Hemodinámica diana y daño cerebral durante la anestesia general en el anciano (THE BRIDGE)

ANTECEDENTES La disfunción cognitiva posoperatoria (POCD, por sus siglas en inglés) se define como un espectro de disfunciones posoperatorias del sistema nervioso central, tanto agudas como persistentes, que incluyen signos neurológicos sutiles y deterioro neuropsicológico. La incidencia de POCD está claramente asociada con la edad de los pacientes, siendo los pacientes mayores más susceptibles al deterioro neurológico después de la anestesia y la cirugía. Debido al aumento de la esperanza de vida ya la mejora de las técnicas quirúrgicas y anestesiológicas, cada vez más personas de edad avanzada se someten a procedimientos quirúrgicos. En este sentido, la DCPO es una complicación a tener en cuenta en el perioperatorio de pacientes ancianos, especialmente en aquellos con capacidad de reserva funcional neurológica reducida y alta prevalencia de comorbilidades. Vale la pena subrayar que la ocurrencia de DCPO trae una carga subjetiva muy importante en la calidad de vida del paciente y también un impacto social destacado.

Varios estudios observacionales han demostrado que la POCD ocurre en el 25 % de los pacientes 1 semana después del procedimiento quirúrgico (POCD temprana) y en aproximadamente el 15 % de los pacientes a los 3 meses (POCD tardía). Es importante destacar que la incidencia de POCD a los 3 meses se ha asociado con una mayor discapacidad y mortalidad.

La disfunción cognitiva postoperatoria es probablemente un síndrome multifactorial, sin embargo se han formulado 3 hipótesis fisiopatológicas principales, que ciertamente podrían coexistir:

1. Hipótesis farmacológica: los fármacos empleados durante la anestesia pueden producir alteraciones en la red neuronal, principalmente a través de alteraciones de la señal de transducción colinérgica;
2. Hipótesis tóxica: el daño neuronal es consecuencia directa de los fármacos empleados durante la anestesia y de los mediadores inflamatorios asociados al procedimiento quirúrgico;
3. Hipótesis hemodinámica: los cambios hemodinámicos inducidos por la anestesia general provocan alteraciones en el flujo sanguíneo cerebral, lo que puede resultar en daño neuronal isquémico.

El presente estudio se centra en la tercera hipótesis y tiene como objetivo evaluar la influencia de un objetivo de presión arterial intraoperatoria basado en valores preoperatorios sobre el desarrollo de DCPO a los 3 meses de una cirugía no cardiaca electiva bajo anestesia general en pacientes de 75 años o más. .

El presente estudio tiene un alto impacto científico y socioeconómico potencial, ya que podría identificar una intervención intraoperatoria única y bastante fácil de realizar, es decir, un manejo diferente de la presión arterial intraoperatoria, que podría reducir potencialmente la incidencia de deterioro neurológico en pacientes ancianos sometidos a anestesia general. para cirugía no cardiaca.

Además, será el primer estudio que investigue una población de pacientes de 75 años o más y, según el conocimiento de los investigadores, el primer estudio que evaluará sistemáticamente los posibles cambios en la función auditiva y vestibular inducidos por la anestesia general y la cirugía. .

PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN DETALLADO

El presente estudio se estructura en 3 fases bien diferenciadas:

1. Fase Preoperatoria;
2. Fase Intraoperatoria;
3. Fase Postoperatoria;

1) FASE PREOPERATORIA Después de obtener el consentimiento informado para el estudio, se realizan varias evaluaciones en la Clínica para la evaluación anestesiológica preoperatoria. Estos incluyen la evaluación de anestesia estándar, una evaluación geriátrica y neuropsicológica y una evaluación de audiología. Todas las evaluaciones preoperatorias se realizan el mismo día y en el mismo lugar durante el trayecto normal seguido por pacientes ambulatorios programados para cirugía electiva. La evaluación geriátrica, neuropsicológica y audiológica se realizan siempre en la misma secuencia.

Valoración Geriátrica Multidimensional:

La valoración geriátrica multidimensional incluye varias pruebas que permiten una evaluación global del estado funcional del paciente, incluyendo el dominio cognitivo y el rendimiento funcional (habilidad).

Se utilizarán el Mini Examen del Estado Mental (MMSE) y el Clock Drawing Test para evaluar el estado cognitivo de los pacientes. El MMSE suele emplearse en la práctica clínica por dos razones: (i) como una herramienta rápida para evaluar el estado cognitivo del paciente y (ii) como una herramienta para rastrear los cambios a lo largo del tiempo en el estado cognitivo de los pacientes. El MMSE consta de 30 ítems (preguntas/pruebas), que exploran diferentes dominios cognitivos: orientación espacial y temporal, memorización de palabras, atención, cálculo, recuerdo, lenguaje y praxis constructiva. La puntuación del MMSE oscila, por tanto, de 0 a 30. Una puntuación corregida de ≤ 23 generalmente se considera sugestiva de deterioro cognitivo. La puntuación del MMSE se corrige según la edad y la educación del paciente.

El Clock Drawing test (CDT) es una prueba adicional empleada para evaluar el estado cognitivo global de los pacientes y se considera complementaria al MMSE. Para realizar el CDT, se le pide al paciente que dibuje un círculo para simbolizar la esfera de un reloj. Además, se le pide al paciente que dibuje las manecillas del reloj para indicar las once y diez. La prueba explora las funciones visoespaciales, prácticas y ejecutivas del paciente. La puntuación máxima que se puede obtener es 5/5 y requiere la presencia de todos los números, dibujados en el orden correcto y cerca del borde de la esfera del reloj, con la simetría correcta y las manecillas del reloj mostrando correctamente las once y diez. La presencia de números extra, líneas de segmentación o rotación de los números determina la resta de 1 punto a la puntuación. Las puntuaciones > 3/5 se consideran normales.

El desempeño funcional se evalúa empleando los puntajes de las "Actividades de la Vida Diaria" (AVD) y las "Actividades Instrumentales de la Vida Diaria" (AIVD), respectivamente.

Las AVD son las actividades que una persona es capaz de realizar de forma autónoma en su día a día (comer, vestirse, asearse, pasar de la cama a la silla, ir al baño, etc.). Las AIVD son las actividades que permiten a una persona vivir de manera independiente en una casa o departamento (cocinar, limpiar la casa, tomar medicamentos, usar el teléfono, etc.).

Finalmente se caracterizará a los pacientes en términos de fragilidad. El concepto geriátrico de fragilidad indica genéricamente una condición de mayor vulnerabilidad a condiciones estresantes, asociada a un mayor riesgo de eventos adversos como caídas al suelo, invalidez, hospitalización y mortalidad. La fragilidad física se define por la presencia de 3 o más de los siguientes criterios:

1. Pérdida de peso involuntaria (≥ 5% de pérdida de peso corporal en el último año);
2. Sensación general de agotamiento (subjetivo, basado en preguntas sobre el esfuerzo en la realización de determinadas actividades);
3. Debilidad expresada por una fuerza de agarre reducida, aplicando diferentes valores de referencia para mujeres y hombres;
4. Velocidad de marcha lenta;
5. Bajos niveles de actividad física; La presencia de 1 o 2 de estos criterios caracteriza la llamada "prefragilidad", condición más sensible a eventuales intervenciones que la fragilidad (3 o más criterios).

Finalmente, los pacientes serán evaluados por "fragilidad cognitiva", que combina la fragilidad física con la puntuación del Clinical Dementia Rating (CDR) (ver más abajo), con el fin de identificar a los pacientes sin demencia en los que la fragilidad física se asocia, sin embargo, a un trastorno inicial. deterioro cognitivo

Los pacientes se clasifican en 4 categorías diferentes:

1. Sujetos ancianos sanos (sin evidencia de fragilidad física y CDR = 0);
2. Ancianos con fragilidad física y función cognitiva normal (presencia de fragilidad física y CDR =0);
3. Ancianos sin fragilidad física pero con deterioro cognitivo inicial (sin fragilidad física y CDR = 0,5);
4. Ancianos con fragilidad física y deterioro cognitivo inicial (presencia de fragilidad física y CDR = 0,5); La condición de los sujetos pertenecientes al grupo 4 se define como "fragilidad cognitiva".

El Clinical Dementia Rating (CDR) es una escala compleja que se realiza para cuantificar la gravedad de los síntomas de la demencia. Incluye consultas sobre los dominios cognitivo y funcional. La puntuación final oscila entre 0 y 3, y las puntuaciones más altas indican síntomas de demencia más graves. Una puntuación de 0,5 sugiere la presencia de síntomas leves. Por tanto, es posible que los pacientes con MMSE corregido ≥ 24 tengan una puntuación de CDR de 0,5. Cabe destacar que los pacientes incluidos en el estudio no se someterán a la prueba CDR, ya que los diferentes elementos que componen la CDR pueden derivarse de las baterías de pruebas geriátricas y neuropsicológicas realizadas (ver más abajo).

Evaluación neuropsicológica La funcionalidad cognitiva al inicio del estudio y su posible empeoramiento después de la anestesia/cirugía, es decir, el desarrollo de POCD, se evalúa mejor mediante la administración de baterías de pruebas neuropsicológicas. Durante la evaluación basal un neuropsicólogo administrará al paciente (o al sujeto del grupo Control) una batería de pruebas estandarizadas para evaluar específicamente diferentes dominios cognitivos: memoria, atención, lenguaje, funciones ejecutivas, velocidad de procesamiento de la información. Los puntajes brutos obtenidos serán corregidos por edad, género y educación y transformados, de acuerdo con los estándares de calibración italianos, en puntajes estandarizados (Equivalent Scores = ES) en una escala ordinal que va de 0 a 4, donde 0 representa puntajes por debajo del límite. off, es decir, puntuaciones patológicas, 1 que representa puntuaciones limítrofes y 2, 3 y 4 que caracterizan la normalidad.

La duración de la administración de la batería de pruebas es de aproximadamente 35 minutos. A los 3 meses y 1 año del procedimiento quirúrgico/anestesia general (o de la evaluación basal en el grupo Control) se repetirá la misma batería de pruebas. En aquellas pruebas que tengan una versión paralela, se administrará la versión paralela, con el fin de reducir el efecto de aprendizaje. La diferencia en las puntuaciones de las pruebas realizadas a los 3 meses (y 1 año) y la línea de base, corregida por la diferencia media observada en el grupo Control en el mismo período de tiempo, se utilizará para definir la ocurrencia de POCD.

Pacientes en los que la diferencia (empeoramiento) en la puntuación global a los 3 meses con respecto a la puntuación global al inicio será mayor a 2 desviaciones estándar de la diferencia esperada, es decir, la diferencia media entre las dos evaluaciones (al inicio y a los 3 meses) observada en el Grupo de Control, será diagnosticado con POCD. Además, se considerarán los cambios en las puntuaciones brutas de las diferentes pruebas con el fin de identificar posibles cambios en dominios cognitivos específicos.

Las pruebas neuropsicológicas administradas serán las siguientes:

• Trail Making Test: evalúa la coordinación visual-motora y la velocidad y las habilidades para cambiar de tarea al evaluar la capacidad de alguien para seguir una secuencia numérica simple (Trails A) y una secuencia más compleja de números y letras alternas (Trails B).
• Test de Stroop: evalúa la atención selectiva, las funciones ejecutivas, la inhibición de las distracciones y la flexibilidad cognitiva.
• Test de Modalidades de Dígitos Símbolos: evalúa la atención sostenida, con elementos de vigilancia y memoria de trabajo.
• Prueba de recordatorio selectivo libre y con claves: mide las habilidades de memoria verbal y visual anterógrada.
• Test de Fluidez Fonémica Verbal: mide la capacidad de acceso al vocabulario verbal y se considera un marcador de funcionalidad prefrontal.
• Test de denominación: evalúa la capacidad de acceso visual al vocabulario.

Estas pruebas tienen una puntuación y un valor de corte que permite categorizar el resultado como normal, es decir, que se encuentra dentro de los resultados promedio obtenidos de un grupo de control de sujetos sanos emparejados por edad, sexo y educación, o patológico, es decir, por debajo este valor medio.

Evaluación de audiología La evaluación de audiología incluirá las siguientes pruebas: video oculografía, audiometría de tonos puros, audiometría del habla bisilábica y audiometría del habla con tareas verbales y respuestas motoras.

La video oculografía analiza la función del sistema oculomotor mediante el estudio de los movimientos oculares sacádicos y el sistema optocinético. Permite identificar una alteración a nivel del tronco encefálico, del cerebelo o de ambas estructuras.

Los movimientos oculares sacádicos son movimientos oculares rápidos y balísticos que ayudan a la visión al redirigir el eje visual a una nueva ubicación, es decir, para dirigir la fóvea hacia un objeto o región de interés que apareció en la periferia del campo de visión. Los movimientos oculares sacádicos representan la mayoría de los movimientos oculares y la señal de control de los movimientos oculares sacádicos es el llamado "error retiniano".

Los parámetros recopilados durante el estudio de los movimientos oculares sacádicos incluyen:

Latencia: este es el tiempo transcurrido desde la aparición de un objetivo hasta el comienzo de un movimiento sacádico en respuesta a ese objetivo; Velocidad máxima: esta es la velocidad más alta alcanzada durante el movimiento sacádico. Los perfiles de velocidad de las sacudidas suelen ser simétricos al menos para las sacudidas pequeñas y medianas. En algunas condiciones, mientras que el tamaño de los movimientos sacádicos sigue siendo razonablemente preciso, la velocidad de los movimientos sacádicos se reduce considerablemente, lo que se conoce como movimientos sacádicos lentos; Precisión: relación entre el desplazamiento angular del ojo y el desplazamiento del objetivo de referencia; El "reflejo optocinético" provoca el movimiento de los ojos en respuesta a los objetos que se mueven en la periferia mientras la cabeza está inmóvil y es extremadamente importante para estabilizar la imagen de la entrada visual en la retina y proporciona el control principal de esta capacidad cuando la cabeza está inmóvil. Está compuesto por una fase lenta (SP), dirigida hacia el movimiento del panorama, y ​​una fase rápida (QP) con dirección opuesta. Estos movimientos tienen características similares a los movimientos oculares sacádicos.

Los parámetros recopilados durante el estudio del nistagmo optocinético incluyen la velocidad de fase lenta del nistagmo optocinético, que depende de la velocidad del estímulo, la ganancia, que expresa el porcentaje de la relación entre la velocidad de la fase lenta del nistagmo y la velocidad de la estímulo, asimetría, que indica la diferencia de ganancia entre los dos lados.

La audiometría de tonos puros tiene como objetivo definir cuantitativa y cualitativamente la posible ocurrencia de hipoacusia, su entidad y el sitio de la lesión. La audiometría de tonos puros se realiza con la ayuda de un audiómetro y auriculares. Este estudio se realiza para investigar la funcionalidad del sistema auditivo periférico.

Finalmente, se realizará audiometría del habla bisilábica y audiometría del habla con tareas verbales y respuestas motoras, utilizando enmascaramiento controlateral (ruido de cóctel). Estas evaluaciones investigan la comprensión de estímulos verbales y cuantifican numéricamente la capacidad de repetir palabras bisilábicas. También evalúa la comprensión semántica de frases y la capacidad del sujeto para seguir órdenes motrices simples.

Estas pruebas, en conjunto, evalúan tanto la funcionalidad del aparato auditivo periférico como la integración cortical de las señales periféricas. Los parámetros considerados son la comprensión del mensaje verbal (100% representa comprensión total) y el nivel de intensidad del sonido en el que la comprensión es máxima, expresado en decibeles de nivel de audición (dB HL). Otro parámetro estudiado durante las pruebas de audiometría del habla es el porcentaje de reducción de palabras bisilábicas entendidas a medida que aumenta la intensidad del sonido. Este fenómeno, la reducción de palabras bisilábicas entendidas con el aumento de la intensidad del sonido, se debe a la distorsión patológica de las estructuras cocleares y retrococleares (par craneal VIII).

Evaluación de anestesiología La evaluación de anestesiología se realizará como práctica clínica estándar en preparación para procedimientos quirúrgicos bajo anestesia general. Esta evaluación incluirá: recopilación de antecedentes fisiológicos, patológicos y de drogas, examen clínico que incluye la saturación periférica de oxígeno por pulsioximetría (SpO2), frecuencia cardíaca en reposo y medición no invasiva de la presión arterial con un esfigmomanómetro automático. Se realizarán tres mediciones de la presión arterial en reposo durante la visita y el valor medio de las tres mediciones de la presión arterial media representará la presión arterial media basal del paciente.

2) FASE INTRAOPERATORIA. El día de la operación, el paciente será asignado aleatoriamente a uno de dos grupos, Tratamiento o Atención estándar (ver a continuación). Las funciones vitales se registrarán una vez que el paciente esté en el quirófano, antes de la inducción de la anestesia, y durante todo el tiempo que dure el procedimiento quirúrgico y la anestesia hasta la extubación o el traslado a la unidad de cuidados intensivos postoperatorios. Los parámetros registrados incluirán la presión arterial (ya sea invasiva o no invasiva, según la necesidad clínica), la frecuencia cardíaca, la saturación periférica de oxígeno, la concentración de dióxido de carbono al final de la espiración, los parámetros del ventilador, los medicamentos y los líquidos administrados, el balance de líquidos y la pérdida de sangre. Se realizarán mediciones adicionales cuando estén disponibles: gasto cardíaco no invasivo (Nexfin/Pulsioflex, Edwards Lifesciences), oximetría cerebral no invasiva a través de espectroscopia de infrarrojo cercano (INVOS, Covidien) y profundidad de la anestesia a través de la medición del índice biespectral (BIS) (Bispectral Index Technology, Covidien).

El anestesiólogo será el responsable del manejo clínico de los pacientes asignados a los dos brazos. Las violaciones del protocolo son posibles siempre que el anestesiólogo lo juzgue clínicamente necesario.

• Grupo Standard of Care: el manejo hemodinámico intraoperatorio quedará a criterio del anestesiólogo, sin indicación de la estrategia hemodinámica intraoperatoria a adoptar. Cabe destacar que la presión arterial media inicial (medida durante la evaluación preoperatoria) no se comunicará al anestesiólogo a cargo.
• Grupo de Tratamiento: en este grupo el anestesiólogo tendrá como objetivo hemodinámico el mantenimiento de la presión arterial media dentro del 10% del valor de la presión arterial media basal. Las modalidades para alcanzar este objetivo (cantidad y tipo de fármacos, cantidad y tipo de fluidos intravenosos, posicionamiento del paciente, etc.) se dejarán al juicio clínico del anestesiólogo. Todas las intervenciones serán grabadas.

El protocolo intraoperatorio requiere la adquisición de parámetros hemodinámicos, respiratorios y todos los demás ya descritos a intervalos predefinidos (inducción anestésica, inicio de la cirugía, cada 30 minutos a partir de entonces, finalización de la cirugía, extubación/transporte a la UTI posquirúrgica).

Al final de la operación, el registro de la presión arterial de toda la duración de la anestesia general se descargará del monitor de anestesia y se analizará fuera de línea con un software dedicado para cuantificar exactamente el tiempo empleado en cada categoría (leve, moderada o grave, consulte a continuación) de hipotensión o hipertensión.

Cualquier episodio de hipotensión o hipertensión se clasificará como leve, moderado o grave en función de la peor presión arterial media registrada durante el episodio, según los siguientes puntos de corte.

Leve: presión arterial media 10-20% de la presión arterial media basal; Moderada: presión arterial media 20-40% de la presión arterial media basal; Grave: presión arterial media < o > 40 % de la presión arterial media basal.

3) FASE POSTOPERATORIA.

DELIRIO Durante la primera semana postoperatoria todos los pacientes serán evaluados, diariamente, para la ocurrencia de delirio por la escala CAM-ICU (Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit).

COMPLICACIONES POSTOPERATORIAS Se registrará el tiempo de estancia en la UCI (si corresponde), el tiempo de estancia en el hospital y cualquier complicación postoperatoria. Se evaluarán las complicaciones cardíacas, respiratorias, renales, neurológicas y hemorrágicas.

Complicaciones cardíacas

Infarto agudo de miocardio (IAM): detección de un aumento y/o disminución de los valores de biomarcadores cardíacos (preferiblemente troponina cardíaca, cTn) con al menos un valor por encima del límite superior de referencia del percentil 99 y con al menos uno de los siguientes:

• síntomas de isquemia;
• cambios significativos nuevos o presumiblemente nuevos en la onda T del segmento ST (ST-T) o nuevo bloqueo de rama izquierda (BRI);
• desarrollo de ondas Q patológicas en el ECG;
• evidencia de imagen de nueva pérdida de miocardio viable o nueva anormalidad regional del movimiento de la pared;
• identificación de un trombo intracoronario por angiografía o autopsia. Insuficiencia cardíaca congestiva: al menos uno de los siguientes signos clínicos (es decir, presión venosa yugular elevada, estertores/crepitantes respiratorios, crepitaciones o presencia de S3) y al menos uno de los siguientes hallazgos radiográficos (es decir, redistribución vascular, edema pulmonar intersticial o edema pulmonar alveolar franco).

Embolia pulmonar: cualquiera de los siguientes:

1. Una gammagrafía pulmonar de ventilación/perfusión de alta probabilidad
2. Un defecto de llenado intraluminal de una arteria segmentaria o más grande en una tomografía computarizada helicoidal
3. Un defecto de llenado intraluminal en la angiografía pulmonar
4. Una prueba diagnóstica positiva para trombosis venosa profunda (p. ej., ultrasonido de compresión positivo), cor pulmonale agudo en ultrasonido cardíaco y uno de los siguientes:

A. gammagrafía pulmonar de ventilación/perfusión no diagnóstica (es decir, probabilidad baja o intermedia) B. tomografía computarizada helicoidal no diagnóstica (es decir, probabilidad baja o intermedia) Paro cardíaco: fibrilación ventricular documentada o supuesta, taquicardia ventricular sostenida, asistolia , o actividad eléctrica sin pulso que requiera resucitación cardiopulmonar, terapia farmacológica o desfibrilación cardíaca.

Fibrilación auricular: nueva fibrilación auricular que produce angina, insuficiencia cardíaca congestiva, hipotensión sintomática o que requiere tratamiento con un fármaco para controlar la frecuencia, un fármaco antiarrítmico o cardioversión eléctrica.

Complicaciones neurológicas Accidente cerebrovascular (isquémico o hemorrágico): nuevo déficit neurológico focal que se cree que es de origen vascular con signos o síntomas que duran más de 24 horas o que conducen a la muerte.

Complicaciones renales La lesión renal aguda se define por un aumento de la creatinina sérica mayor o igual a 1,5 veces el valor basal (preoperatorio) o mayor o igual a 0,3 mg/dl.

Complicaciones hemorrágicas Hemorragia leve: disminución de los niveles de Hb < 3 g/dl sin impacto hemodinámico, sin necesidad de revisión quirúrgica o intervención endovascular; tratamiento conservador (transfusión de 2-3 unidades de glóbulos rojos e infusión de líquidos); Hemorragia severa: disminución de los niveles de Hb > 3 g/dl con impacto hemodinámico (taquicardia, hipotensión, oliguria, etc.); transfusión de más de 3 unidades de glóbulos rojos; necesidad de revisión quirúrgica o tratamiento endovascular.

EVALUACIÓN COGNITIVA POSTOPERATORIA Pacientes A los 3 meses ± 2 semanas y 1 año ± 2 semanas después de la intervención quirúrgica, los pacientes serán sometidos a las mismas evaluaciones geriátricas, neuropsicológicas y audiológicas descritas en el apartado “Fase Preoperatoria”.

Sujetos del Grupo Control Los sujetos inscritos en el grupo Control se someterán a las mismas evaluaciones (geriátricas, neuropsicológicas y audiológicas) descritas en la sección "Fase preoperatoria" y a las mismas evaluaciones después de 3 meses ± 2 semanas y 1 año ± 2 semanas. Estos sujetos no se someterán a ningún procedimiento quirúrgico y, por lo tanto, no serán evaluados por complicaciones postoperatorias o aparición de delirio.

ESTADÍSTICAS

Cálculo del tamaño de la muestra.

Medida de resultado primaria:

La incidencia de DCPO ronda el 15% en pacientes mayores de 70 años. A pesar de la falta de datos en pacientes de 75 años y más (la edad promedio esperada es de alrededor de 80 años en esta población), los investigadores estiman una incidencia del 20%. Hipotetizando que la intervención propuesta (objetivo de presión arterial intraoperatoria) podría causar una reducción relativa del 25% en la incidencia de DCPO (del 20% al 15%) el tamaño de la muestra, para una probabilidad de error tipo I α=0.05 y una potencia ( 1-β) = 0,8 es de 1812 pacientes. Es de destacar que en la inscripción de 906 pacientes, la Junta de Supervisión y Seguridad de Datos (DSMB) realizará un análisis provisional.

Medidas de resultado secundarias:

• Delirio: la incidencia de delirio en pacientes muy ancianos sometidos a anestesia general ronda el 15%. El tamaño de muestra previsto para la medida de resultado primaria (1812 pacientes) proporciona una potencia (1-β) = 0,88 con α = 0,05 para detectar una reducción relativa del 30 % en esta medida de resultado secundaria.
• Incidencia de DCPO al año: la incidencia de DCPO en pacientes mayores de 70 años al año de la cirugía se estima en un 16%. En los muy antiguos, dada la falta de datos en la literatura, los investigadores estiman que la incidencia podría rondar el 20%, por tanto similar a la incidencia de DCPO a los 3 meses de la cirugía. El tamaño de muestra previsto para la medida de resultado primaria (1812 pacientes) proporciona una potencia (1-β) = 0,8 con α = 0,05 para detectar una reducción relativa del 25 % en esta medida de resultado secundaria.
• Disfunción auditiva y vestibular: No hay suficientes datos en la literatura para estimar la incidencia de esta medida de resultado secundaria. Por lo tanto, no es posible estimar el poder estadístico.

Diseño y estudio piloto Se trata de un ensayo controlado aleatorizado, prospectivo, internacional, multicéntrico, de grupos paralelos, doble ciego (pacientes y evaluadores de resultados). Actualmente participan dos Centros (Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milán, Italia y Universitätsmedizin Göttingen (UMG), Göttingen, Alemania). Otros hospitales participarán después de la inscripción de los primeros 100 pacientes (estudio piloto).

Los primeros 100 pacientes inscritos se incluirán en un estudio piloto formal para evaluar la viabilidad del estudio y estimar la incidencia real de POCD a los 3 meses en esta población de estudio. Estos pacientes serán aleatorizados y se les aplicará el criterio de minimización, de forma similar al resto de pacientes (ver más abajo). Cabe destacar que estos pacientes se incluirán en el análisis final.

Aleatorización Los pacientes serán aleatorizados el día del procedimiento quirúrgico mediante el uso de un software dedicado.

Teniendo en cuenta los factores de riesgo conocidos para DCPO (edad avanzada, cirugía mayor y bajo nivel educativo), se aplicará el criterio de minimización a la aleatorización. La minimización permite aleatorizar a cada nuevo paciente incluido en el estudio para minimizar las diferencias entre los dos brazos de asignación para los factores de riesgo considerados. Esto significa que cuando un nuevo paciente ingresa al estudio, las características propias del paciente para los factores de riesgo considerados afectarán la probabilidad del paciente de ser incluido en uno de los dos brazos de asignación. El criterio de minimización permite reducir el desequilibrio de los factores de riesgo conocidos entre los brazos de asignación del estudio.

Los criterios de minimización serán los siguientes:

• Clase de edad: 75 ≤ edad < 80; 80 ≤ edad < 85; edad ≥ 85
• Duración prevista de la intervención quirúrgica: < 2 horas; ≥ 2 horas
• Nivel de educación (años de escolaridad): 0-8 años; 9-13 años; >13 años

Grupo de Control Doscientos cincuenta sujetos serán inscritos en el Grupo de Control; 30 sujetos serán incluidos en el estudio piloto. Teniendo en cuenta la regla general que requiere un tamaño de muestra mínimo de 120 para el estudio de los intervalos de referencia, el tamaño de muestra propuesto de 250 parece definitivamente adecuado. No obstante, el estudio piloto permitirá tener una visión más clara de la aplicación del método paramétrico. Por lo tanto, el tamaño de la muestra del grupo de control podría modificarse en función de los datos preliminares del estudio piloto.

Análisis estadístico El análisis de variables continuas se realizará mediante la prueba t de Student, análisis de varianza de una o dos vías (dependiendo de las características del análisis). El estudio de asociación entre variables continuas se realizará mediante métodos de regresión lineal teniendo en cuenta posibles efectos no lineales. El análisis de las variables no categóricas se realizará con tablas de contingencia mediante el uso de la prueba exacta de Fisher y la prueba de Chi-cuadrado, junto con los indicadores de asociación adecuados. P<0,05 se considerará significativo. Un plan de análisis estadístico detallado especificará las fases del análisis en relación con los objetivos del protocolo de investigación. Las publicaciones derivadas de este protocolo de investigación presentarán datos de acuerdo con las recomendaciones actuales sobre ensayos controlados aleatorios de grupos paralelos que involucren tratamientos no farmacológicos.

Los resultados primarios y secundarios se evaluarán de acuerdo con un análisis por intención de tratar (ITT), además, los resultados se evaluarán de acuerdo con el cumplimiento efectivo del protocolo del estudio (análisis "por protocolo").

Finalmente, se realizará el siguiente análisis preespecificado y de subgrupos:

• Tiempo total de hipotensión frente a medidas de resultado primarias y secundarias;
• tiempo de hipotensión leve, moderada y grave frente a medidas de resultado primarias y secundarias;
• Análisis de las medidas de resultado primarias y secundarias relacionadas con las categorías de minimización (clases de edad, nivel de educación, cirugía mayor versus cirugía menor);
• Análisis de medidas de resultado primarias y secundarias según la ocurrencia de episodios de desaturación cerebral intraoperatoria según valores registrados con el INVOS.
• Análisis de medidas de resultado primarias y secundarias en el subgrupo de pacientes hipertensos y en pacientes con diagnóstico de "fragilidad cognitiva".

El estudio está coordinado por un Comité Directivo que incluye a los representantes científicos de las Instituciones que asumen todas las competencias y conocimientos organizativos necesarios para el ensayo:

Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS - "Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena", Università degli Studi di Milano [Centro coordinador]: L. Gattinoni, T. Langer, A. Santini, A. Pesenti.

UOC Geriatria, Departamento de Medicina Interna y Especialización Médica, Área de Medicina Interna y Geriatria: D. Mari.

UOC Audiologia, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche, Area di Medicina Specialistica: A. Cesarani Universitaetsmedizin Goettingen, Zentrum Anaesthesiologie-, Rettungs- und Intensivmedizin: M.Quintel.