Kétamine pour la prévention des rechutes de dépression après ECT (KEEP-WELL)

CONCEPTION : Cet essai pilote comporte deux phases. La phase 1 est une étude ouverte prospective qui consiste à recruter une cohorte de patients atteints de trouble dépressif majeur (critères du DSM-IV) référés pour l'ECT. Les patients identifiés par la suite comme répondeurs seront invités à participer à la phase 2, qui est un essai pilote contrôlé randomisé à conception parallèle en deux groupes. Ces résultats décrivent les participants qui ont obtenu un consentement éclairé complet à la randomisation. Les répondants consentants à l'ECT ​​ont été répartis au hasard dans un rapport 1: 1 pour un cours de quatre semaines de perfusions de kétamine ou de midazolam une fois par semaine, en continuant les soins réguliers. Les participants ont été suivis pendant six mois après l'ECT ​​pour déterminer si et quand une rechute s'est produite.

RANDOMISATION ET AVEUGLEMENT : Dans l'essai pilote randomisé, les répondeurs ECT ont été randomisés après la collecte des données de base. Les patients et les évaluateurs étaient aveugles à l'attribution du traitement. L'anesthésiste qui administre les perfusions de kétamine/midazolam ne sera pas mis en aveugle mais ne sera pas impliqué dans les évaluations ou l'analyse des données. L'allocation aléatoire informatisée, utilisant des blocs permutés au hasard, sera effectuée de manière indépendante.

PARTICIPANTS :

Critères d'inclusion : les patients ≥ 18 ans atteints d'un trouble dépressif majeur unipolaire (DSM-IV), un score de 24 items sur l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton (HRSD-24) de ≥ 21 et référés pour ECT seront invités à participer à la phase ouverte 1. Les patients subiront un examen physique, des examens hématologiques et biochimiques de routine et un ECG pour dépister toute condition médicale susceptible d'affecter la capacité à être traité par ECT ou kétamine. Pour la phase 2 randomisée, les patients doivent avoir (i) reçu un traitement substantiel d'ECT en phase 1 (c'est-à-dire au moins cinq séances), (ii) atteint au moins les critères de réponse (c'est-à-dire Diminution ≥ 60 % par rapport au score HRSD-24 de base et score ≤ 16 sur deux évaluations hebdomadaires consécutives), (iii) avoir un adulte désigné qui peut rester avec eux pendant 24 heures les jours de traitement ambulatoire, (iv) avoir un Mini -Score de l'examen de l'état mental (MMSE) ≥24, et (v) être en mesure de fournir un consentement éclairé. Les patients continueront à prendre régulièrement des psychotropes et d'autres médicaments prescrits par leur psychiatre consultant. Cela reflète les conditions dans lesquelles la kétamine d'appoint serait utilisée dans la pratique clinique de routine, améliorant ainsi la généralisabilité et la validité externe d'un futur essai définitif.

Les critères d'exclusion sont : toute affection rendant les patients médicalement inaptes à l'anesthésie générale, aux électrochocs ou à la kétamine ; intention suicidaire active; démence; antécédents au cours de la vie de trouble bipolaire, de trouble de stress post-traumatique ou d'un autre diagnostic de l'Axe 1 ; ECT au cours des six mois précédents ; abus d'alcool/d'autres substances au cours des six derniers mois ; grossesse; incapacité/refus de consentement.

Les patients recevront des informations verbales et écrites complètes et seront invités à fournir un consentement éclairé écrit.

INTERVENTIONS : Veuillez consulter la description

RÉSULTATS Résultats du processus

Les résultats d'un essai pilote se concentrent sur le processus d'essai, l'évaluation du résultat clinique primaire étant secondaire car le pilote lui-même n'est pas conçu pour mesurer l'efficacité. Les résultats du processus qui éclaireront un futur essai définitif de prévention des rechutes à la kétamine incluent des informations sur les éléments suivants :

• modalités et taux de recrutement
• la volonté des participants d'être randomisés
• la volonté des participants de compléter les évaluations
• randomisation
• succès de l'aveuglement
• capacité à administrer un cours d'infusions de kétamine
• la sécurité médicale et l'acceptabilité des perfusions de kétamine dans une population de répondeurs ECT
• taux d'événements indésirables dissociatifs et psychiatriques
• adhésion au traitement attribué
• respect du suivi
• raisons de l'abandon du traitement
• raisons de l'abandon du suivi
• un intervalle de confiance à 95 % pour la différence entre les groupes kétamine et midazolam dans les taux de rechute à six mois pour aider aux calculs de puissance pour un futur essai définitif

Résultats cliniques:

Les éléments suivants seront utilisés pour obtenir des données de base, intra-traitement, de fin de traitement et de suivi. La plupart sont des mesures standard utilisées par nous-mêmes et d'autres dans les études sur la dépression, l'ECT ​​ou la kétamine. Les évaluateurs seront formés sur toutes les mesures avant le début du recrutement.

(i) Antécédents de diagnostic et de traitement : le diagnostic de trouble dépressif majeur sera confirmé à l'aide du module sur les épisodes d'humeur de l'entretien clinique structuré pour les troubles de l'axe I du DSM-IV (SCID). Le formulaire Columbia Antidepressant Treatment History Form (ATHF) sera utilisé pour obtenir des détails sur le traitement de l'épisode index et fournir des mesures de la résistance au traitement. La latéralité sera enregistrée avec le questionnaire sur la latéralité d'Édimbourg. Le National Adult Reading Test (NART) mesurera la capacité prémorbide.

Les données de base supplémentaires issues de l'entretien avec le patient et de l'examen des notes de cas comprendront l'âge, le sexe, le poids, la taille, la profession, le niveau d'instruction, la durée de l'épisode dépressif index, le nombre d'épisodes dépressifs antérieurs, les ECT antérieurs, les antécédents de maladie médicale et de traitements chirurgicaux, et antécédents familiaux de dépendance à l'alcool/substances, présence de symptômes psychotiques (détectés par SCID), et médicaments actuels et autres thérapies. Les changements de médication au cours des phases 1 et 2 seront documentés lors des entretiens de suivi.

(ii) Résultats de la dépression : la mesure clinique de base est l'absence de dépression sur l'échelle d'évaluation de la dépression de Hamilton. Pour entrer en Phase 1, les patients doivent obtenir un score ≥21. La réponse à l'ECT ​​est définie comme l'obtention d'une diminution ≥ 60 % par rapport au HRSD-24 initial et d'un score ≤ 16 sur deux évaluations hebdomadaires consécutives. Les critères de rémission sont une diminution ≥ 60 % du HRSD par rapport au départ et un score ≤ 10 sur deux évaluations hebdomadaires consécutives. Les patients doivent obtenir au moins une réponse pour participer à l'essai pilote de phase 2 et être décrits ici.

Le principal critère de jugement clinique est le taux de rechute à six mois, tel que mesuré à l'aide de l'échelle d'évaluation objective de la dépression de Hamilton à 24 points (HRSD-24). Les critères de rechute sont une augmentation ≥ 10 points du HRSD-24 par rapport au score initial de phase 2 plus un HRSD ≥ 16 ; en outre, l'augmentation du HRSD doit être maintenue une semaine plus tard (si indiqué, des suivis supplémentaires seront organisés). L'admission à l'hôpital, la poursuite des électrochocs et l'automutilation/suicide délibéré constituent également une rechute. Le chronométrage de ces événements sera enregistré.

Cours intra-traitement de base et hebdomadaire Les scores HRSD-24 seront obtenus pendant les périodes de traitement des phases 1 et 2. Pendant les séances de perfusion de la phase 2, les scores HRSD-24 seront obtenus 60 minutes avant le début de la perfusion et à +120 et + 240 minutes après. Les scores de base sur les éléments de sommeil et d'appétit seront maintenus pour des mesures répétées au cours d'une journée. Les scores +240 HRSD-24 serviront de scores post-ECT hebdomadaires jusqu'à la semaine de suivi 4. Les mesures de dépression seront répétées aux semaines 6, 8, 12, 20 et 26 au cours du suivi de six mois. Les évaluations subjectives de l'humeur seront mesurées aux moments ci-dessus à l'aide de l'Inventaire rapide des symptômes dépressifs, version d'auto-évaluation (QIDS-SR16).

(iii) Résultats cognitifs : les tests cognitifs peuvent être difficiles pour les patients gravement déprimés. Il est essentiel que les patients soient encouragés à rester dans l'essai pendant toute la durée de l'étude et beaucoup de tact est demandé aux évaluateurs. La priorité sera accordée à l'obtention de notes sur le HRSD-24. Dans une méta-analyse récente, nous avons identifié que l'ECT ​​a la forme subaiguë la plus prononcée (c'est-à-dire 0-3 jours après le cours) effets indésirables sur la mémoire verbale (rappel retardé de la liste de mots) et la fonction exécutive frontale. Des doses sous-anesthésiques de kétamine peuvent causer des problèmes d'orientation, de concentration, de mémoire de travail et épisodique, mais ceux-ci disparaissent dans les deux heures suivant le début d'une perfusion. Il n'y a pas de données publiées sur les effets de la kétamine sur la cognition chez les répondeurs ECT. Nous utiliserons la batterie suivante dans la phase 1 (cours pré et post ECT ; ce dernier servira de référence pour la phase 2) et la phase 2 (un jour après les première et quatrième perfusions et à six mois). Des versions parallèles seront utilisées pour réduire les effets de la pratique.

1. La cognition globale sera évaluée avec l'examen cognitif d'Addenbrooke révisé (ACE-R ; trois versions parallèles) qui génère également des scores au mini-examen de l'état mental (MMSE) et à la fluidité verbale. L'ACE-R fournit un score total (maximum = 100) plus des scores de sous-échelle pour différents aspects de la cognition et a été utilisé pour étudier la cognition dans la dépression et par nous-mêmes pendant l'ECT.
2. Étendues des chiffres avant et arrière - mémoire immédiate à court terme, attention et mémoire de travail
3. Trail Making Test (Partie A) - vitesse motrice et psychomotrice
4. La fonction frontale-exécutive sera évaluée par le Trail Making Test (Partie B) plus les aisances verbales des lettres et des catégories.
5. La mémoire verbale antérograde sera testée à l'aide de la variante Free and Cued Selective Reminding Test (rappel immédiat et différé) du Buschke Selective Reminding Test.
6. Pour mesurer l'amnésie rétrograde pour les informations autobiographiques, nous utiliserons l'entretien de mémoire autobiographique de Kopelman (K-AMI). Le K-AMI sera administré avant et après l'ECT, après la quatrième perfusion de kétamine et à six mois.

(iv) Effets psychotomimétiques et effets indésirables de la kétamine : les effets psychotomimétiques aigus de la kétamine sont généralement de courte durée et limités à la période de perfusion, se résolvant en une heure. Ils comprennent des symptômes dissociatifs et psychiatriques. Conformément aux précédents essais sur la kétamine, nous mesurerons les effets dissociatifs avec l'échelle CADSS (Clinician-Administered Dissociative States Scale), les effets psychotomimétiques avec la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS ; sous-échelle de symptômes positifs à quatre éléments) et l'élévation de l'humeur avec la Young Mania Rating. Échelle (YMRS ; élément d'humeur). Ces effets seront mesurés avant, pendant (+35-40 min) et après (+240 min) les infusions de kétamine. L'inventaire des effets secondaires évalué par le patient sera utilisé pour documenter d'autres événements indésirables généraux par les patients aux mêmes moments.

Tous les événements indésirables médicaux, psychotomimétiques et généraux seront signalés aux comités de pilotage de l'essai et de surveillance des données.

MÉTHODES STATISTIQUES Un calcul formel de la taille de l'échantillon n'est pas approprié pour cet essai pilote. Les données de l'essai pilote seront analysées en intention de traiter pour tous les patients ayant terminé au moins une perfusion. Les analyses de données seront effectuées en aveugle à l'attribution.