Zielhämodynamik und Hirnverletzung während der Vollnarkose bei älteren Menschen (THE BRIDGE)

HINTERGRUND Postoperative kognitive Dysfunktion (POCD) ist definiert als ein Spektrum postoperativer akuter und anhaltender Funktionsstörungen des Zentralnervensystems, einschließlich subtiler neurologischer Symptome und neuropsychologischer Beeinträchtigungen. Die Inzidenz von POCD hängt eindeutig mit dem Alter der Patienten zusammen, wobei ältere Patienten anfälliger für neurologische Beeinträchtigungen nach Anästhesie und Operation sind. Aufgrund der steigenden Lebenserwartung und verbesserter chirurgischer und anästhesiologischer Techniken unterziehen sich immer mehr ältere Menschen chirurgischen Eingriffen. In dieser Hinsicht stellt POCD eine Komplikation dar, die im perioperativen Verlauf älterer Patienten berücksichtigt werden muss, insbesondere bei solchen mit reduzierter neurologischer Funktionsreservekapazität und hoher Prävalenz von Komorbiditäten. Es ist hervorzuheben, dass das Auftreten einer POCD eine sehr große subjektive Belastung für die Lebensqualität des Patienten mit sich bringt und auch herausragende soziale Auswirkungen hat.

Mehrere Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass POCD bei 25 % der Patienten eine Woche nach dem chirurgischen Eingriff auftritt (frühe POCD) und bei etwa 15 % der Patienten drei Monate nach dem chirurgischen Eingriff (späte POCD). Wichtig ist, dass die Inzidenz von POCD nach 3 Monaten mit einer erhöhten Behinderung und Mortalität verbunden ist.

Postoperative kognitive Dysfunktion ist wahrscheinlich ein multifaktorielles Syndrom, dennoch wurden drei grundlegende pathophysiologische Hypothesen formuliert, die sicherlich nebeneinander bestehen könnten:

1. Pharmakologische Hypothese: Während der Anästhesie eingesetzte Medikamente können Veränderungen im neuronalen Netzwerk hervorrufen, hauptsächlich durch Veränderungen des cholinergen Transduktionssignals;
2. Toxische Hypothese: Die neuronale Schädigung ist eine direkte Folge der während der Anästhesie eingesetzten Medikamente und der mit dem chirurgischen Eingriff verbundenen Entzündungsmediatoren;
3. Hämodynamische Hypothese: Durch eine Vollnarkose hervorgerufene hämodynamische Veränderungen verursachen Veränderungen im zerebralen Blutfluss, was möglicherweise zu einer ischämischen neuronalen Schädigung führt.

Die vorliegende Studie konzentriert sich auf die dritte Hypothese und zielt darauf ab, den Einfluss eines Ziels des intraoperativen arteriellen Blutdrucks basierend auf präoperativen Werten auf die Entwicklung von POCD 3 Monate nach elektiver nichtkardialer Operation unter Vollnarkose bei Patienten ab 75 Jahren zu bewerten .

Die vorliegende Studie hat potenziell große wissenschaftliche und sozioökonomische Auswirkungen, da sie einen einzigen und relativ einfach durchzuführenden intraoperativen Eingriff identifizieren könnte, d für nichtkardiale Chirurgie.

Darüber hinaus wird es die erste Studie sein, die eine Population von Patienten im Alter von 75 Jahren und mehr untersucht, und nach bestem Wissen der Forscher die erste Studie, die systematisch die möglichen Veränderungen des Hörvermögens und der Vestibularfunktion evaluiert, die durch Vollnarkose und Operation hervorgerufen werden .

DETAILLIERTES FORSCHUNGSPROTOKOLL

Die vorliegende Studie ist in drei verschiedene Phasen gegliedert:

1. Präoperative Phase;
2. Intraoperative Phase;
3. Postoperative Phase;

1) PRÄOPERATIVE PHASE Nach Einholung der Einverständniserklärung zur Studie werden in der Klinik mehrere Untersuchungen zur präoperativen anästhesiologischen Beurteilung durchgeführt. Dazu gehören die Standardanästhesieuntersuchung, eine geriatrische und neuropsychologische Untersuchung sowie eine audiologische Untersuchung. Alle präoperativen Untersuchungen werden am selben Tag und am selben Ort während des normalen Verlaufs durchgeführt, gefolgt von ambulanten Patienten, die für eine elektive Operation vorgesehen sind. Die geriatrische, neuropsychologische und audiologische Begutachtung erfolgt stets in der gleichen Reihenfolge.

Mehrdimensionale geriatrische Beurteilung:

Die mehrdimensionale geriatrische Beurteilung umfasst mehrere Tests, die eine umfassende Bewertung des Funktionsstatus des Patienten ermöglichen, einschließlich des kognitiven Bereichs und der funktionellen Leistung (Fähigkeit).

Zur Beurteilung des kognitiven Zustands der Patienten werden die Mini Mental State Examination (MMSE) und der Clock Drawing Test eingesetzt. Der MMSE wird in der klinischen Praxis üblicherweise aus zwei Gründen eingesetzt: (i) als schnelles Instrument zur Überprüfung des kognitiven Status des Patienten und (ii) als Instrument zur Verfolgung der Veränderungen im kognitiven Zustand des Patienten im Laufe der Zeit. Das MMSE besteht aus 30 Items (Fragen/Tests), die verschiedene kognitive Bereiche untersuchen: räumliche und zeitliche Orientierung, Auswendiglernen von Wörtern, Aufmerksamkeit, Berechnung, Erinnerung, Sprache und konstruktive Praxis. Die Punktzahl des MMSE liegt daher zwischen 0 und 30. Ein korrigierter Wert von ≤ 23 wird normalerweise als Hinweis auf einen kognitiven Verfall angesehen. Der Score des MMSE wird um Alter und Bildung des Patienten korrigiert.

Der Clock Drawing Test (CDT) ist ein zusätzlicher Test zur Beurteilung des globalen kognitiven Zustands von Patienten und gilt als Ergänzung zum MMSE. Zur Durchführung des CDT wird der Patient gebeten, einen Kreis zu zeichnen, der ein Zifferblatt symbolisiert. Darüber hinaus wird der Patient gebeten, die Zeiger der Uhr zu zeichnen, um zehn nach elf anzuzeigen. Der Test untersucht die visuell-räumlichen, praktischen und exekutiven Funktionen des Patienten. Die maximal erreichbare Punktzahl beträgt 5/5 und erfordert das Vorhandensein aller Zahlen in der richtigen Reihenfolge und nahe am Rand des Zifferblatts, mit der richtigen Symmetrie und der korrekten Anzeige der Zeiger auf zehn nach elf. Das Vorhandensein zusätzlicher Zahlen, Segmentierungslinien oder die Drehung der Zahlen bestimmt den Abzug von 1 Punkt von der Punktzahl. Werte > 3/5 gelten als normal.

Die funktionelle Leistung wird anhand der Scores der „Activities of Daily Living“ (ADL) bzw. der „Instrumental Activities of Daily Living“ (IADL) bewertet.

Unter ADL versteht man die Aktivitäten, die eine Person täglich selbständig ausführen kann (essen, anziehen, sich waschen, vom Bett auf den Stuhl wechseln, die Toilette benutzen usw.). Bei den IADL handelt es sich um Tätigkeiten, die es einer Person ermöglichen, selbstständig in einem Haus oder einer Wohnung zu leben (kochen, das Haus aufräumen, Medikamente einnehmen, telefonieren usw.).

Abschließend werden die Patienten hinsichtlich ihrer Gebrechlichkeit charakterisiert. Das geriatrische Konzept der Gebrechlichkeit bezeichnet im Allgemeinen einen Zustand erhöhter Anfälligkeit für Stresssituationen, der mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte Ereignisse wie Stürze, Behinderungen, Krankenhausaufenthalte und Mortalität verbunden ist. Körperliche Gebrechlichkeit wird durch das Vorliegen von drei oder mehr der folgenden Kriterien definiert:

1. Unbeabsichtigter Gewichtsverlust (≥ als 5 % Körpergewichtsverlust im letzten Jahr);
2. Allgemeines Gefühl der Erschöpfung (subjektiv, basierend auf Fragen zum Aufwand bei der Ausführung bestimmter Aktivitäten);
3. Schwäche, ausgedrückt durch eine verminderte Handgriffkraft, wobei unterschiedliche Referenzwerte für Frauen und Männer gelten;
4. Langsame Gehgeschwindigkeit;
5. Geringe körperliche Aktivität; Das Vorliegen von 1 oder 2 dieser Kriterien kennzeichnet die sogenannte „Präfrailty“, einen Zustand, der im Vergleich zur Gebrechlichkeit (3 oder mehr Kriterien) empfindlicher auf eventuelle Eingriffe reagiert.

Schließlich werden die Patienten auf „kognitive Gebrechlichkeit“ untersucht, die körperliche Gebrechlichkeit mit dem Score des Clinical Dementia Rating (CDR) (siehe unten) kombiniert, um nicht demente Patienten zu identifizieren, bei denen körperliche Gebrechlichkeit jedoch mit einer anfänglichen Erkrankung verbunden ist kognitive Beeinträchtigung.

Patienten werden in 4 verschiedene Kategorien eingeteilt:

1. Gesunde ältere Probanden (kein Hinweis auf körperliche Gebrechlichkeit und CDR = 0);
2. Ältere Probanden mit körperlicher Gebrechlichkeit und normaler kognitiver Funktion (Vorhandensein von körperlicher Gebrechlichkeit und CDR = 0);
3. Ältere Probanden ohne körperliche Gebrechlichkeit, aber mit anfänglicher kognitiver Beeinträchtigung (keine körperliche Gebrechlichkeit und CDR = 0,5);
4. Ältere Probanden mit körperlicher Gebrechlichkeit und anfänglicher kognitiver Beeinträchtigung (Vorhandensein von körperlicher Gebrechlichkeit und CDR = 0,5); Der Zustand der Probanden der Gruppe 4 wird als „kognitive Gebrechlichkeit“ definiert.

Das Clinical Dementia Rating (CDR) ist eine komplexe Skala zur Quantifizierung der Schwere der Demenzsymptome. Es umfasst Abfragen zu den kognitiven und funktionalen Bereichen. Der Endwert liegt zwischen 0 und 3, wobei höhere Werte auf schwerere Demenzsymptome hinweisen. Ein Wert von 0,5 deutet auf das Vorliegen leichter Symptome hin. Daher ist es möglich, dass Patienten mit korrigiertem MMSE ≥ 24 einen CDR-Score von 0,5 haben. Zu beachten ist, dass in die Studie einbezogene Patienten nicht dem CDR-Test unterzogen werden, da die verschiedenen Elemente, aus denen sich der CDR zusammensetzt, aus den durchgeführten geriatrischen und neuropsychologischen Testbatterien abgeleitet werden können (siehe unten).

Neuropsychologische Bewertung Die kognitive Funktionalität zu Studienbeginn und ihre mögliche Verschlechterung nach einer Anästhesie/Operation, d. h. die Entwicklung einer POCD, lässt sich am besten durch die Verabreichung neuropsychologischer Testbatterien bewerten. Während der Basisbewertung führt ein Neuropsychologe dem Patienten (oder dem Probanden in der Kontrollgruppe) eine Reihe standardisierter Tests durch, um spezifisch verschiedene kognitive Bereiche zu bewerten: Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Sprache, exekutive Funktionen, Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung. Die erhaltenen Rohwerte werden hinsichtlich Alter, Geschlecht und Bildung korrigiert und gemäß italienischen Kalibrierungsstandards in standardisierte Werte (Äquivalentwerte = ES) auf einer Ordinalskala umgewandelt, die von 0 bis 4 reicht, wobei 0 Werte unterhalb des Grenzwerts darstellt. aus, d. h. pathologische Werte, 1 stellt grenzwertige Werte dar und 2,3 und 4 charakterisieren Normalität.

Die Dauer der Verabreichung der Testbatterie beträgt ca. 35 Minuten. 3 Monate und 1 Jahr nach dem chirurgischen Eingriff/der Vollnarkose (oder nach der Basisbewertung in der Kontrollgruppe) wird dieselbe Testbatterie wiederholt. Bei Tests mit Parallelversion wird die Parallelversion durchgeführt, um den Lerneffekt zu reduzieren. Der Unterschied in den Ergebnissen der Tests, die nach 3 Monaten (und 1 Jahr) und zum Ausgangswert durchgeführt wurden, korrigiert um den mittleren Unterschied, der in der Kontrollgruppe im gleichen Zeitraum beobachtet wurde, wird verwendet, um das Auftreten von POCD zu definieren.

Patienten, bei denen die Differenz (Verschlechterung) des Gesamtscores nach 3 Monaten zum Gesamtscore zu Studienbeginn größer als 2 Standardabweichungen von der erwarteten Differenz ist, d. h. der mittleren Differenz zwischen den beiden beobachteten Bewertungen (Grundlinie und 3 Monate). In der Kontrollgruppe wird POCD diagnostiziert. Darüber hinaus werden Veränderungen in den Rohwerten der verschiedenen Tests berücksichtigt, um mögliche Veränderungen in bestimmten kognitiven Bereichen zu identifizieren.

Folgende neuropsychologische Tests werden durchgeführt:

• Trail-Making-Test: Bewertet die visuell-motorische Koordination sowie die Geschwindigkeit und die Fähigkeit zum Aufgabenwechsel, indem die Fähigkeit einer Person beurteilt wird, einer einfachen Zahlenfolge (Trails A) und einer komplexeren Folge abwechselnder Zahlen und Buchstaben (Trails B) zu folgen.
• Stroop-Test: Bewertet selektive Aufmerksamkeit, exekutive Funktionen, Hemmung von Ablenkungen und kognitive Flexibilität.
• Symbol-Ziffer-Modalitätstest: Bewertet die anhaltende Aufmerksamkeit mit Elementen der Wachsamkeit und des Arbeitsgedächtnisses.
• Free and Cued Selective Reminding Test: Misst anterograde visuelle und verbale Gedächtnisfähigkeiten.
• Test der verbalen phonemischen Gewandtheit: misst die Fähigkeit des Zugangs zum verbalen Vokabular und gilt als Indikator für die präfrontale Funktionalität.
• Konfessionstest: Bewertet die Fähigkeit des visuellen Zugriffs auf Vokabeln.

Diese Tests verfügen über eine Punktzahl und einen Cut-off-Wert, der es ermöglicht, das Ergebnis als normal, d. h. innerhalb der durchschnittlichen Ergebnisse einer Kontrollgruppe gesunder Probanden, die hinsichtlich Alter, Geschlecht und Bildung übereinstimmen, oder als pathologisch, d. h. darunter, zu kategorisieren dieser Durchschnittswert.

Audiologische Bewertung Die audiologische Bewertung umfasst die folgenden Tests: Videookulographie, Reintonaudiometrie, zweisilbige Sprachaudiometrie und Sprachaudiometrie mit verbalen Aufgaben und motorischen Reaktionen.

Die Videookulographie analysiert die Funktion des Okulomotoriksystems durch die Untersuchung sakkadischer Augenbewegungen und des optokinetischen Systems. Es ermöglicht die Identifizierung einer Veränderung auf der Ebene des Hirnstamms, des Kleinhirns oder beider Strukturen.

Sakkadische Augenbewegungen sind schnelle, ballistische Augenbewegungen, die der Sehkraft dienen, indem sie die Sehachse an einen neuen Ort umlenken, d. h. die Fovea auf ein Objekt oder einen interessierenden Bereich richten, der am Rand des Sichtfelds erscheint. Sakkadische Augenbewegungen stellen den Großteil der Augenbewegungen dar und das Steuersignal sakkadischer Augenbewegungen ist der sogenannte „Netzhautfehler“.

Zu den während der Untersuchung sakkadischer Augenbewegungen gesammelten Parametern gehören:

Latenz: Dies ist die Zeit, die vom Erscheinen eines Ziels bis zum Beginn einer Sakkade als Reaktion auf dieses Ziel vergeht. Spitzengeschwindigkeit: Dies ist die höchste Geschwindigkeit, die während der Sakkade erreicht wird. Sakkadengeschwindigkeitsprofile sind normalerweise zumindest bei kleinen und mittelgroßen Sakkaden symmetrisch. Unter bestimmten Bedingungen bleibt die Größe der Sakkaden einigermaßen genau, die Sakkadengeschwindigkeit ist jedoch stark reduziert – sogenannte verlangsamte Sakkaden; Präzision: Verhältnis zwischen der Winkelverschiebung des Auges und der Verschiebung des Referenzziels; Der „optokinetische Reflex“ verursacht Augenbewegungen als Reaktion auf Objekte, die sich in der Peripherie bewegen, während der Kopf stationär ist. Er ist äußerst wichtig für die Stabilisierung des Bildes visueller Eingaben auf der Netzhaut und sorgt für die primäre Kontrolle dieser Fähigkeit, wenn der Kopf stationär ist. Es besteht aus einer langsamen Phase (SP), die auf die Bewegung des Panoramas ausgerichtet ist, und einer schnellen Phase (QP) mit entgegengesetzter Richtung. Diese Bewegungen haben ähnliche Eigenschaften wie sakkadische Augenbewegungen.

Zu den während der Untersuchung des optokinetischen Nystagmus gesammelten Parametern gehören die Geschwindigkeit der langsamen Phase des optokinetischen Nystagmus, die von der Geschwindigkeit des Reizes abhängt, und die Verstärkung, die den Prozentsatz des Verhältnisses zwischen der Geschwindigkeit der langsamen Phase des Nystagmus und der Geschwindigkeit des Reizes ausdrückt Reiz, Asymmetrie, was auf den Gewinnunterschied zwischen den beiden Seiten hinweist.

Ziel der Reintonaudiometrie ist es, das mögliche Auftreten eines Hörverlusts, seine Entität und den Ort der Läsion quantitativ und qualitativ zu bestimmen. Die Reintonaudiometrie wird mit Hilfe eines Audiometers und Kopfhörern durchgeführt. Diese Studie wird durchgeführt, um die Funktionalität des peripheren Hörsystems zu untersuchen.

Abschließend werden eine zweisilbige Sprachaudiometrie und eine Sprachaudiometrie mit verbalen Aufgaben und motorischen Reaktionen durchgeführt, wobei die kontrolllaterale Maskierung (Cocktailparty-Lärm) zum Einsatz kommt. Diese Auswertungen untersuchen das Verständnis verbaler Reize und quantifizieren numerisch die Fähigkeit, zweisilbige Wörter zu wiederholen. Es bewertet auch das semantische Verständnis von Phrasen und die Fähigkeit des Probanden, einfachen motorischen Befehlen zu folgen.

Zusammengenommen bewerten diese Tests sowohl die Funktionalität des peripheren Hörapparats als auch die kortikale Integration peripherer Signale. Berücksichtigte Parameter sind das Verstehen der verbalen Botschaft (100 % bedeutet vollständiges Verstehen) und die Schallintensität, bei der das Verstehen maximal ist, ausgedrückt in Dezibel Hörpegel (dB HL). Ein weiterer Parameter, der bei Sprachaudiometrietests untersucht wird, ist die prozentuale Reduzierung der verstandenen zweisilbigen Wörter mit zunehmender Tonintensität. Dieses Phänomen, die Verringerung verstandener disyllabischer Wörter mit zunehmender Lautintensität, ist auf eine pathologische Verzerrung der Cochlea- und Retro-Cochlea-Strukturen (VIII. Hirnnerv) zurückzuführen.

Anästhesiologische Beurteilung Die anästhesiologische Beurteilung wird als klinische Standardpraxis zur Vorbereitung auf chirurgische Eingriffe unter Vollnarkose durchgeführt. Diese Bewertung umfasst: physiologische, pathologische und Arzneimittelanamnese, klinische Untersuchung einschließlich peripherer Sauerstoffsättigung durch Pulsoximetrie (SpO2), Ruheherzfrequenz und nicht-invasive Blutdruckmessung mit einem automatischen Blutdruckmessgerät. Während des Besuchs werden drei Messungen des Ruheblutdrucks durchgeführt, und der Mittelwert der drei Messungen des mittleren Blutdrucks stellt den mittleren arteriellen Ausgangsblutdruck des Patienten dar

2) INTRAOPERATIVE PHASE. Am Tag der Operation wird der Patient randomisiert einer von zwei Gruppen zugeteilt: Behandlung oder Standardversorgung (siehe unten). Vitalfunktionen werden aufgezeichnet, sobald sich der Patient im Operationssaal befindet, vor Einleitung der Narkose und während der gesamten Dauer des chirurgischen Eingriffs und der Narkose bis zur Extubation oder dem Transport zur postoperativen Intensivstation. Zu den aufgezeichneten Parametern gehören Blutdruck (entweder invasiv oder nicht-invasiv, je nach klinischem Bedarf), Herzfrequenz, periphere Sauerstoffsättigung, endexspiratorische Kohlendioxidkonzentration, Beatmungsparameter, verabreichte Medikamente und Flüssigkeit, Flüssigkeitshaushalt und Blutverlust. Sofern verfügbar, werden zusätzliche Messungen durchgeführt: nicht-invasive Herzzeitleistung (Nexfin/Pulsioflex, Edwards Lifesciences), nicht-invasive zerebrale Oxymetrie durch Nahinfrarotspektroskopie (INVOS, Covidien) und Anästhesietiefe durch Messung des Bispektralindex (BIS) (Bispectral). Index Technology, Covidien).

Der Anästhesist ist für die klinische Betreuung der den beiden Armen zugeordneten Patienten verantwortlich. Verstöße gegen das Protokoll sind immer dann möglich, wenn der Anästhesist dies als klinisch notwendig erachtet.

• Standard-of-Care-Gruppe: Das intraoperative hämodynamische Management liegt im Ermessen des Anästhesisten, ohne Angabe der anzuwendenden intraoperativen hämodynamischen Strategie. Zu beachten ist, dass der mittlere arterielle Ausgangsdruck (gemessen während der präoperativen Beurteilung) dem behandelnden Anästhesisten nicht mitgeteilt wird.
• Behandlungsgruppe: In dieser Gruppe hat der Anästhesist als hämodynamisches Ziel die Aufrechterhaltung des mittleren arteriellen Blutdrucks innerhalb von 10 % des Ausgangswerts des mittleren arteriellen Blutdrucks. Die Modalitäten zur Erreichung dieses Ziels (Menge und Art der Medikamente, Menge und Art der intravenösen Flüssigkeiten, Positionierung des Patienten usw.) bleiben dem klinischen Urteil des Anästhesisten überlassen. Alle Eingriffe werden aufgezeichnet.

Das intraoperative Protokoll erfordert die Erfassung hämodynamischer, respiratorischer und aller anderen bereits beschriebenen Parameter in vordefinierten Intervallen (Anästhesieeinleitung, Beginn der Operation, alle 30 Minuten danach, Ende der Operation, Extubation/Transport zur postoperativen Intensivstation).

Am Ende der Operation wird die Blutdruckaufzeichnung der gesamten Dauer der Vollnarkose vom Anästhesiemonitor heruntergeladen und offline mit einer speziellen Software analysiert, um die in jeder Kategorie (leicht, mittelschwer oder schwer, siehe unten) verbrachte Zeit genau zu quantifizieren. von Hypotonie oder Hypertonie.

Jede blutdrucksenkende oder hypertensive Episode wird basierend auf dem schlechtesten mittleren arteriellen Blutdruck, der während der Episode gemessen wurde, gemäß den folgenden Grenzwerten als leicht, mittelschwer oder schwer eingestuft.

Leicht: mittlerer arterieller Blutdruck 10–20 % des mittleren arteriellen Ausgangsdrucks; Mäßig: mittlerer arterieller Blutdruck 20–40 % des mittleren arteriellen Ausgangsdrucks; Schwerwiegend: mittlerer arterieller Blutdruck < oder > 40 % des mittleren arteriellen Ausgangsdrucks.

3) POSTOPERATIVE PHASE.

DELIR Während der ersten postoperativen Woche werden alle Patienten täglich anhand der CAM-ICU-Skala (Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit) auf das Auftreten von Delir untersucht.

POSTOPERATIVE KOMPLIKATIONEN Die Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation (falls zutreffend), die Aufenthaltsdauer im Krankenhaus und alle postoperativen Komplikationen werden aufgezeichnet. Es werden kardiale, respiratorische, renale, neurologische und hämorrhagische Komplikationen beurteilt.

Herzkomplikationen

Akuter Myokardinfarkt (AMI): Nachweis eines Anstiegs und/oder Abfalls kardialer Biomarkerwerte (vorzugsweise kardiales Troponin, cTn) mit mindestens einem Wert über der oberen Referenzgrenze des 99. Perzentils und mit mindestens einem der folgenden Punkte:

• Symptome einer Ischämie;
• neue oder vermutete neue signifikante Veränderungen der ST-Segment-T-Welle (ST-T) oder neuer Linksschenkelblock (LBBB);
• Entwicklung pathologischer Q-Wellen im EKG;
• bildgebende Hinweise auf einen erneuten Verlust lebensfähigen Myokards oder eine neue Anomalie der regionalen Wandbewegung;
• Identifizierung eines intrakoronaren Thrombus durch Angiographie oder Autopsie. Herzinsuffizienz: mindestens eines der folgenden klinischen Anzeichen (d. h. erhöhter Jugularvenendruck, Atemgeräusche/-knistern, Krepitationen oder Vorhandensein von S3) und mindestens einer der folgenden radiologischen Befunde (d. h. Gefäßumverteilung, interstitielles Lungenödem oder offenes alveoläres Lungenödem).

Lungenembolie: eine der folgenden Ursachen:

1. Ein Beatmungs-/Perfusions-Lungenscan mit hoher Wahrscheinlichkeit
2. Ein intraluminaler Füllungsdefekt einer segmentalen oder größeren Arterie auf einem spiralförmigen CT-Scan
3. Ein intraluminaler Füllungsdefekt in der Lungenangiographie
4. Ein positiver diagnostischer Test auf tiefe Venenthrombose (z. B. positiver Kompressionsultraschall), akutes Cor pulmonale bei Herzultraschall und einer der folgenden Punkte:

A. nicht diagnostischer (d. h. mit geringer oder mittlerer Wahrscheinlichkeit) Ventilations-/Perfusions-Lungenscan B. nicht diagnostischer (d. h. subsegmentale Defekte oder technisch unzureichende Studie) spiralförmiger CT-Scan Herzstillstand: dokumentiertes oder vermutetes Kammerflimmern, anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Asystolie oder pulslose elektrische Aktivität, die eine Herz-Lungen-Wiederbelebung, eine pharmakologische Therapie oder eine Herzdefibrillation erfordert.

Vorhofflimmern: Neues Vorhofflimmern, das zu Angina pectoris, kongestiver Herzinsuffizienz oder symptomatischer Hypotonie führt oder eine Behandlung mit einem frequenzkontrollierenden Medikament, einem Antiarrhythmikum oder einer elektrischen Kardioversion erfordert.

Neurologische Komplikationen Schlaganfall (ischämisch oder hämorrhagisch): neues fokales neurologisches Defizit, von dem angenommen wird, dass es vaskulären Ursprungs ist und dessen Anzeichen oder Symptome länger als 24 Stunden anhalten oder zum Tod führen.

Nierenkomplikationen Eine akute Nierenschädigung wird durch einen Anstieg des Serumkreatinins um mehr als oder gleich das 1,5-fache des Ausgangswerts (präoperativ) oder mehr als oder gleich 0,3 mg/dl definiert.

Hämorrhagische Komplikationen Leichte Blutung: Abfall des Hb-Spiegels < 3 g/dl ohne hämodynamische Beeinträchtigung, ohne Notwendigkeit einer chirurgischen Revision oder eines endovaskulären Eingriffs; konservative Behandlung (Transfusion von 2-3 Einheiten roter Blutkörperchen und Flüssigkeitsinfusion); Schwere Blutung: Abfall des Hb-Spiegels > 3 g/dl mit hämodynamischen Auswirkungen (Tachykardie, Hypotonie, Oligurie usw.); Transfusion von mehr als 3 roten Blutkörperchen; Notwendigkeit einer chirurgischen Revision oder endovaskulären Behandlung.

Patienten mit postoperativer kognitiver Bewertung 3 Monate ± 2 Wochen und 1 Jahr ± 2 Wochen nach dem chirurgischen Eingriff werden die Patienten denselben geriatrischen, neuropsychologischen und audiologischen Untersuchungen unterzogen, die im Abschnitt „Präoperative Phase“ beschrieben sind.

Probanden der Kontrollgruppe Probanden, die in die Kontrollgruppe aufgenommen wurden, werden denselben Untersuchungen (Geriatrie, Neuropsychologie und Audiologie) unterzogen, die im Abschnitt „Präoperative Phase“ beschrieben sind, und denselben Untersuchungen nach 3 Monaten ± 2 Wochen und 1 Jahr ± 2 Wochen. Diese Probanden werden keinem chirurgischen Eingriff unterzogen und daher nicht auf postoperative Komplikationen oder das Auftreten eines Delirs untersucht.

STATISTIKEN

Berechnung der Stichprobengröße.

Primäres Ergebnismaß:

Bei Patienten über 70 Jahren liegt die Inzidenz einer POCD bei etwa 15 %. Trotz fehlender Daten zu Patienten im Alter von 75 Jahren und mehr (das durchschnittliche erwartete Alter liegt in dieser Population bei etwa 80 Jahren) schätzen die Forscher eine Inzidenz von 20 %. Unter der Hypothese, dass die vorgeschlagene Intervention (intraoperativer arterieller Blutdruckzielwert) eine relative Reduzierung der POCD-Inzidenz um 25 % (von 20 % auf 15 %) bewirken könnte, ist die Stichprobengröße bei einer Wahrscheinlichkeit eines Typ-I-Fehlers α=0,05 und einer Potenz ( 1-β) = 0,8 ist von 1812 Patienten. Bemerkenswert ist, dass das Data Safety and Monitoring Board (DSMB) bei der Aufnahme von 906 Patienten eine Ad-Interim-Analyse durchführen wird.

Sekundäre Ergebnismaße:

• Delir: Die Delir-Inzidenz liegt bei sehr alten Patienten unter Vollnarkose bei etwa 15 %. Die für das primäre Ergebnismaß vorgesehene Stichprobengröße (1812 Patienten) liefert eine Trennschärfe (1-β) = 0,88 mit α = 0,05, um eine relative Reduzierung dieses sekundären Ergebnismaßes um 30 % festzustellen.
• POCD-Inzidenz 1 Jahr: Die POCD-Inzidenz bei Patienten über 70 Jahren 1 Jahr nach der Operation wird auf 16 % geschätzt. Angesichts des Mangels an Daten in der Literatur schätzen die Forscher, dass die Inzidenz bei sehr alten Menschen bei etwa 20 % liegen könnte, also ähnlich der Inzidenz von POCD drei Monate nach der Operation. Die für das primäre Ergebnismaß vorgesehene Stichprobengröße (1812 Patienten) liefert eine Trennschärfe (1-β) = 0,8 mit α = 0,05, um eine relative Reduzierung dieses sekundären Ergebnismaßes um 25 % festzustellen.
• Hör- und Gleichgewichtsstörungen: In der Literatur liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Inzidenz dieses sekundären Endpunkts abzuschätzen. Eine Schätzung der statistischen Aussagekraft ist daher nicht möglich.

Design und Pilotstudie Dies ist eine multizentrische, internationale, prospektive, doppelblinde Parallelgruppenstudie (Patienten und Ergebnisprüfer), randomisierte, kontrollierte Studie. Derzeit sind zwei Zentren beteiligt (Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Mailand, Italien und Universitätsmedizin Göttingen (UMG), Göttingen, Deutschland). Weitere Krankenhäuser werden nach der Aufnahme der ersten 100 Patienten einbezogen (Pilotstudie).

Die ersten 100 eingeschlossenen Patienten werden in eine formelle Pilotstudie einbezogen, um die Durchführbarkeit der Studie zu bewerten und die tatsächliche Inzidenz von POCD nach 3 Monaten in dieser Studienpopulation abzuschätzen. Diese Patienten werden randomisiert und das Minimierungskriterium wird angewendet, ähnlich wie bei den anderen Patienten (siehe unten). Bemerkenswert ist, dass diese Patienten in die endgültige Analyse einbezogen werden.

Randomisierung: Die Patienten werden am Tag des chirurgischen Eingriffs mithilfe einer speziellen Software randomisiert.

Unter Berücksichtigung der bekannten Risikofaktoren für POCD (fortgeschrittenes Alter, größere chirurgische Eingriffe und geringer Bildungsstand) wird bei der Randomisierung das Minimierungskriterium angewendet. Durch die Minimierung kann jeder neu in die Studie aufgenommene Patient randomisiert werden, um die Unterschiede zwischen den beiden Zuteilungsarmen für die berücksichtigten Risikofaktoren zu minimieren. Das heißt, wenn ein neuer Patient in die Studie aufgenommen wird, beeinflussen die eigenen Merkmale des Patienten für die berücksichtigten Risikofaktoren die Wahrscheinlichkeit, dass der Patient in einen der beiden Zuteilungsarme aufgenommen wird. Das Minimierungskriterium ermöglicht es, das Ungleichgewicht bekannter Risikofaktoren zwischen den Zuordnungsarmen der Studie zu reduzieren.

Als Minimierungskriterien gelten folgende:

• Altersklasse: 75 ≤ Alter < 80; 80 ≤ Alter < 85; Alter ≥ 85
• Voraussichtliche Dauer des chirurgischen Eingriffs: < 2 Stunden; ≥ 2 Stunden
• Bildungsniveau (Studienjahre): 0-8 Jahre; 9-13 Jahre; >13 Jahre

Kontrollgruppe Zweihundertfünfzig Probanden werden in die Kontrollgruppe aufgenommen; 30 Probanden werden in die Pilotstudie einbezogen. Unter Berücksichtigung der Faustregel, die für die Untersuchung von Referenzintervallen eine Mindeststichprobengröße von 120 erfordert, erscheint die vorgeschlagene Stichprobengröße von 250 durchaus angemessen. Dennoch wird die Pilotstudie einen klareren Einblick in die Anwendung der parametrischen Methode ermöglichen. Die Stichprobengröße der Kontrollgruppe könnte daher auf der Grundlage vorläufiger Daten aus der Pilotstudie angepasst werden.

Statistische Analyse Die Analyse kontinuierlicher Variablen erfolgt über den Student-T-Test, eine ein- oder zweiseitige Varianzanalyse (abhängig von den Merkmalen der Analyse). Die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen kontinuierlichen Variablen wird mithilfe linearer Regressionsmethoden unter Berücksichtigung möglicher nichtlinearer Effekte durchgeführt. Die Analyse nicht-kategorialer Variablen wird mit Kontingenztabellen unter Verwendung des exakten Fisher-Tests und des Chi-Quadrat-Tests zusammen mit geeigneten Assoziationsindikatoren durchgeführt. P<0,05 wird als signifikant angesehen. Ein detaillierter statistischer Analyseplan legt die Phasen der Analyse in Bezug auf die Ziele des Forschungsprotokolls fest. In Veröffentlichungen, die sich aus diesem Forschungsprotokoll ergeben, werden Daten gemäß den aktuellen Empfehlungen zu randomisierten kontrollierten Parallelgruppenstudien mit nicht-pharmakologischen Behandlungen präsentiert.

Die primären und sekundären Ergebnisse werden anhand einer Intention to Treat (ITT)-Analyse bewertet, außerdem werden die Ergebnisse anhand der effektiven Einhaltung des Studienprotokolls („Per Protocol“-Analyse) bewertet.

Abschließend wird die folgende vorab festgelegte Analyse und Untergruppenanalyse durchgeführt:

• Gesamte blutdrucksenkende Zeit im Vergleich zu primären und sekundären Ergebnismaßen;
• Leichte, mittelschwere und schwere blutdrucksenkende Zeit im Vergleich zu primären und sekundären Ergebnismaßen;
• Analyse primärer und sekundärer Ergebnismaße im Zusammenhang mit Minimierungskategorien (Altersklassen, Bildungsniveau, größere vs. kleinere Operation);
• Analyse der primären und sekundären Ergebnismaße entsprechend dem Auftreten intraoperativer zerebraler Entsättigungsepisoden gemäß den mit dem INVOS aufgezeichneten Werten.
• Analyse der primären und sekundären Ergebnismaße in der Untergruppe der Patienten mit Bluthochdruck und bei Patienten mit der Diagnose „kognitive Gebrechlichkeit“.

Die Studie wird von einem Lenkungsausschuss koordiniert, dem die wissenschaftlichen Vertreter der Institutionen angehören und über alle für die Studie erforderlichen Kompetenzen und organisatorischen Kenntnisse verfügen:

Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS – „Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena“, Università degli Studi di Milano [Koordinierungszentrum]: L. Gattinoni, T. Langer, A. Santini, A. Pesenti.

UOC Geriatria, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche, Area di Medicina Interna e Geriatria: D. Mari.

UOC Audiologia, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Medice, Area di Medicina Specialistica: A. Cesarani Universitaetsmedizin Göttingen, Zentrum Anaesthesiologie-, Rettungs- und Intensivmedizin: M.Quintel.