Cílová hemodynamika a poranění mozku během celkové anestezie u starších osob (THE BRIDGE)

STAV TECHNIKY Pooperační kognitivní dysfunkce (POCD) je definována jako spektrum pooperačních dysfunkcí centrálního nervového systému, jak akutních, tak přetrvávajících, včetně jemných neurologických příznaků a neuropsychologického poškození. Výskyt POCD je jasně spojen s věkem pacientů, přičemž starší pacienti jsou po anestezii a operaci náchylnější k neurologickému poškození. Vzhledem k prodlužující se délce života a zlepšujícím se chirurgickým a anesteziologickým technikám podstupuje chirurgické zákroky stále více starších lidí. V tomto ohledu je POCD komplikací, se kterou je třeba počítat v perioperačním průběhu starších pacientů, zejména u pacientů se sníženou neurologickou funkční rezervní kapacitou a vysokou prevalencí komorbidit. Je třeba zdůraznit, že výskyt POCD přináší velmi významnou subjektivní zátěž na kvalitu života pacienta a také výrazný sociální dopad.

Několik observačních studií ukázalo, že POCD se vyskytuje u 25 % pacientů 1 týden po chirurgickém výkonu (časné POCD) a přibližně u 15 % pacientů po 3 měsících (pozdní POCD). Důležité je, že výskyt POCD po 3 měsících byl spojen se zvýšenou invaliditou a mortalitou.

Pooperační kognitivní dysfunkce je pravděpodobně multifaktoriální syndrom, nicméně byly formulovány 3 základní patofyziologické hypotézy, které by jistě mohly koexistovat:

1. Farmakologická hypotéza: léky používané během anestezie mohou způsobit změny v neuronální síti, především prostřednictvím změn cholinergního transdukčního signálu;
2. Toxická hypotéza: poškození neuronů je přímým důsledkem léků používaných během anestezie a zánětlivých mediátorů spojených s chirurgickým zákrokem;
3. Hemodynamická hypotéza: hemodynamické změny vyvolané celkovou anestezií způsobují změny v průtoku krve mozkem, což může mít za následek ischemické poškození neuronů.

Tato studie se zaměřuje na třetí hypotézu a klade si za cíl zhodnotit vliv cíle intraoperačního arteriálního krevního tlaku na základě předoperačních hodnot na rozvoj POCD 3 měsíce po elektivní nekardiální operaci v celkové anestezii u pacientů ve věku 75 let a starších .

Tato studie má potenciálně velký vědecký a socioekonomický dopad, protože by mohla identifikovat jedinou a poměrně snadno proveditelnou intraoperační intervenci, tj. jiné řízení intraoperačního krevního tlaku, která by mohla potenciálně snížit výskyt neurologického zhoršení u starších pacientů podstupujících celkovou anestezii. pro nekardiální chirurgii.

Dále to bude první studie zkoumající populaci pacientů ve věku 75 let a více a podle nejlepšího vědomí výzkumníků první studie, která bude systematicky hodnotit možné změny sluchu a vestibulární funkce vyvolané celkovou anestezií a chirurgickým zákrokem. .

PODROBNÝ PROTOKOL VÝZKUMU

Tato studie je strukturována do 3 odlišných fází:

1. Předoperační fáze;
2. Intraoperační fáze;
3. Pooperační fáze;

1) PŘEDOPERAČNÍ FÁZE Po získání informovaného souhlasu se studií je na klinice provedeno několik hodnocení pro předoperační anesteziologické hodnocení. Patří mezi ně standardní anesteziologické vyšetření, geriatrické a neuropsychologické vyšetření a audiologické vyšetření. Všechna předoperační vyšetření se provádějí ve stejný den a na stejném místě během normální cesty ambulantně naplánované na elektivní operaci. Geriatrické, neuropsychologické a audiologické vyšetření se provádí vždy ve stejném pořadí.

Multidimenzionální geriatrické hodnocení:

Vícerozměrné geriatrické hodnocení zahrnuje několik testů, které umožňují globální hodnocení funkčního stavu pacienta, včetně kognitivní domény a funkční výkonnosti (schopnosti).

K posouzení kognitivního stavu pacientů bude použito Mini Mental State Examination (MMSE) a Clock Drawing Test. MMSE se obvykle používá v klinické praxi ze dvou důvodů: (i) jako rychlý nástroj pro screening kognitivního stavu pacienta a (ii) jako nástroj pro sledování změn v kognitivním stavu pacientů v průběhu času. MMSE se skládá z 30 položek (otázek/testů), které zkoumají různé kognitivní oblasti: prostorovou a časovou orientaci, zapamatování slov, pozornost, výpočty, zapamatování, jazyk a konstruktivní praxi. Skóre MMSE se proto pohybuje od 0 do 30. Opravené skóre ≤ 23 se obvykle považuje za náznak kognitivního poklesu. Skóre MMSE je korigováno podle věku a vzdělání pacienta.

Test kreslení hodin (CDT) je doplňkový test používaný k hodnocení globálního kognitivního stavu pacientů a je považován za doplňkový k MMSE. K provedení CDT je ​​pacient požádán, aby nakreslil kruh, který bude symbolizovat ciferník hodin. Dále je pacient požádán, aby nakreslil ručičky hodinek, aby ukázal deset minut po jedenácté. Test zkoumá zrakově-prostorové, praktické a výkonné funkce pacienta. Maximální dosažitelné skóre je 5/5 a vyžaduje přítomnost všech čísel nakreslených ve správném pořadí a blízko okraje ciferníku, se správnou symetrií a ručičkami hodinek správně ukazujícími deset minut po jedenácté. Přítomnost dalších čísel, segmentačních čar nebo rotace čísel určuje odečtení 1 bodu ke skóre. Skóre > 3/5 se považuje za normální.

Funkční výkon je hodnocen pomocí skóre „Aktivity každodenního života“ (ADL) a „Instrumentální aktivity každodenního života“ (IADL), v tomto pořadí.

ADL jsou činnosti, které je člověk schopen denně vykonávat samostatně (jíst, oblékat se, umýt se, přesunout se z postele na židli, použít toaletu atd.). IADL jsou činnosti, které umožňují člověku žít samostatně v domě nebo bytě (vařit, uklízet dům, brát léky, používat telefon atd.).

Nakonec budou pacienti charakterizováni z hlediska křehkosti. Geriatrický koncept křehkosti obecně označuje stav zvýšené zranitelnosti vůči stresovým podmínkám spojený se zvýšeným rizikem nepříznivých událostí včetně pádů na zem, invalidity, hospitalizace a úmrtnosti. Fyzická křehkost je definována přítomností 3 nebo více z následujících kritérií:

1. Neúmyslný úbytek hmotnosti (≥ 5% úbytek tělesné hmotnosti za poslední rok);
2. Celkový pocit vyčerpání (subjektivní, na základě otázek na snahu při vykonávání určitých činností);
3. Slabost vyjádřená sníženou silou úchopu při použití různých referenčních hodnot pro ženy a muže;
4. Pomalá rychlost chůze;
5. Nízká úroveň fyzické aktivity; Přítomnost 1 nebo 2 z těchto kritérií charakterizuje tzv. „pre-fraility“, stav, který je citlivější na případné zásahy ve srovnání s frailitou (3 nebo více kritérií).

Nakonec budou pacienti hodnoceni na „kognitivní slabost“, která kombinuje fyzickou slabost se skóre klinického hodnocení demence (CDR) (viz níže), aby se identifikovali pacienti bez demence, u nichž je fyzická slabost spojena s počátečním kognitivní porucha.

Pacienti jsou rozděleni do 4 různých kategorií:

1. Zdravé starší subjekty (žádný důkaz fyzické slabosti a CDR = 0);
2. Starší jedinci s tělesnou slabostí a normálními kognitivními funkcemi (přítomnost fyzické slabosti a CDR = 0);
3. Starší subjekty bez fyzické slabosti, ale s počáteční kognitivní poruchou (žádná fyzická slabost a CDR = 0,5);
4. Starší jedinci s tělesnou slabostí a počáteční kognitivní poruchou (přítomnost fyzické slabosti a CDR = 0,5); Stav subjektů patřících do skupiny 4 je definován jako „kognitivní slabost“.

Klinické hodnocení demence (CDR) je komplexní škála prováděná ke kvantifikaci závažnosti příznaků demence. Zahrnuje dotazy týkající se kognitivní a funkční domény. Konečné skóre se pohybuje mezi 0 a 3, přičemž vyšší skóre ukazuje na závažnější příznaky demence. Skóre 0,5 naznačuje přítomnost mírných symptomů. Je tedy možné, že pacienti s korigovaným MMSE ≥ 24 mají CDR skóre 0,5. Je třeba poznamenat, že pacienti zařazení do studie nepodstoupí test CDR, protože různé položky, které tvoří CDR, lze odvodit z provedených baterií geriatrických a neuropsychologických testů (viz níže).

Neuropsychologické hodnocení Základní kognitivní funkce a její možné zhoršení po anestezii/chirurgickém zákroku, tj. rozvoj POCD, je nejlépe hodnoceno podáváním baterií neuropsychologických testů. Během základního hodnocení neuropsycholog podá pacientovi (nebo subjektu v kontrolní skupině) sadu testů standardizovaných k vyhodnocení specificky různých kognitivních domén: paměť, pozornost, jazyk, výkonné funkce, rychlost zpracování informací. Získaná hrubá skóre budou korigována na věk, pohlaví a vzdělání a transformována podle italských kalibračních standardů na standardizovaná skóre (ekvivalentní skóre = ES) na ordinální stupnici, která se pohybuje od 0 do 4, kde 0 představuje skóre pod hranicí off, tj. patologické skóre, 1 představuje hraniční skóre a 2, 3 a 4, které charakterizují normalitu.

Délka administrace testovací baterie je přibližně 35 minut. Za 3 měsíce a 1 rok od chirurgického výkonu/celkové anestezie (nebo od výchozího hodnocení v kontrolní skupině) bude opakována stejná testová baterie. V testech s paralelní verzí bude paralelní verze administrována, aby se snížil efekt učení. Rozdíl ve skóre testů provedených po 3 měsících (a 1 roce) a výchozím stavu, opravený o průměrný rozdíl pozorovaný v kontrolní skupině ve stejném časovém rámci, bude použit k definování výskytu POCD.

Pacienti, u kterých rozdíl (zhoršení) v globálním skóre za 3 měsíce oproti celkovému skóre na začátku bude větší než 2 standardní odchylky od očekávaného rozdílu, tj. průměrný rozdíl mezi dvěma hodnoceními (výchozí stav a 3 měsíce) pozorovaný v kontrolní skupině, bude diagnostikována POCD. Kromě toho budou zváženy změny v hrubých skóre různých testů za účelem identifikace možných změn ve specifických kognitivních doménách.

Podané neuropsychologické testy budou následující:

• Trail Making Test: hodnotí vizuálně-motorickou koordinaci a rychlost a dovednosti přepínání úkolů tím, že hodnotí něčí schopnost sledovat jednoduchou číselnou řadu (stezky A) a složitější sekvenci střídání čísel a písmen (stezky B).
• Stroopův test: hodnotí selektivní pozornost, exekutivní funkce, inhibici rušivých vlivů a kognitivní flexibilitu.
• Test modalit symbolových číslic: hodnotí trvalou pozornost s prvky bdělosti a pracovní paměti.
• Volný a cued selektivní test připomenutí: měří anterográdní vizuální a verbální paměťové schopnosti.
• Test verbální fonematické plynulosti: měří kapacitu přístupu k verbální slovní zásobě a je považován za ukazatel prefrontální funkčnosti.
• Denominační test: hodnotí kapacitu vizuálního přístupu ke slovní zásobě.

Tyto testy mají skóre a hraniční hodnotu, která umožňuje kategorizovat výsledek jako normální, tj. který spadá do průměru výsledků získaných od kontrolní skupiny zdravých subjektů odpovídajících věku, pohlaví a vzdělání, nebo patologický, tj. tuto průměrnou hodnotu.

Audiologické vyhodnocení Audiologické vyhodnocení bude zahrnovat následující testy: videookulografii, čistě tónovou audiometrii, disylabickou řečovou audiometrii a řečovou audiometrii s verbálními úkoly a motorickými reakcemi.

Videookulografie analyzuje funkci okulomotorického systému prostřednictvím studia sakadických očních pohybů a optokinetického systému. Umožňuje identifikovat alteraci na úrovni mozkového kmene, mozečku nebo obou struktur.

Sakadické pohyby očí jsou rychlé, balistické pohyby očí, které podporují vidění přesměrováním zrakové osy na nové místo, tj. nasměrováním fovey na objekt nebo oblast zájmu, která se objevila na okraji zorného pole. Sakadické pohyby očí představují většinu pohybů očí a řídicím signálem sakadických pohybů očí je tzv. „chyba sítnice“.

Shromážděné parametry během studia sakadických pohybů očí zahrnují:

Latence: je to doba od objevení se cíle do začátku sakády v reakci na tento cíl; Peak Velocity: toto je nejvyšší rychlost dosažená během sakády. Rychlostní profily sakád jsou obvykle symetrické alespoň pro malé a střední sakády. Za některých podmínek, zatímco velikost sakád zůstává přiměřeně přesná, je rychlost sakád značně snížena – tzv. zpomalené sakády; Přesnost: vztah mezi úhlovým posunutím oka a posunutím referenčního cíle; "Optokinetický reflex" způsobuje pohyb oka v reakci na předměty pohybující se na periferii, když je hlava nehybná, a je extrémně důležitý pro stabilizaci obrazu vizuálního vstupu na sítnici a poskytuje primární kontrolu této kapacity, když je hlava nehybná. Skládá se z pomalé fáze (SP) směřující k pohybu panoramatu a rychlých fází (QP) s opačným směrem. Tyto pohyby mají podobné vlastnosti jako sakadické pohyby očí.

Mezi shromažďované parametry při studiu optokinetického nystagmu patří rychlost pomalé fáze optokinetického nystagmu, která je závislá na rychlosti podnětu, zisk, vyjadřující procento poměru mezi rychlostí pomalé fáze nystagmu a rychlostí nystagmu. podnět, asymetrie, udávající rozdíl v zisku mezi oběma stranami.

Čistě tónová audiometrie má za cíl kvantitativně a kvalitativně definovat možný výskyt ztráty sluchu, její podstatu a místo léze. Čistá tónová audiometrie se provádí pomocí audiometru a sluchátek. Tato studie se provádí za účelem zkoumání funkčnosti periferního sluchového systému.

Nakonec bude provedena disyllabická řečová audiometrie a řečová audiometrie s verbálními úkoly a motorickými reakcemi s využitím kontrolního maskování (koktejlový hluk). Tato hodnocení zkoumají porozumění verbálním podnětům a numericky kvantifikují schopnost opakovat dvojslabičná slova. Hodnotí se také sémantické porozumění frázím a schopnost předmětu plnit jednoduché motorické příkazy.

Tyto testy společně hodnotí jak funkčnost periferního sluchového aparátu, tak kortikální integraci periferních signálů. Uvažovanými parametry jsou porozumění verbálnímu sdělení (100 % představuje plné porozumění) a úroveň intenzity zvuku, při které je porozumění maximální, vyjádřená v decibelech (dB HL). Dalším parametrem studovaným během testování řečové audiometrie je procentuální snížení neslabičných slov pochopených s rostoucí intenzitou zvuku. Tento jev, redukce srozumitelných dvojslabičných slov se zvyšující se intenzitou zvuku, je způsoben patologickým zkreslením kochleárních a retro kochleárních struktur (VIII hlavový nerv).

Anesteziologické hodnocení Anesteziologické hodnocení bude prováděno jako standardní klinická praxe při přípravě na operační výkony v celkové anestezii. Toto vyhodnocení bude zahrnovat: fyziologický, patologický a odběr anamnézy, klinické vyšetření včetně periferní saturace kyslíkem pulzní oxymetrií (SpO2), klidovou srdeční frekvenci a neinvazivní měření krevního tlaku automatickým tlakoměrem. Během návštěvy budou provedena tři měření klidového krevního tlaku a střední hodnota těchto tří měření průměrného krevního tlaku bude představovat výchozí střední arteriální krevní tlak pacienta

2) INTRAOPERAČNÍ FÁZE. V den operace bude pacient randomizován do jedné ze dvou skupin, Léčba nebo Standardní péče (viz níže). Vitální funkce budou zaznamenávány při pobytu pacienta na operačním sále, před úvodem do anestezie a po celou dobu trvání operačního výkonu a anestezie až do extubace nebo transportu na pooperační jednotku intenzivní péče. Zaznamenané parametry budou zahrnovat krevní tlak (buď invazivní nebo neinvazivní, v závislosti na klinické potřebě), srdeční frekvenci, periferní saturaci kyslíkem, koncovou koncentraci oxidu uhličitého, parametry ventilátoru, podané léky a tekutiny, rovnováhu tekutin a ztrátu krve. Až budou k dispozici, budou provedena další měření: neinvazivní srdeční výdej (Nexfin/Pulsioflex, Edwards Lifesciences), neinvazivní cerebrální oxymetrie pomocí blízké infračervené spektroskopie (INVOS, Covidien) a hloubka anestezie měřením bispektrálního indexu (BIS) (Bispectral Index Technology, Covidien).

Anesteziolog bude odpovědný za klinickou péči o pacienty přidělené do dvou ramen. Porušení protokolu je možné, kdykoli to anesteziolog považuje za klinicky nutné.

• Standard of Care Group: intraoperační hemodynamický management bude ponechán na uvážení anesteziologa, bez jakýchkoliv indikací ohledně intraoperační hemodynamické strategie, která má být přijata. Je třeba poznamenat, že základní střední arteriální tlak (naměřený během předoperačního hodnocení) nebude sdělován anesteziologovi v péči.
• Léčebná skupina: v této skupině bude mít anesteziolog jako hemodynamický cíl udržování středního arteriálního krevního tlaku v rozmezí 10 % základní hodnoty středního arteriálního krevního tlaku. Způsoby dosažení tohoto cíle (množství a typ léků, množství a typ intravenózních tekutin, polohování pacienta atd.) budou ponechány na klinickém posouzení anesteziologa. Všechny zásahy budou zaznamenány.

Intraoperační protokol vyžaduje získání hemodynamických, respiračních a všech dalších již popsaných parametrů v předem definovaných intervalech (uvedení anestezie, zahájení operace, poté každých 30 minut, konec operace, extubace/transport na pooperační JIP).

Na konci operace bude záznam krevního tlaku po celou dobu celkové anestezie stažen z anesteziologického monitoru a analyzován offline pomocí speciálního softwaru, aby se přesně kvantifikovala doba strávená v každé kategorii (mírná, střední nebo těžká, viz níže) hypotenze nebo hypertenze.

Jakákoli hypotenzní nebo hypertenzní epizoda bude klasifikována jako mírná, středně závažná nebo závažná na základě nejhoršího průměrného arteriálního krevního tlaku zaznamenaného během epizody, podle následujících mezních hodnot.

Mírný: střední arteriální krevní tlak 10-20 % výchozího středního arteriálního tlaku; Střední: střední arteriální krevní tlak 20-40 % výchozího průměrného arteriálního tlaku; Závažné: průměrný arteriální krevní tlak < nebo > 40 % výchozího průměrného arteriálního tlaku.

3) POOPERAČNÍ FÁZE.

DELIRIUM Během prvního pooperačního týdne budou všichni pacienti denně hodnoceni na výskyt deliria pomocí škály CAM-ICU (Confusion Assessment Method for the Intensive Care Method).

POOPERAČNÍ KOMPLIKACE Zaznamená se délka pobytu na JIP (pokud je to relevantní), délka pobytu v nemocnici a případné pooperační komplikace. Budou hodnoceny srdeční, respirační, renální, neurologické a hemoragické komplikace.

Srdeční komplikace

Akutní infarkt myokardu (AMI): detekce vzestupu a/nebo poklesu hodnot srdečních biomarkerů (nejlépe srdečního troponinu, cTn) s alespoň jednou hodnotou nad horní referenční hranicí 99 percentilu a s alespoň jedním z následujících:

• symptomy ischemie;
• nové nebo předpokládané nové významné změny vlny ST segmentu T (ST-T) nebo nová blokáda levého raménka (LBBB);
• rozvoj patologických Q vln na EKG;
• zobrazovací důkaz nové ztráty životaschopného myokardu nebo nové abnormality pohybu regionální stěny;
• identifikace intrakoronárního trombu angiografií nebo pitvou. Městnavé srdeční selhání: alespoň jeden z následujících klinických příznaků (tj. zvýšený jugulární žilní tlak, respirační chroptění/praskání, krepitace nebo přítomnost S3) a alespoň jeden z následujících rentgenových nálezů (tj. vaskulární redistribuce, intersticiální plicní edém nebo otevřený alveolární plicní edém).

Plicní embolie: kterýkoli z následujících:

1. Vysoce pravděpodobný ventilační/perfuzní snímek plic
2. Defekt intraluminální náplně segmentální nebo větší tepny na helikálním CT skenu
3. Defekt intraluminální náplně při plicní angiografii
4. Pozitivní diagnostický test na hlubokou žilní trombózu (např. pozitivní kompresní ultrazvuk), akutní cor pulmonale při ultrazvuku srdce a jeden z následujících:

A. nediagnostický (tj. s nízkou nebo střední pravděpodobností) ventilační/perfuzní plicní sken B. nediagnostický (tj. subsegmentální defekty nebo technicky neadekvátní studie) helikální CT vyšetření Zástava srdce: dokumentovaná nebo předpokládaná komorová fibrilace, setrvalá komorová tachykardie, asystolie nebo bezpulzní elektrická aktivita vyžadující kardiopulmonální resuscitaci, farmakologickou terapii nebo srdeční defibrilaci.

Fibrilace síní: nová fibrilace síní, která má za následek anginu pectoris, městnavé srdeční selhání, symptomatickou hypotenzi nebo která vyžaduje léčbu lékem regulujícím frekvenci, antiarytmikem nebo elektrickou kardioverzí.

Neurologické komplikace Cévní mozková příhoda (ischemická nebo hemoragická): nový fokální neurologický deficit, o kterém se předpokládá, že je vaskulárního původu se známkami nebo symptomy trvajícími déle než 24 hodin nebo vedoucími ke smrti.

Renální komplikace Akutní poškození ledvin je definováno zvýšením sérového kreatininu o více než nebo rovné 1,5násobku výchozí (předoperační) hodnoty nebo více než nebo rovné 0,3 mg/dl.

Hemoragické komplikace Mírné krvácení: pokles hladiny Hb < 3 g/dl bez hemodynamického dopadu, bez nutnosti chirurgické revize nebo endovaskulární intervence; konzervativní léčba (transfuze 2-3 jednotek červených krvinek a infuze tekutin); Závažné krvácení: pokles hladin Hb > 3 g/dl s hemodynamickým dopadem (tachykardie, hypotenze, oligurie atd.); transfuze více než 3 jednotek červených krvinek; nutnost chirurgické revize nebo endovaskulární léčby.

POOPERAČNÍ KOGNITIVNÍ HODNOCENÍ Pacienti Za 3 měsíce ± 2 týdny a 1 rok ± 2 týdny po chirurgickém zákroku podstoupí pacienti stejné geriatrické, neuropsychologické a audiologické vyšetření popsané v části „Předoperační fáze“.

Subjekty kontrolní skupiny Subjekty zařazené do kontrolní skupiny podstoupí stejná hodnocení (geriatrická, neuropsychologická a audiologická) popsaná v části "Předoperační fáze" a stejná hodnocení po 3 měsících ± 2 týdnech a 1 roce ± 2 týdnech. Tito jedinci nepodstoupí žádný chirurgický zákrok, a proto nebudou hodnoceni na pooperační komplikace nebo výskyt deliria.

STATISTIKA

Výpočet velikosti vzorku.

Primární měřítko výsledku:

Incidence POCD se pohybuje kolem 15 % u pacientů ve věku nad 70 let. Navzdory nedostatku údajů u pacientů ve věku 75 let a více (průměrný očekávaný věk je v této populaci kolem 80 let) vyšetřovatelé odhadují výskyt 20 %. Hypotéza, že navrhovaná intervence (intraoperační cílový arteriální krevní tlak) by mohla způsobit 25% relativní snížení výskytu POCD (z 20 % na 15 %) velikosti vzorku, pro pravděpodobnost chyby typu I α=0,05 a sílu ( 1-β) = 0,8 je z 1812 pacientů. Je třeba poznamenat, že při zapsání 906 pacientů provede Rada pro bezpečnost a monitorování dat (DSMB) průběžnou analýzu.

Sekundární výsledná opatření:

• Delirium: výskyt deliria u velmi starých pacientů v celkové anestezii se pohybuje kolem 15 %. Velikost vzorku předpokládaná pro měření primárního výsledku (1812 pacientů) poskytuje sílu (1-β) = 0,88 s α = 0,05 pro detekci 30% relativního snížení tohoto sekundárního měření výsledku.
• Incidence POCD za 1 rok: incidence POCD u pacientů starších 70 let, 1 rok po operaci se odhaduje na 16 %. U velmi starých, vzhledem k nedostatku údajů v literatuře, vyšetřovatelé odhadují, že incidence by mohla být kolem 20 %, tedy podobná incidenci POCD 3 měsíce po operaci. Velikost vzorku předpokládaná pro měření primárního výsledku (1812 pacientů) poskytuje sílu (1-β) = 0,8 s α = 0,05 pro detekci 25% relativního snížení tohoto sekundárního měření výsledku.
• Sluchová a vestibulární dysfunkce: V literatuře není dostatek údajů pro odhad výskytu tohoto sekundárního ukazatele výsledku. Není tedy možné odhadnout statistickou sílu.

Návrh a pilotní studie Toto je multicentrická mezinárodní prospektivní dvojitě zaslepená (pacienti a hodnotitelé výsledků) randomizovaná kontrolovaná studie s paralelními skupinami. V současné době jsou zapojena dvě centra (Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milán, Itálie a Universitätsmedizin Göttingen (UMG), Göttingen, Německo). Další nemocnice budou zapojeny po zařazení prvních 100 pacientů (pilotní studie).

Prvních 100 zařazených pacientů bude zahrnuto do formální pilotní studie za účelem vyhodnocení proveditelnosti studie a odhadu skutečného výskytu POCD po 3 měsících v této studované populaci. Tito pacienti budou randomizováni a bude uplatněno kritérium minimalizace, podobně jako u ostatních pacientů (viz níže). Je třeba poznamenat, že tito pacienti budou zahrnuti do konečné analýzy.

Randomizace Pacienti budou randomizováni v den chirurgického zákroku pomocí speciálního softwaru.

Vzhledem ke známým rizikovým faktorům POCD (pokročilý věk, velký chirurgický výkon a nízká úroveň vzdělání) bude na randomizaci aplikováno kritérium minimalizace. Minimalizace umožňuje randomizovat každého nového pacienta zařazeného do studie, aby se minimalizovaly rozdíly mezi dvěma alokačními rameny pro uvažované rizikové faktory. To znamená, že když do studie vstoupí nový pacient, pacientovy vlastní charakteristiky pro uvažované rizikové faktory ovlivní pravděpodobnost zařazení pacienta do jednoho ze dvou alokačních ramen. Minimalizační kritérium umožňuje snížit nevyváženost známých rizikových faktorů mezi alokačními rameny studie.

Kritéria pro minimalizaci budou následující:

• Věková třída: 75 ≤ věk < 80; 80 ≤ věk < 85; věk ≥ 85
• Předpokládaná délka chirurgického zákroku: < 2 hodiny; ≥ 2 hodiny
• Úroveň vzdělání (roky studia): 0-8 let; 9-13 let; > 13 let

Kontrolní skupina Do kontrolní skupiny bude zapsáno dvě stě padesát subjektů; Do pilotní studie bude zahrnuto 30 subjektů. Vzhledem k pravidlu, které vyžaduje minimální velikost vzorku 120 pro studium referenčních intervalů, se navrhovaná velikost vzorku 250 zdá rozhodně adekvátní. Pilotní studie však umožní získat jasnější pohled na aplikaci parametrické metody. Velikost vzorku kontrolní skupiny by proto mohla být změněna na základě předběžných údajů z pilotní studie.

Statistická analýza Analýza spojitých proměnných bude provedena pomocí Studentova t-testu, jedno nebo dvoucestné analýzy rozptylu (v závislosti na charakteristice analýzy). Studium asociace mezi spojitými proměnnými bude provedeno pomocí lineárních regresních metod s uvážením možných nelineárních efektů. Analýza nekategoriálních proměnných bude provedena pomocí kontingenčních tabulek pomocí Fisherova exaktního testu a Chí-kvadrát testu spolu s vhodnými indikátory asociace. P<0,05 bude považováno za významné. Podrobný plán statistické analýzy upřesní fáze analýzy ve vztahu k cílům výzkumného protokolu. Publikace odvozené z tohoto výzkumného protokolu budou prezentovat data podle současných doporučení pro paralelní skupiny randomizovaných kontrolovaných studií zahrnujících nefarmakologickou léčbu.

Primární a sekundární výsledky budou hodnoceny podle analýzy Intention to Treat (ITT), dále výsledky budou hodnoceny podle efektivního dodržování protokolu studie (analýza "Per Protocol").

Nakonec bude provedena následující předem specifikovaná analýza a analýza podskupin:

• Celková doba hypotenze vs. primární a sekundární ukazatele výsledku;
• Mírná, střední a těžká doba hypotenze vs. primární a sekundární ukazatele výsledku;
• Analýza primárních a sekundárních ukazatelů výsledků souvisejících s minimalizačními kategoriemi (věkové třídy, úroveň vzdělání, velká vs. malá chirurgie);
• Analýza primárních a sekundárních výsledků měření podle výskytu epizod intraoperační cerebrální desaturace podle hodnot zaznamenaných pomocí INVOS.
• Analýza primárních a sekundárních výsledných ukazatelů v podskupině pacientů s hypertenzí au pacientů s diagnózou "kognitivní slabost".

Studii koordinuje Řídící výbor, který zahrnuje vědecké zástupce institucí, kteří převezmou všechny kompetence a organizační know-how požadované pro zkoušku:

Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS - "Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena", Università degli Studi di Milano [Koordinační centrum]: L. Gattinoni, T. Langer, A. Santini, A. Pesenti.

UOC Geriatria, Dipartimento di Medicina Interna a Specializzazioni Mediche,Area di Medicina Interna a Geriatria: D. Mari.

UOC Audiologia, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche, Area di Medicina Specialista: A. Cesarani Universitaetsmedizin Goettingen, Centrum anaesthesiologie-, Rettungs- und Intensivmedizin: M.Quintel.