Målhæmodynamik og hjerneskade under generel anæstesi hos ældre (THE BRIDGE)

BAGGRUND Postoperativ kognitiv dysfunktion (POCD) er defineret som et spektrum af postoperative dysfunktioner i centralnervesystemet, både akutte og vedvarende, herunder subtile neurologiske tegn og neuropsykologisk svækkelse. Forekomsten af ​​POCD er tydeligt forbundet med patienternes alder, hvor ældre patienter er mere modtagelige for neurologisk svækkelse efter anæstesi og kirurgi. På grund af de stigende levealder og forbedrede kirurgiske og anæstesiologiske teknikker, gennemgår flere og flere ældre kirurgiske indgreb. I denne henseende er POCD en komplikation, der skal tages i betragtning i det perioperative forløb hos ældre patienter, især hos dem med nedsat neurologisk funktionel reservekapacitet og høj forekomst af komorbiditeter. Det er værd at understrege, at forekomsten af ​​POCD medfører en meget vigtig subjektiv byrde på patientens livskvalitet og også en enestående social indvirkning.

Adskillige observationsstudier har vist, at POCD forekommer hos 25 % af patienterne 1 uge efter det kirurgiske indgreb (tidlig POCD) og hos cirka 15 % af patienterne efter 3 måneder (sen POCD). Det er vigtigt, at forekomsten af ​​POCD efter 3 måneder har været forbundet med øget handicap og dødelighed.

Postoperativ kognitiv dysfunktion er sandsynligvis et multifaktorielt syndrom, ikke desto mindre er der formuleret 3 vigtigste patofysiologiske hypoteser, som bestemt kunne eksistere side om side:

1. Farmakologisk hypotese: lægemidler anvendt under anæstesi kan frembringe ændringer i det neuronale netværk, primært gennem ændringer af det kolinerge transduktionssignal;
2. Toksisk hypotese: den neuronale skade er en direkte konsekvens af de lægemidler, der anvendes under anæstesi, og af de inflammatoriske mediatorer forbundet med den kirurgiske procedure;
3. Hæmodynamisk hypotese: hæmodynamiske ændringer induceret af generel anæstesi forårsager ændringer i cerebral blodgennemstrømning, hvilket potentielt kan resultere i iskæmisk neuronal skade.

Nærværende undersøgelse fokuserer på den tredje hypotese og har til formål at evaluere indflydelsen af ​​et mål for intraoperativt arterielt blodtryk baseret på præoperative værdier på udviklingen af ​​POCD 3 måneder efter elektiv ikke-hjertekirurgi under generel anæstesi hos patienter i alderen 75 år og ældre .

Nærværende undersøgelse har en potentiel høj videnskabelig og socioøkonomisk indvirkning, da den kunne identificere en enkelt og ganske let opnåelig intraoperativ intervention, dvs. en anderledes håndtering af intraoperativt blodtryk, som potentielt kunne reducere forekomsten af ​​neurologisk forringelse hos ældre patienter, der gennemgår generel anæstesi til ikke-hjertekirurgi.

Desuden vil det være det første studie, der undersøger en population af patienter i alderen 75 år og derover, og efter forskernes bedste viden det første studie, der systematisk vil evaluere de mulige ændringer i hørelse og vestibulær funktion induceret af generel anæstesi og kirurgi. .

DETALJERET FORSKNINGSPROTOKOL

Nærværende undersøgelse er struktureret i 3 forskellige faser:

1. Præoperativ fase;
2. Intraoperativ fase;
3. Postoperativ fase;

1) PREOPERATIV FASE Efter indhentet informeret samtykke til undersøgelsen udføres flere evalueringer i Klinikken til præoperativ anæstesiologisk vurdering. Disse omfatter standard anæstesi-evaluering, en geriatrisk og neuropsykologisk evaluering og en audiologisk evaluering. Alle præoperative evalueringer udføres samme dag og samme sted under den normale forløb efterfulgt af ambulante patienter planlagt til elektiv kirurgi. Geriatrisk, neuropsykologisk og audiologisk evaluering udføres altid i samme rækkefølge.

Multidimensionel geriatrisk vurdering:

Den multidimensionelle geriatriske vurdering omfatter adskillige test, der muliggør en global evaluering af patientens funktionelle status, herunder det kognitive domæne og den funktionelle ydeevne (evne).

Mini Mental State Examination (MMSE) og Clock Drawing Test vil blive brugt til at vurdere patienternes kognitive tilstand. MMSE anvendes normalt i klinisk praksis af to grunde: (i) som et hurtigt værktøj til at screene patientens kognitive status og (ii) som et værktøj til at spore ændringer over tid i patienternes kognitive tilstand. MMSE består af 30 emner (spørgsmål/test), der udforsker forskellige kognitive domæner: rumlig og tidsmæssig orientering, memorering af ord, opmærksomhed, beregning, genkaldelse, sprog og konstruktiv praksis. Scoren for MMSE varierer derfor fra 0 til 30. En korrigeret score på ≤ 23 anses normalt for at tyde på kognitiv tilbagegang. Scoren for MMSE korrigeres for patientens alder og uddannelse.

Clock Drawing-testen (CDT) er en yderligere test, der bruges til at evaluere patienters globale kognitive tilstand og anses for at være komplementær til MMSE. For at udføre CDT bliver patienten bedt om at tegne en cirkel for at symbolisere en urskive. Desuden bliver patienten bedt om at tegne urviserne for at vise ti over elleve. Testen udforsker patientens visuel-rumlige, praktiske og eksekutive funktioner. Den maksimalt opnåelige score er 5/5 og kræver tilstedeværelsen af ​​alle tal, tegnet i den rigtige rækkefølge og tæt på kanten af ​​urskiven, med den korrekte symmetri og urviserne korrekt, der viser ti over elleve. Tilstedeværelsen af ​​ekstra tal, segmenteringslinjer eller drejning af tallene bestemmer subtraktionen af ​​1 point til scoren. Scorer > 3/5 betragtes som normale.

Funktionel ydeevne evalueres ved at anvende scorerne fra henholdsvis "Aktiviteter i dagliglivet" (ADL) og "Instrumentelle aktiviteter i dagligdagen" (IADL).

ADL er de aktiviteter, som en person er i stand til at udføre selvstændigt på daglig basis (spise, klæde sig, vaske sig, flytte fra seng til stolen, bruge toilettet osv.). IADL er de aktiviteter, der giver en person mulighed for at bo selvstændigt i et hus eller lejlighed (lave mad, rydde op i huset, tage medicin, bruge telefonen osv.).

Endelig vil patienterne blive karakteriseret i form af skrøbelighed. Det geriatriske begreb om skrøbelighed indikerer generisk en tilstand med øget sårbarhed over for stressende forhold, forbundet med en øget risiko for uønskede hændelser, herunder fald til jorden, handicap, hospitalsindlæggelse og dødelighed. Fysisk skrøbelighed er defineret ved tilstedeværelsen af ​​3 eller flere af følgende kriterier:

1. Utilsigtet vægttab (≥ end 5 % kropsvægttab inden for det sidste år);
2. Generel følelse af udmattelse (subjektiv, baseret på spørgsmål om indsatsen ved at udføre visse aktiviteter);
3. Svaghed udtrykt ved en reduceret håndgrebsstyrke, der anvender forskellige referenceværdier for kvinder og mænd;
4. Langsom ganghastighed;
5. Lavt niveau af fysisk aktivitet; Tilstedeværelsen af ​​1 eller 2 af disse kriterier karakteriserer den såkaldte "præ-svaghed", en tilstand, der er mere følsom over for eventuelle indgreb sammenlignet med skrøbelighed (3 eller flere kriterier).

Til sidst vil patienter blive evalueret for "kognitiv skrøbelighed", som kombinerer fysisk skrøbelighed med scoren for Clinical Dementia Rating (CDR) (se nedenfor), for at identificere ikke-demente patienter, hvor fysisk skrøbelighed dog er forbundet med en initial kognitiv svækkelse.

Patienter er klassificeret i 4 forskellige kategorier:

1. Sunde ældre forsøgspersoner (ingen tegn på fysisk skrøbelighed og CDR = 0);
2. Ældre forsøgspersoner med fysisk skrøbelighed og normal kognitiv funktion (tilstedeværelse af fysisk skrøbelighed og CDR =0);
3. Ældre forsøgspersoner uden fysisk skrøbelighed, men med initial kognitiv svækkelse (ingen fysisk skrøbelighed og CDR = 0,5);
4. Ældre forsøgspersoner med fysisk skrøbelighed og initial kognitiv svækkelse (tilstedeværelse af fysisk skrøbelighed og CDR = 0,5); Tilstanden hos de forsøgspersoner, der tilhører gruppe 4, defineres som "kognitiv skrøbelighed".

Clinical Dementia Rating (CDR) er en kompleks skala udført for at kvantificere sværhedsgraden af ​​symptomerne på demens. Det inkluderer forespørgsler om de kognitive og funktionelle domæner. Den endelige score ligger mellem 0 og 3, hvor højere score indikerer mere alvorlige demenssymptomer. En score på 0,5 tyder på tilstedeværelsen af ​​milde symptomer. Det er derfor muligt, at patienter med korrigeret MMSE ≥ 24 har en CDR-score på 0,5. Det skal bemærkes, at patienter inkluderet i undersøgelsen ikke vil gennemgå CDR-testen, da de forskellige elementer, der udgør CDR'en, kan udledes af de udførte geriatriske og neuropsykologiske testbatterier (se nedenfor).

Neuropsykologisk evaluering Den kognitive funktionalitet ved baseline og dens mulige forværring efter anæstesi/kirurgi, dvs. udviklingen af ​​POCD, vurderes bedst ved administration af neuropsykologiske testbatterier. Under baseline-evalueringen vil en neuropsykolog administrere patienten (eller til forsøgspersonen i kontrolgruppen) et batteri af tests, der er standardiseret til at evaluere specifikt forskellige kognitive domæner: hukommelse, opmærksomhed, sprog, eksekutive funktioner, informationsbehandlingshastighed. De opnåede råscores vil blive korrigeret for alder, køn og uddannelse og transformeret, i henhold til italienske kalibreringsstandarder, til standardiserede scores (Equivalent Scores = ES) på en ordinær skala, der går fra 0 til 4, hvor 0 repræsenterer scores under cut- off, dvs. patologiske scores, 1 der repræsenterer borderline scores og 2,3 og 4 som karakteriserer normalitet.

Varigheden af ​​administrationen af ​​testbatteriet er ca. 35 minutter. 3 måneder og 1 år efter det kirurgiske indgreb/generel anæstesi (eller fra baseline-evaluering i kontrolgruppen) vil det samme testbatteri blive gentaget. I de test, der har en parallel version, vil den parallelle version blive administreret for at reducere indlæringseffekten. Forskellen i score for testene udført efter 3 måneder (og 1 år) og baseline, korrigeret for den gennemsnitlige forskel observeret i kontrolgruppen i samme tidsramme, vil blive brugt til at definere forekomsten af ​​POCD.

Patienter, hvor forskellen (forværring) i den globale score efter 3 måneder til den globale score ved baseline vil være større end 2 standardafvigelser fra den forventede forskel, dvs. den gennemsnitlige forskel mellem de to evalueringer (baseline og 3 måneder) observeret i kontrolgruppen, vil blive diagnosticeret med POCD. Desuden vil ændringer i råscore af de forskellige tests blive overvejet med det formål at identificere mulige ændringer i specifikke kognitive domæner.

De administrerede neuropsykologiske tests vil være følgende:

• Trail Making Test: evaluerer den visuel-motoriske koordination og hastighed og opgaveskiftefærdigheder ved at vurdere en persons evne til at følge en simpel talrække (spor A) og en mere kompleks sekvens af skiftende tal og bogstaver (spor B).
• Stroop test: evaluerer selektiv opmærksomhed, eksekutive funktioner, hæmning af distraktioner og kognitiv fleksibilitet.
• Symbol Digit Modalities Test: evaluerer vedvarende opmærksomhed med elementer af årvågenhed og arbejdshukommelse.
• Free and Cued Selective Reminding Test: måler anterograd visuelle og verbale hukommelsesfærdigheder.
• Verbal fonemisk flydende test: måler kapaciteten af ​​adgang til verbalt ordforråd og betragtes som en markør for præfrontal funktionalitet.
• Pålydende test: evaluerer kapaciteten af ​​visuel adgang til ordforråd.

Disse tests har en score og en cut-off værdi, der gør det muligt at kategorisere resultatet som normalt, dvs. det falder inden for de gennemsnitlige resultater opnået fra en kontrolgruppe af raske forsøgspersoner matchet for alder, køn og uddannelse, eller patologisk, dvs. denne gennemsnitsværdi.

Audiologievaluering Den audiologievaluering vil omfatte følgende tests: videookulografi, rentoneaudiometri, disyllabisk taleaudiometri og taleaudiometri med verbale opgaver og motoriske responser.

Videookulografi analyserer funktionen af ​​det oculomotoriske system gennem studiet af saccadiske øjenbevægelser og optokinetiske system. Det gør det muligt at identificere en ændring på niveau med hjernestammen, lillehjernen eller af begge strukturer.

Sakkadiske øjenbevægelser er hurtige, ballistiske øjenbevægelser, som undergraver synet ved at omdirigere den visuelle akse til et nyt sted, dvs. at rette fovea mod et objekt eller område af interesse, der dukkede op i periferien af ​​synsfeltet. Saccadiske øjenbevægelser repræsenterer størstedelen af ​​øjenbevægelser, og kontrolsignalet for saccadiske øjenbevægelser er den såkaldte "nethindefejl".

Indsamlede parametre under undersøgelsen af ​​saccadiske øjenbevægelser omfatter:

Latency: dette er den tid, der går fra et mål dukker op til begyndelsen af ​​en saccade som svar på det mål; Peak Velocity: Dette er den højeste hastighed nået under saccaden. Saccade-hastighedsprofiler er normalt symmetriske i det mindste for små og mellemstore saccader. Under nogle forhold, mens størrelsen af ​​saccader forbliver nogenlunde nøjagtig, er saccadehastigheden stærkt reduceret - såkaldte langsomme saccader; Præcision: forhold mellem vinkelforskydning af øjet og forskydning af referencemålet; Den "optokinetiske refleks" forårsager øjenbevægelser som reaktion på objekter, der bevæger sig i periferien, mens hovedet er stationært og er ekstremt vigtigt for at stabilisere billedet af visuelle input på nethinden og sørger for primær kontrol af denne kapacitet, når hovedet er stationært. Den er sammensat af en langsom fase (SP), rettet mod panoramaets bevægelse, og en hurtige faser (QP) med modsat retning. Disse bevægelser har lignende karakteristika som saccadiske øjenbevægelser.

Indsamlede parametre under undersøgelsen af ​​optokinetisk nystagmus inkluderer den langsomme fasehastighed af optokinetisk nystagmus, som er afhængig af hastigheden af ​​stimulus, forstærkning, der udtrykker procentdelen af ​​forholdet mellem hastigheden af ​​den langsomme fase af nystagmus og hastigheden af stimulus, asymmetri, der angiver forskellen i forstærkning mellem de to sider.

Pure tone audiometri sigter mod kvantitativt og kvalitativt at definere den mulige forekomst af høretab, dets entitet og sted for læsionen. Pure tone audiometri udføres ved hjælp af et audiometer og hovedtelefoner. Denne undersøgelse er udført for at undersøge funktionaliteten af ​​det perifere auditive system.

Afslutningsvis vil der blive udført disyllabisk taleaudiometri og taleaudiometri med verbale opgaver og motoriske responser, ved brug af kontrollateral maskering (cocktailpartystøj). Disse evalueringer undersøger forståelsen af ​​verbale stimuli og kvantificerer numerisk evnen til at gentage disyllabiske ord. Den evaluerer også den semantiske forståelse af sætninger og emnets evne til at følge simple motoriske kommandoer.

Disse tests tilsammen evaluerer både funktionaliteten af ​​det perifere høreapparat og den kortikale integration af perifere signaler. Overvejede parametre er forståelsen af ​​det verbale budskab (100 % repræsenterer fuld forståelse) og lydintensitetsniveauet, hvor forståelsen er maksimal, udtrykt i decibel høreniveau (dB HL). En anden parameter undersøgt under taleaudiometritestning er den procentvise reduktion af disyllabiske ord, der forstås, når lydintensiteten stiger. Dette fænomen, reduktionen af ​​forståede disyllabiske ord med stigende lydintensitet, skyldes patologisk forvrængning af cochleære og retro cochleære strukturer (VIII kranienerve).

Anæstesiologisk evaluering Den anæstesiologiske evaluering vil blive udført som standard klinisk praksis som forberedelse til kirurgiske indgreb under generel anæstesi. Denne evaluering vil omfatte: indsamling af fysiologisk, patologisk og lægemiddelhistorie, klinisk undersøgelse inklusive perifer mætning af oxygen ved pulsoximetri (SpO2), hvilepuls og ikke-invasiv blodtryksmåling med et automatisk blodtryksmåler. Tre målinger af hvileblodtryk vil blive udført under besøget, og middelværdien af ​​de tre målinger af middelblodtryk vil repræsentere det gennemsnitlige arterielle blodtryk for patienten.

2) INTRAOPERATIV FASE. På operationsdagen vil patienten blive randomiseret til en af ​​to grupper, Behandling eller Standard of Care (se nedenfor). Vitale funktioner vil blive registreret, når patienten er på operationsstuen, før induktion af anæstesi, og under hele varigheden af ​​det kirurgiske indgreb og anæstesien frem til ekstubation eller transport til den postoperative intensivafdeling. De registrerede parametre vil omfatte blodtryk (enten invasivt eller ikke-invasivt, afhængigt af klinisk behov), hjertefrekvens, perifer mætning af ilt, end-tidal koncentration af kuldioxid, ventilatorparametre, indgivet medicin og væske, væskebalance og blodtab. Yderligere målinger vil blive udført, når de er tilgængelige: ikke-invasivt hjertevolumen (Nexfin/Pulsioflex, Edwards Lifesciences), ikke-invasiv cerebral oximetri gennem nær-infrarød spektroskopi (INVOS, Covidien) og dybde af anæstesi gennem bispektralt indeks (BIS) måling (bispektral) Index Technology, Covidien).

Anæstesilægen vil være ansvarlig for den kliniske behandling af de patienter, der er tilknyttet de to arme. Overtrædelser af protokollen er mulige, når anæstesiologen vurderer det klinisk nødvendigt.

• Standard of Care Group: intraoperativ hæmodynamisk behandling vil blive overladt til anæstesiologens skøn, uden nogen indikation af den intraoperative hæmodynamiske strategi, der skal anvendes. Det skal bemærkes, at det gennemsnitlige arterielle tryk ved baseline (som målt under den præoperative evaluering) ikke vil blive kommunikeret til anæstesiologen i plejen.
• Behandlingsgruppe: i denne gruppe vil anæstesiologen have som hæmodynamisk mål at opretholde det gennemsnitlige arterielle blodtryk inden for 10 % af basislinjens middelværdi for arterielt blodtryk. Modaliteterne for at nå dette mål (mængde og type lægemidler, mængde og type af intravenøse væsker, placering af patienten osv.) vil blive overladt til anæstesiologens kliniske vurdering. Alle indgreb vil blive registreret.

Den intraoperative protokol kræver erhvervelse af hæmodynamiske, respiratoriske og alle de andre parametre, der allerede er beskrevet med foruddefinerede intervaller (anæstesi-induktion, start af operation, hvert 30. minut derefter, afslutning af operation, ekstubation/transport til post-kirurgisk ICU).

Ved afslutningen af ​​operationen vil blodtryksregistreringen af ​​hele varigheden af ​​generel anæstesi blive downloadet fra anæstesimonitoren og analyseret offline med en dedikeret software til at kvantificere nøjagtigt den tid brugt i hver kategori (mild, moderat eller svær, se nedenfor). af hypotension eller hypertension.

Enhver hypotensiv eller hypertensiv episode vil blive klassificeret som mild, moderat eller svær baseret på det værste gennemsnitlige arterielle blodtryk, der er registreret under episoden, i henhold til følgende cut-offs.

Mild: gennemsnitligt arterielt blodtryk 10-20 % af det gennemsnitlige arterielle tryk ved baseline; Moderat: gennemsnitligt arterielt blodtryk 20-40 % af det gennemsnitlige arterielle tryk ved baseline; Alvorlig: gennemsnitligt arterielt blodtryk < eller > 40 % af det gennemsnitlige arterielle tryk ved baseline.

3) POSTOPERATIV FASE.

DELIRIUM I løbet af den første postoperative uge vil alle patienter dagligt blive evalueret for delirium efter CAM-ICU skalaen (Confusion Assessment Method for Intensive Care Unit).

POSTOPERATIVE KOMPLIKATIONER Opholdslængde på intensivafdelingen (hvis relevant), opholdstid på hospitalet og enhver postoperativ komplikation vil blive registreret. Hjerte-, luftvejs-, nyre-, neurologiske og hæmoragiske komplikationer vil blive vurderet.

Hjertekomplikationer

Akut myokardieinfarkt (AMI): påvisning af en stigning og/eller et fald i hjertebiomarkørværdier (fortrinsvis hjertetroponin, cTn) med mindst én værdi over den 99. percentil øvre referencegrænse og med mindst én af følgende:

• symptomer på iskæmi;
• nye eller formodede nye signifikante ST-segment-T-bølge (ST-T) ændringer eller ny venstre bundt grenblok (LBBB);
• udvikling af patologiske Q-bølger i EKG;
• billeddannende tegn på nyt tab af levedygtigt myokardium eller ny regional vægbevægelsesabnormitet;
• identifikation af en intrakoronar trombe ved angiografi eller obduktion. Kongestiv hjertesvigt: mindst et af følgende kliniske tegn (dvs. forhøjet halsvenetryk, respiratoriske raser/kratringer, krepitationer eller tilstedeværelse af S3) og mindst et af følgende røntgenbilleder (dvs. vaskulær omfordeling, interstitielt lungeødem eller åbenlyst alveolært lungeødem).

Lungeemboli: en af ​​følgende:

1. En høj sandsynlighed ventilation/perfusion lungescanning
2. En intraluminal fyldningsdefekt af segmental eller større arterie på en spiralformet CT-scanning
3. En intraluminal fyldningsdefekt på pulmonal angiografi
4. En positiv diagnostisk test for dyb venetrombose (f.eks. positiv kompressionsultralyd), akut cor pulmonale ved hjerteultralyd og en af ​​følgende:

A. ikke-diagnostisk (dvs. lav eller middel sandsynlighed) ventilation/perfusion lungescanning B. ikke-diagnostisk (dvs. subsegmentale defekter eller teknisk utilstrækkelig undersøgelse) helical CT-scanning Hjertestop: dokumenteret eller formodet ventrikulær fibrillation, vedvarende ventrikulær takykardi, som , eller pulsløs elektrisk aktivitet, der kræver hjerte-lunge-redning, farmakologisk terapi eller hjertedefibrillering.

Atrieflimren: ny atrieflimren, der resulterer i angina, kongestiv hjertesvigt, symptomatisk hypotension, eller som kræver behandling med et hastighedsregulerende lægemiddel, antiarytmisk lægemiddel eller elektrisk kardioversion.

Neurologiske komplikationer Slagtilfælde (iskæmisk eller hæmoragisk): Nyt fokalt neurologisk underskud, der menes at være af vaskulær oprindelse med tegn eller symptomer, der varer mere end 24 timer eller fører til døden.

Nyrekomplikationer Akut nyreskade er defineret ved en stigning i serumkreatinin på mere end eller lig med 1,5 gange baselineværdien (præoperativt) eller mere end eller lig med 0,3 mg/dl.

Hæmoragiske komplikationer Mild blødning: fald i Hb-niveauer < 3 g/dl uden hæmodynamisk påvirkning, uden behov for kirurgisk revision eller endovaskulær intervention; konservativ behandling (transfusion af 2-3 røde blodlegemer og væskeinfusion); Alvorlig blødning: fald i Hb-niveauer > 3 g/dl med hæmodynamisk påvirkning (takykardi, hypotension, oliguri osv.); transfusion af mere end 3 røde blodlegemer; behov for kirurgisk revision eller endovaskulær behandling.

POSTOPERATIV KOGNITIV EVALUERING Patienter 3 måneder ± 2 uger og 1 år ± 2 uger efter det kirurgiske indgreb vil patienterne gennemgå de samme geriatriske, neuropsykologiske og audiologiske evalueringer som beskrevet i afsnittet "Præoperativ fase".

Forsøgspersoner i kontrolgruppen Forsøgspersoner, der er tilmeldt kontrolgruppen, vil gennemgå de samme evalueringer (geriatriske, neuropsykologiske og audiologi) beskrevet i afsnittet "Præoperativ fase" og til de samme evalueringer efter 3 måneder ± 2 uger og 1 år ± 2 uger. Disse forsøgspersoner vil ikke gennemgå nogen kirurgisk procedure og vil derfor ikke blive evalueret for postoperative komplikationer eller delirium.

STATISTIKKER

Beregning af prøvestørrelse.

Primært resultatmål:

Forekomsten af ​​POCD er omkring 15 % hos patienter over 70 år. På trods af manglen på data hos patienter på 75 år og derover (den gennemsnitlige forventede alder er omkring 80 år i denne population), estimerer efterforskerne en forekomst på 20 %. En hypotese om, at den foreslåede intervention (intraoperativt arterielt blodtryksmål) kunne forårsage en 25 % relativ reduktion i forekomsten af ​​POCD (fra 20 % til 15 %) af prøvestørrelsen, for en sandsynlighed for type I fejl α=0,05 og en potens ( 1-β) = 0,8 er af 1812 patienter. Bemærk, at ved indskrivningen af ​​906 patienter vil Data Safety and Monitoring Board (DSMB) udføre en midlertidig analyse.

Sekundære resultatmål:

• Delirium: forekomsten af ​​delirium hos meget gamle patienter, der gennemgår generel anæstesi, er omkring 15 %. Prøvestørrelsen forudset for det primære resultatmål (1812 patienter) giver en styrke (1-β) = 0,88 med α = 0,05 til at detektere en 30 % relativ reduktion i dette sekundære resultatmål.
• Forekomst af POCD ved 1 år: forekomsten af ​​POCD hos patienter over 70 år, 1 år efter operationen, anslås at være 16 %. Hos de meget gamle, i betragtning af manglen på data i litteraturen, vurderer forskerne, at forekomsten kan være omkring 20%, og derfor svarer til forekomsten af ​​POCD 3 måneder efter operationen. Prøvestørrelsen forudset for det primære resultatmål (1812 patienter) giver en styrke (1-β) = 0,8 med α = 0,05 til at detektere en 25 % relativ reduktion i dette sekundære resultatmål.
• Høre- og vestibulær dysfunktion: Der er ikke tilstrækkelige data i litteraturen til at estimere forekomsten af ​​dette sekundære resultatmål. Det er derfor ikke muligt at estimere den statistiske styrke.

Design og pilotundersøgelse Dette er et multicenter internationalt prospektivt parallelgruppe dobbelt-blindt (patienter og resultatbedømmere) randomiseret kontrolleret forsøg. I øjeblikket er to centre involveret (Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano, Italien og Universitätsmedizin Göttingen (UMG), Göttingen, Tyskland). Andre hospitaler vil blive involveret efter indskrivningen af ​​de første 100 patienter (pilotundersøgelse).

De første 100 tilmeldte patienter vil blive inkluderet i en formel pilotundersøgelse for at evaluere studiets gennemførlighed og estimere den reelle forekomst af POCD efter 3 måneder i denne undersøgelsespopulation. Disse patienter vil blive randomiseret, og minimeringskriteriet vil blive anvendt på samme måde som de andre patienter (se nedenfor). Det skal bemærkes, at disse patienter vil blive inkluderet i den endelige analyse.

Randomisering Patienter vil blive randomiseret på dagen for den kirurgiske procedure ved brug af en dedikeret software.

I betragtning af de kendte risikofaktorer for POCD (avanceret alder, større operation og lavt uddannelsesniveau), vil minimeringskriteriet blive anvendt på randomiseringen. Minimering gør det muligt at randomisere hver ny patient, der er indskrevet i undersøgelsen, for at minimere forskellene mellem de to allokeringsarme for de overvejede risikofaktorer. Det betyder, at når en ny patient kommer ind i studiet, vil patientens egne karakteristika for de overvejede risikofaktorer påvirke patientens sandsynlighed for at blive optaget i en af ​​de to allokeringsarme. Minimeringskriteriet gør det muligt at reducere ubalance for kendte risikofaktorer mellem studiets allokeringsarme.

Kriterierne for minimering vil være følgende:

• Aldersklasse: 75 ≤ alder < 80; 80 ≤ alder < 85; alder ≥ 85
• Forventet varighed af det kirurgiske indgreb: < 2 timer; ≥ 2 timer
• Uddannelsesniveau (lærdomsår): 0-8 år; 9-13 år; >13 år

Kontrolgruppe To hundrede og halvtreds forsøgspersoner vil blive tilmeldt kontrolgruppen; 30 forsøgspersoner vil indgå i pilotundersøgelsen. I betragtning af den tommelfingerregel, der kræver en minimumsstikprøvestørrelse på 120 til undersøgelse af referenceintervaller, virker den foreslåede stikprøvestørrelse på 250 absolut tilstrækkelig. Ikke desto mindre vil pilotundersøgelsen gøre det muligt at få et klarere overblik over anvendelsen af ​​den parametriske metode. Kontrolgruppens stikprøvestørrelse kunne derfor ændres baseret på foreløbige data fra pilotundersøgelsen.

Statistisk analyse Analysen af ​​kontinuerte variable vil blive udført via Students t-test, en- eller tovejs variansanalyse (afhængigt af analysens karakteristika). Studiet af sammenhængen mellem kontinuerte variabler vil blive udført ved hjælp af lineære regressionsmetoder under hensyntagen til mulige ikke-lineære effekter. Analysen af ​​ikke-kategoriske variabler vil blive udført med kontingenttabeller ved brug af Fishers eksakte test og Chi-square test, sammen med passende indikatorer for association. P<0,05 vil blive betragtet som signifikant. En detaljeret statistisk analyseplan vil specificere analysens faser i forhold til forskningsprotokollens formål. Publikationer, der stammer fra denne forskningsprotokol, vil præsentere data i henhold til de nuværende anbefalinger om parallel-gruppe randomiserede kontrollerede forsøg, der involverer ikke-farmakologiske behandlinger.

De primære og sekundære resultater vil blive evalueret i henhold til en Intention to Treat (ITT) analyse, desuden vil resultater blive evalueret i henhold til den effektive overholdelse af undersøgelsesprotokollen ("Per Protocol" Analyse).

Til sidst udføres følgende forudspecificerede og undergruppeanalyse:

• Total hypotensiv tid vs. primære og sekundære udfaldsmål;
• Mild, moderat og svær hypotensiv tid vs. primære og sekundære udfaldsmål;
• Analyse af primære og sekundære resultatmål relateret til minimeringskategorier (aldersklasser, uddannelsesniveau, større vs. mindre operationer);
• Analyse af primære og sekundære udfaldsmål i henhold til forekomsten af ​​intraoperative cerebrale desaturationsepisoder i henhold til værdier registreret med INVOS.
• Analyse af primære og sekundære udfaldsmål i undergruppen af ​​patienter med hypertension og hos patienter med diagnosen "kognitiv skrøbelighed".

Undersøgelsen koordineres af en styregruppe, som omfatter institutionernes videnskabelige repræsentanter, som påtager sig alle de kompetencer og den organisatoriske knowhow, der kræves til forsøget:

Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS - "Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena", Università degli Studi di Milano [Koordineringscenter]: L. Gattinoni, T. Langer, A. Santini, A. Pesenti.

UOC Geriatria, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche,Area di Medicina Interna e Geriatria: D. Mari.

UOC Audiologia, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche, Area di Medicina Specialistica: A. Cesarani Universitaetsmedizin Goettingen, Zentrum Anaesthesiologie-, Rettungs- og Intensivmedizin: M.Quintel.