunniteltu mittaamaan tehoa. Prosessin tulokset, jotka tulevat olemaan tietoisia tulevasta lopullisesta ketamiinin uusiutumisen ehkäisytutkimuksesta, sisältävät tietoja seuraavista:

• rekrytointimenetelmät ja -aste
• osallistujien halukkuus satunnaisiin
• osallistujien halukkuus suorittaa arvioinnit
• satunnaistaminen
• sokeuttamisen menestys
• kykyä antaa ketamiini-infuusiokurssi
• Ketamiini-infuusioiden lääketieteellinen turvallisuus ja hyväksyttävyys ECT-vasteen saaneilla potilailla
• haitallisten dissosiatiivisten ja psykiatristen tapahtumien määrä
• määrätyn hoidon noudattaminen
• seurannan noudattaminen
• syitä hoidon keskeyttämiseen
• seurannan keskeyttämisen syyt
• 95 %:n luottamusväli ketamiini- ja midatsolaamiryhmien väliselle erolle kuuden kuukauden uusiutumistiheydessä auttamaan teholaskelmissa tulevaa lopullista koetta varten

Kliiniset tulokset:

Seuraavia tietoja käytetään lähtötilanteen, hoidon aikana, hoidon päättymisen ja seurantatietojen saamiseksi. Useimmat ovat vakiomittauksia, joita itse ja muut käytämme masennuksessa, ECT- tai ketamiinitutkimuksissa. Arvioijat koulutetaan kaikista toimenpiteistä ennen rekrytoinnin aloittamista.

(i) Diagnoosi ja hoitohistoria: Vakavan masennushäiriön diagnoosi vahvistetaan käyttämällä mielialaepisodimoduulia DSM-IV:n akselin I häiriöille (SCID) -ohjelmassa. Columbia Antidepressant Treatment History Form (ATHF) -lomaketta käytetään jaksojen hoitotietojen indeksointiin ja hoitoresistenssin mittaamiseen. Kätisyys kirjataan Edinburgh Handedness Questionnaire -kyselylomakkeella. Kansallinen aikuisten lukutesti (NART) mittaa sairastavaa kykyä.

Potilashaastattelun ja tapaushuomautuksen tarkastelun lisätietoihin kuuluvat ikä, sukupuoli, paino, pituus, ammatti, koulutustaso, indeksi-masennusjakson kesto, aikaisempien masennusjaksojen lukumäärä, aikaisempi ECT, sairaushistoria ja kirurgiset hoidot, henkilökohtainen ja suvussa alkoholi-/aineriippuvuus, psykoottisten oireiden esiintyminen (SCID:n havaitsema) ja nykyiset lääkkeet ja muut hoidot. Vaiheiden 1 ja 2 lääkitysmuutokset dokumentoidaan seurantahaastatteluissa.

(ii) Masennuksen tulokset: Kliininen lähtökohta on masennuksen puuttuminen Hamiltonin masennuksen arviointiasteikolla. Päästäkseen vaiheeseen 1 potilaiden tulee olla ≥21. ECT-vaste määritellään ≥60 %:n laskun saavuttamiseksi lähtötasosta HRSD-24 ja pistemääräksi ≤16 kahdella peräkkäisellä viikoittaisella arvioinnilla. Remission kriteerit ovat ≥60 %:n lasku HRSD:ssä lähtötasosta ja pisteet ≤10 kahdessa peräkkäisessä viikoittaisessa arvioinnissa. Potilaiden on saavutettava vähintään vaste voidakseen osallistua vaiheen 2 pilottitutkimukseen, ja heidät kuvataan tässä.

Ensisijainen kliinisen lopputuloksen mitta on uusiutumisaste kuuden kuukauden kuluttua mitattuna käyttämällä objektiivisesti arvioitua 24-kohtaista Hamiltonin masennuksen arviointiasteikkoa (HRSD-24). Uusiutumisen kriteerit ovat ≥10 pisteen nousu HRSD-24:ssä verrattuna lähtötilanteen 2. vaiheen pistemäärään plus HRSD ≥16; Lisäksi HRSD:n korotus tulisi säilyttää viikon kuluttua (jos tarpeen, lisäseurantaa järjestetään). Sairaalahoito, ECT ja tahallinen itsensä vahingoittaminen/itsemurha ovat myös uusiutumista. Näiden tapahtumien ajankohdat tallennetaan.

Perustason ja viikoittaisen hoitojakson HRSD-24-pisteet saadaan vaiheiden 1 ja 2 hoitojaksojen aikana. Vaiheen 2 infuusioistuntojen aikana HRSD-24-pisteet saadaan 60 minuuttia ennen infuusion alkamista ja +120 ja + 240 minuuttia myöhemmin. Unen ja ruokahalun peruspisteet säilyvät toistuvissa mittauksissa yhden päivän sisällä. +240 HRSD-24-pisteet toimivat viikoittaisina ECT-pisteinä seurantaviikkoon 4 asti. Masennusmittaukset toistetaan viikoilla 6, 8, 12, 20 ja 26 kuuden kuukauden seurannan aikana. Subjektiiviset mielialaluokitukset mitataan yllä olevina ajankohtina käyttämällä Quick Inventory of Depressive Symptomsia, itseraportoivaa versiota (QIDS-SR16).

(iii) Kognitiiviset tulokset: Kognitiivinen testaus voi olla haastavaa vakavasti masentuneille potilaille. On elintärkeää, että potilaita rohkaistaan ​​pysymään tutkimuksessa koko tutkimusjakson ajan, ja arvioijilta vaaditaan suurta tahdikkuutta. Etusijalle asetetaan pisteiden saaminen HRSD-24:stä. Äskettäisessä meta-analyysissä havaitsimme, että ECT:llä on selkein subakuutti (ts. 0-3 päivää kurssin jälkeen) haitallisia vaikutuksia verbaaliseen muistiin (viivästynyt sanaluettelon muistaminen) ja edestä suoriutuvaan toimintaan. Subanesteettiset ketamiiniannokset voivat aiheuttaa orientaatio-, keskittymis-, työskentely- ja jaksomuistiongelmia, mutta ne häviävät kahden tunnin kuluessa infuusion aloittamisesta. Ketamiinin vaikutuksista ECT-vastaavien potilaiden kognitioon ei ole julkaistua tietoa. Käytämme seuraavaa paristoa vaiheessa 1 (ennen ja jälkeisen ECT-kurssin; jälkimmäinen toimii lähtötilanteena vaiheessa 2) ja vaiheessa 2 (päivä ensimmäisen ja neljännen infuusion jälkeen ja kuuden kuukauden kuluttua). Rinnakkaisversioita käytetään vähentämään harjoitusvaikutuksia.

1. Globaalia kognitiota arvioidaan tarkistetulla Addenbrooken kognitiivisella kokeella (ACE-R; kolme rinnakkaista versiota), joka tuottaa myös Mini-Mental State Examination (MMSE) ja verbaalisen sujuvuuden pisteet. ACE-R tarjoaa kokonaispistemäärän (maksimi = 100) plus ala-asteikon pisteet kognition eri osa-alueille, ja sitä on käytetty kognition tutkimiseen masennuksessa ja itse ECT:n aikana.
2. Eteenpäin ja taaksepäin numerovälit - välitön lyhytaikainen muisti, huomio ja työmuisti
3. Trail Making Test (osa A) - moottori ja psykomotorinen nopeus
4. Frontal-executive toiminto arvioidaan Trail Making Test (osa B) sekä kirjainten ja kategorioiden sanallinen sujuvuus.
5. Anterogradinen verbaalinen muisti testataan Buschken selektiivisen muistutustestin Free and Cued Selective Reminding Test -versiolla (välitön ja viivästetty palautus).
6. Retrogradisen muistinmenetyksen mittaamiseen omaelämäkerrallisten tietojen saamiseksi käytämme Kopelmanin omaelämäkerrallista muistihaastattelua (K-AMI). K-AMI annetaan ennen ECT:tä ja sen jälkeen, neljännen ketamiini-infuusion jälkeen ja kuuden kuukauden kuluttua.

(iv) Ketamiinin psykotomimeettiset vaikutukset ja haittatapahtumat: Ketamiinin akuutit psykotomimeettiset vaikutukset ovat yleensä lyhytaikaisia ​​ja rajoittuvat infuusiojaksoon ja häviävät tunnin kuluessa. Niihin kuuluvat dissosiatiiviset ja psykiatriset oireet. Aiempien ketamiinikokeiden mukaisesti mittaamme dissosiatiivisia vaikutuksia Clinician-Administred Dissosiatiivisten tilojen asteikolla (CADSS), psykotomimeettisia vaikutuksia Brief Psychiatric Rating Scale -asteikolla (BPRS; neljän kohdan positiivisten oireiden alaasteikko) ja mielialan nousua Young Mania Rating -asteikolla. Asteikko (YMRS; mielialatuote). Nämä vaikutukset mitataan ennen ketamiini-infuusioita, niiden aikana (+35-40 min) ja sen jälkeen (+240 min). Potilaiden arvioimaa sivuvaikutusten luetteloa käytetään muiden potilaiden yleisten haittatapahtumien dokumentoimiseen samoissa ajankohtana.

Kaikista haitallisista lääketieteellisistä, psykotomimeettisista ja yleisistä tapahtumista raportoidaan kokeen ohjaus- ja tietojen seurantakomiteoille.

TILASTOSET MENETELMÄT Muodollinen otoskoon laskenta ei ole sopiva tähän pilottitutkimukseen. Pilottikokeen tiedot analysoidaan hoidon aikomuksen perusteella kaikista potilaista, jotka ovat saaneet vähintään yhden infuusion. Tietojen analyysit suoritetaan allokoimatta.