Hemodinâmica Alvo e Lesão Cerebral Durante Anestesia Geral em Idosos (THE BRIDGE)

ANTECEDENTES A disfunção cognitiva pós-operatória (DCPO) é definida como um espectro de disfunções pós-operatórias do sistema nervoso central, agudas e persistentes, incluindo sinais neurológicos sutis e comprometimento neuropsicológico. A incidência de DCPO está claramente associada à idade dos pacientes, sendo os pacientes mais velhos mais suscetíveis a comprometimento neurológico após anestesia e cirurgia. Devido ao aumento da expectativa de vida e técnicas cirúrgicas e anestesiológicas aprimoradas, mais e mais idosos estão sendo submetidos a procedimentos cirúrgicos. Nesse sentido, a DCPO é uma complicação que deve ser considerada no transoperatório de pacientes idosos, principalmente naqueles com capacidade de reserva funcional neurológica reduzida e alta prevalência de comorbidades. Vale ressaltar que a ocorrência de DCPO traz uma carga subjetiva muito importante na qualidade de vida do paciente e também um impacto social marcante.

Vários estudos observacionais mostraram que a DCPO ocorre em 25% dos pacientes 1 semana após o procedimento cirúrgico (DCPO inicial) e em aproximadamente 15% dos pacientes em 3 meses (DCPO tardia). É importante ressaltar que a incidência de DCPO em 3 meses foi associada a um aumento da incapacidade e mortalidade.

A disfunção cognitiva pós-operatória é provavelmente uma síndrome multifatorial, no entanto, 3 hipóteses fisiopatológicas principais, que certamente poderiam coexistir, foram formuladas:

1. Hipótese farmacológica: as drogas empregadas durante a anestesia podem produzir alterações na rede neuronal, principalmente por alterações do sinal de transdução colinérgica;
2. Hipótese tóxica: o dano neuronal é consequência direta das drogas empregadas durante a anestesia e dos mediadores inflamatórios associados ao procedimento cirúrgico;
3. Hipótese hemodinâmica: as alterações hemodinâmicas induzidas pela anestesia geral causam alterações no fluxo sanguíneo cerebral, podendo resultar em lesão neuronal isquêmica.

O presente estudo centra-se na terceira hipótese e tem como objetivo avaliar a influência de uma meta de pressão arterial intraoperatória baseada em valores pré-operatórios no desenvolvimento de DCPO aos 3 meses após cirurgia não cardíaca eletiva sob anestesia geral em pacientes com 75 anos ou mais .

O presente estudo tem um alto potencial de impacto científico e socioeconômico, pois pode identificar uma intervenção intraoperatória única e facilmente realizada, ou seja, um manejo diferente da pressão arterial intraoperatória, que poderia potencialmente reduzir a incidência de deterioração neurológica em pacientes idosos submetidos à anestesia geral para cirurgia não cardíaca.

Além disso, será o primeiro estudo investigando uma população de pacientes com 75 anos ou mais e, até onde os pesquisadores sabem, o primeiro estudo que avaliará sistematicamente as possíveis alterações na função auditiva e vestibular induzidas por anestesia geral e cirurgia .

PROTOCOLO DE PESQUISA DETALHADA

O presente estudo está estruturado em 3 fases distintas:

1. Fase Pré-Operatória;
2. Fase Intraoperatória;
3. Fase Pós-Operatória;

1) FASE PRÉ-OPERATÓRIA Após a obtenção do consentimento informado para o estudo, diversas avaliações são realizadas no Ambulatório para avaliação anestesiológica pré-operatória. Estes incluem a avaliação de anestesia padrão, uma avaliação geriátrica e neuropsicológica e uma avaliação audiológica. Todas as avaliações pré-operatórias são realizadas no mesmo dia e no mesmo local durante o trajeto normal seguido pelos pacientes ambulatoriais agendados para cirurgias eletivas. As avaliações geriátrica, neuropsicológica e fonoaudiológica são realizadas sempre na mesma sequência.

Avaliação Geriátrica Multidimensional:

A avaliação geriátrica multidimensional inclui diversos testes que permitem uma avaliação global do estado funcional do paciente, incluindo o domínio cognitivo e o desempenho funcional (habilidade).

O Mini Exame do Estado Mental (MEEM) e o Teste do Desenho do Relógio serão utilizados para avaliar o estado cognitivo dos pacientes. O MMSE é geralmente empregado na prática clínica por dois motivos: (i) como uma ferramenta rápida para rastrear o estado cognitivo do paciente e (ii) como uma ferramenta para rastrear as mudanças ao longo do tempo no estado cognitivo dos pacientes. O MEEM é composto por 30 itens (questões/testes), que exploram diferentes domínios cognitivos: orientação espacial e temporal, memorização de palavras, atenção, cálculo, recordação, linguagem e praxia construtiva. A pontuação do MMSE varia, portanto, de 0 a 30. Uma pontuação corrigida de ≤ 23 é geralmente considerada sugestiva de declínio cognitivo. A pontuação do MMSE é corrigida para idade e escolaridade do paciente.

O teste Clock Drawing (CDT) é um teste adicional empregado para avaliar o estado cognitivo global dos pacientes e é considerado complementar ao MEEM. Para realizar o CDT, o paciente é solicitado a desenhar um círculo para simbolizar o mostrador de um relógio. Além disso, pede-se ao paciente que desenhe os ponteiros do relógio para indicar onze e dez. O teste explora as funções viso-espaciais, práticas e executivas do paciente. A pontuação máxima obtida é 5/5 e requer a presença de todos os números, desenhados na ordem correta e próximos à borda do mostrador do relógio, com a simetria correta e os ponteiros do relógio marcando corretamente as onze e dez. A presença de números extras, linhas de segmentação ou rotação dos números determina a subtração de 1 ponto na pontuação. Escores > 3/5 são considerados normais.

O desempenho funcional é avaliado por meio dos escores das "Atividades da Vida Diária" (AVD) e das "Atividades Instrumentais da Vida Diária" (AIVD), respectivamente.

As AVD são as atividades que uma pessoa é capaz de realizar de forma independente no dia a dia (comer, vestir, lavar-se, passar da cama para a cadeira, usar o banheiro, etc.). As AIVD são as atividades que permitem a uma pessoa viver de forma independente em uma casa ou apartamento (cozinhar, arrumar a casa, tomar remédios, usar o telefone, etc.).

Finalmente os pacientes serão caracterizados quanto à fragilidade. O conceito geriátrico de fragilidade indica genericamente uma condição de vulnerabilidade aumentada a condições estressantes, associada a um risco aumentado de eventos adversos, incluindo quedas ao solo, incapacidade, hospitalização e mortalidade. A fragilidade física é definida pela presença de 3 ou mais dos seguintes critérios:

1. Perda de peso não intencional (≥ 5% de perda de peso corporal no último ano);
2. Sensação geral de exaustão (subjetiva, baseada em questões sobre o esforço na realização de determinadas atividades);
3. Fraqueza expressa por diminuição da força de preensão manual, aplicando valores de referência diferentes para mulheres e homens;
4. Velocidade lenta de caminhada;
5. Baixos níveis de atividade física; A presença de 1 ou 2 desses critérios caracteriza a chamada "pré-fragilidade", condição mais sensível a eventuais intervenções do que a fragilidade (3 ou mais critérios).

Finalmente, os pacientes serão avaliados quanto à "fragilidade cognitiva", que combina a fragilidade física com a pontuação do Clinical Dementia Rating (CDR) (ver abaixo), a fim de identificar os pacientes não dementados nos quais a fragilidade física está, no entanto, associada a uma comprometimento cognitivo.

Os pacientes são classificados em 4 categorias diferentes:

1. Idosos saudáveis ​​(sem evidência de fragilidade física e CDR = 0);
2. Idosos com fragilidade física e função cognitiva normal (presença de fragilidade física e CDR =0);
3. Idosos sem fragilidade física, mas com comprometimento cognitivo inicial (sem fragilidade física e CDR = 0,5);
4. Idosos com fragilidade física e comprometimento cognitivo inicial (presença de fragilidade física e CDR = 0,5); A condição dos sujeitos pertencentes ao grupo 4 é definida como "fragilidade cognitiva".

O Clinical Dementia Rating (CDR) é uma escala complexa realizada para quantificar a gravidade dos sintomas de demência. Inclui consultas sobre os domínios cognitivo e funcional. A pontuação final varia entre 0 e 3, com pontuações mais altas indicando sintomas de demência mais graves. Uma pontuação de 0,5 é sugestiva da presença de sintomas leves. Portanto, é possível que pacientes com MMSE corrigido ≥ 24 tenham uma pontuação CDR de 0,5. É importante ressaltar que os pacientes incluídos no estudo não serão submetidos ao teste CDR, pois os diferentes itens que compõem o CDR podem ser derivados das baterias de testes geriátricos e neuropsicológicos realizados (ver abaixo).

Avaliação neuropsicológica A funcionalidade cognitiva inicial e sua possível piora após anestesia/cirurgia, ou seja, o desenvolvimento de DCPO, é melhor avaliada por meio da administração de baterias de testes neuropsicológicos. Durante a avaliação inicial, um neuropsicólogo administrará ao paciente (ou ao sujeito do grupo Controle) uma bateria de testes padronizados para avaliar especificamente diferentes domínios cognitivos: memória, atenção, linguagem, funções executivas, velocidade de processamento de informações. Os escores brutos obtidos serão corrigidos por idade, gênero e escolaridade e transformados, segundo os padrões italianos de calibração, em escores padronizados (Equivalent Scores = ES) em uma escala ordinal que varia de 0 a 4, onde 0 representa escores abaixo do limite. off, ou seja, escores patológicos, 1 que representa escores limítrofes e 2,3 e 4 que caracterizam a normalidade.

A duração da administração da bateria de testes é de aproximadamente 35 minutos. Aos 3 meses e 1 ano do procedimento cirúrgico/anestesia geral (ou da avaliação inicial no grupo Controle) a mesma bateria de testes será repetida. Nos testes com versão paralela, será aplicada a versão paralela, de forma a reduzir o efeito de aprendizagem. A diferença de pontuação dos testes realizados em 3 meses (e 1 ano) e basal, corrigida pela diferença média observada no grupo Controle no mesmo período, será utilizada para definir a ocorrência de DCPO.

Pacientes em que a diferença (piora) do escore global aos 3 meses em relação ao escore global basal será maior que 2 desvios padrão da diferença esperada, ou seja, a diferença média entre as duas avaliações (basal e 3 meses) observada em o Grupo Controle, será diagnosticado com DCPO. Além disso, mudanças nos escores brutos dos diferentes testes serão consideradas com o objetivo de identificar possíveis mudanças em domínios cognitivos específicos.

Os testes neuropsicológicos administrados serão os seguintes:

• Teste de Trilhas: avalia a coordenação visuomotora e a velocidade e troca de tarefas avaliando a habilidade de uma pessoa em seguir uma sequência numérica simples (Trilhas A) e uma sequência mais complexa de alternância de números e letras (Trilhas B).
• Teste de Stroop: avalia atenção seletiva, funções executivas, inibição de distrações e flexibilidade cognitiva.
• Teste de Modalidades de Dígitos de Símbolos: avalia a atenção sustentada, com elementos de vigilância e memória de trabalho.
• Teste de lembrança seletiva livre e com dicas: mede as habilidades de memória visual e verbal anterógrada.
• Teste de Fluência Fonêmica Verbal: mede a capacidade de acesso ao vocabulário verbal e é considerado um marcador de funcionalidade pré-frontal.
• Teste de denominação: avalia a capacidade de acesso visual ao vocabulário.

Estes testes têm uma pontuação e um valor de corte que permite classificar o resultado como normal, ou seja, que se enquadra nos resultados médios obtidos de um grupo de controle de indivíduos saudáveis ​​pareados por idade, sexo e escolaridade, ou patológico, ou seja, abaixo este valor médio.

Avaliação Audiológica A avaliação audiológica compreenderá os seguintes exames: videooculografia, audiometria tonal liminar, audiometria dissílaba e audiometria fonoaudiológica com tarefas verbais e respostas motoras.

A videooculografia analisa a função do sistema oculomotor através do estudo dos movimentos oculares sacádicos e do sistema optocinético. Permite identificar uma alteração ao nível do tronco cerebral, cerebelo ou de ambas as estruturas.

Os movimentos oculares sacádicos são movimentos oculares rápidos e balísticos, que auxiliam a visão ao redirecionar o eixo visual para um novo local, ou seja, direcionar a fóvea para um objeto ou região de interesse que apareceu na periferia do campo de visão. Os movimentos oculares sacádicos representam a maioria dos movimentos oculares e o sinal de controle dos movimentos oculares sacádicos é o chamado "erro da retina".

Os parâmetros coletados durante o estudo dos movimentos oculares sacádicos incluem:

Latência: é o tempo decorrido desde o aparecimento de um alvo até o início de uma sacada em resposta a esse alvo; Velocidade de pico: é a maior velocidade alcançada durante a sacada. Os perfis de velocidade de sacada são geralmente simétricos, pelo menos para sacadas de tamanho pequeno e médio. Em algumas condições, enquanto o tamanho dos sacádicos permanece razoavelmente preciso, a velocidade do sacádico é bastante reduzida - os chamados sacádicos mais lentos; Precisão: relação entre o deslocamento angular do olho e o deslocamento do alvo de referência; O "reflexo optocinético" causa o movimento dos olhos em resposta a objetos que se movem na periferia enquanto a cabeça está estacionária e é extremamente importante para estabilizar a imagem da entrada visual na retina e fornece controle primário dessa capacidade quando a cabeça está estacionária. É composto por uma fase lenta (SP), voltada para o movimento do panorama, e uma fase rápida (QP) com direção oposta. Esses movimentos têm características semelhantes aos movimentos oculares sacádicos.

Os parâmetros coletados durante o estudo do nistagmo optocinético incluem a velocidade da fase lenta do nistagmo optocinético, que é dependente da velocidade do estímulo, ganho, expressando a porcentagem da relação entre a velocidade da fase lenta do nistagmo e a velocidade do estímulo, assimetria, indicando a diferença de ganho entre os dois lados.

A audiometria tonal liminar visa definir quantitativa e qualitativamente a possível ocorrência de perda auditiva, sua entidade e localização da lesão. A audiometria tonal liminar é realizada com o auxílio de um audiômetro e fones de ouvido. Este estudo é realizado para investigar a funcionalidade do sistema auditivo periférico.

Por fim, serão realizadas audiometria de fala dissílaba e audiometria de fala com tarefas verbais e respostas motoras, utilizando mascaramento controleteral (ruído de coquetel). Essas avaliações investigam a compreensão de estímulos verbais e quantificam numericamente a capacidade de repetir palavras dissilábicas. Também avalia a compreensão semântica de frases e a habilidade do sujeito em seguir comandos motores simples.

Esses testes, em conjunto, avaliam tanto a funcionalidade do aparelho auditivo periférico quanto a integração cortical dos sinais periféricos. Os parâmetros considerados são a compreensão da mensagem verbal (100% representa compreensão total) e o nível de intensidade sonora em que a compreensão é máxima, expressa em decibéis de nível auditivo (dB NA). Outro parâmetro estudado durante o teste de audiometria de fala é a redução percentual de palavras dissílabas compreendidas à medida que a intensidade do som aumenta. Esse fenômeno, a redução de palavras dissilábicas compreendidas com o aumento da intensidade do som, deve-se à distorção patológica das estruturas cocleares e retrococleares (VIII nervo craniano).

Avaliação de Anestesiologia A avaliação de anestesiologia será realizada como prática clínica padrão na preparação para procedimentos cirúrgicos sob anestesia geral. Esta avaliação incluirá: coleta de histórico fisiológico, patológico e medicamentoso, exame clínico incluindo saturação periférica de oxigênio por oximetria de pulso (SpO2), frequência cardíaca em repouso e medição não invasiva da pressão arterial com um esfigmomanômetro automático. Três medições da pressão arterial em repouso serão realizadas durante a visita e o valor médio das três medições da pressão arterial média representará a pressão arterial média basal do paciente

2) FASE INTRAOPERATÓRIA. No dia da operação, o paciente será randomizado para um dos dois grupos, Tratamento ou Cuidado Padrão (veja abaixo). As funções vitais serão registradas assim que o paciente estiver na sala de cirurgia, antes da indução da anestesia e durante todo o procedimento cirúrgico e anestesia até a extubação ou transporte para a unidade de terapia intensiva pós-operatória. Os parâmetros registrados incluirão pressão arterial (invasiva ou não invasiva, dependendo da necessidade clínica), frequência cardíaca, saturação periférica de oxigênio, concentração expirada de dióxido de carbono, parâmetros do ventilador, drogas e fluidos administrados, equilíbrio de fluidos e perda de sangue. Medições adicionais serão realizadas quando disponíveis: débito cardíaco não invasivo (Nexfin/Pulsioflex, Edwards Lifesciences), oximetria cerebral não invasiva através de espectroscopia de infravermelho próximo (INVOS, Covidien) e profundidade da anestesia através da medição do índice bispectral (BIS) (Bispectral Index Technology, Covidien).

O anestesiologista será responsável pelo manejo clínico dos pacientes designados para os dois braços. Violações do protocolo são possíveis sempre que o anestesiologista julgar clinicamente necessário.

• Grupo Standard of Care: o manejo hemodinâmico intraoperatório ficará a critério do anestesiologista, sem qualquer indicação quanto à estratégia hemodinâmica intraoperatória a ser adotada. É importante observar que a pressão arterial média basal (conforme medida durante a avaliação pré-operatória) não será comunicada ao anestesiologista responsável.
• Grupo Tratamento: neste grupo o anestesiologista terá como meta hemodinâmica a manutenção da pressão arterial média dentro de 10% do valor basal da pressão arterial média. As modalidades para atingir esse objetivo (quantidade e tipo de drogas, quantidade e tipo de fluidos intravenosos, posicionamento do paciente, etc.) serão deixadas para o julgamento clínico do anestesiologista. Todas as intervenções serão gravadas.

O protocolo intraoperatório requer a aquisição de parâmetros hemodinâmicos, respiratórios e todos os demais já descritos em intervalos pré-definidos (indução anestésica, início da cirurgia, a cada 30 minutos a partir de então, término da cirurgia, extubação/transporte para UTI pós-cirúrgica).

No final da operação, o registro da pressão arterial de toda a duração da anestesia geral será baixado do monitor de anestesia e analisado off-line com um software dedicado para quantificar exatamente o tempo gasto em cada categoria (leve, moderada ou grave, veja abaixo) de hipotensão ou hipertensão.

Qualquer episódio hipotenso ou hipertensivo será classificado como leve, moderado ou grave com base na pior pressão arterial média registrada durante o episódio, de acordo com os seguintes pontos de corte.

Leve: pressão arterial média 10-20% da pressão arterial média basal; Moderado: pressão arterial média 20-40% da pressão arterial média basal; Grave: pressão arterial média < ou > 40% da pressão arterial média basal.

3) FASE PÓS-OPERATÓRIA.

DELIRIUM Durante a primeira semana pós-operatória todos os pacientes serão avaliados, diariamente, quanto à ocorrência de delirium pela escala CAM-ICU (Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit).

COMPLICAÇÕES PÓS-OPERATÓRIAS Tempo de permanência na UTI (se aplicável), tempo de permanência no hospital e qualquer complicação pós-operatória serão registrados. Serão avaliadas complicações cardíacas, respiratórias, renais, neurológicas e hemorrágicas.

Complicações cardíacas

Infarto agudo do miocárdio (IAM): detecção de aumento e/ou queda dos valores de biomarcadores cardíacos (preferencialmente troponina cardíaca, cTn) com pelo menos um valor acima do limite superior de referência do percentil 99 e com pelo menos um dos seguintes:

• sintomas de isquemia;
• novas ou presumidas novas alterações significativas na onda T do segmento ST (ST-T) ou novo bloqueio de ramo esquerdo (BRE);
• desenvolvimento de ondas Q patológicas no ECG;
• evidência de imagem de nova perda de miocárdio viável ou nova anormalidade de motilidade regional da parede;
• identificação de um trombo intracoronário por angiografia ou autópsia. Insuficiência cardíaca congestiva: pelo menos um dos seguintes sinais clínicos (i.e. pressão venosa jugular elevada, estertores/crepitações respiratórias, crepitações ou presença de S3) e pelo menos um dos seguintes achados radiográficos (i.e. redistribuição vascular, edema pulmonar intersticial ou edema pulmonar alveolar franco).

Embolia pulmonar: qualquer um dos seguintes:

1. Uma varredura pulmonar de ventilação/perfusão de alta probabilidade
2. Um defeito de enchimento intraluminal de artéria segmentar ou maior em uma tomografia computadorizada helicoidal
3. Defeito de enchimento intraluminal na angiografia pulmonar
4. Um teste diagnóstico positivo para trombose venosa profunda (por exemplo, ultrassom de compressão positiva), cor pulmonale agudo no ultrassom cardíaco e um dos seguintes:

A. cintilografia pulmonar de ventilação/perfusão não diagnóstica (ou seja, probabilidade baixa ou intermediária) B. TC helicoidal não diagnóstica (ou seja, defeitos subsegmentares ou estudo tecnicamente inadequado) Parada cardíaca: fibrilação ventricular documentada ou presumida, taquicardia ventricular sustentada, assistolia , ou atividade elétrica sem pulso que requer ressuscitação cardiopulmonar, terapia farmacológica ou desfibrilação cardíaca.

Fibrilação atrial: nova fibrilação atrial que resulta em angina, insuficiência cardíaca congestiva, hipotensão sintomática ou que requer tratamento com medicamento controlador de frequência, medicamento antiarrítmico ou cardioversão elétrica.

Complicações neurológicas AVC (isquêmico ou hemorrágico): novo déficit neurológico focal considerado de origem vascular com sinais ou sintomas durando mais de 24 horas ou levando à morte.

Complicações renais A lesão renal aguda é definida por um aumento da creatinina sérica maior ou igual a 1,5 vezes o valor basal (pré-operatório) ou maior ou igual a 0,3 mg/dl.

Complicações hemorrágicas Hemorragia leve: diminuição dos níveis de Hb < 3 g/dl sem impacto hemodinâmico, sem necessidade de revisão cirúrgica ou intervenção endovascular; tratamento conservador (transfusão de 2-3 unidades de hemácias e infusão de fluidos); Hemorragia grave: diminuição dos níveis de Hb > 3 g/dl com repercussão hemodinâmica (taquicardia, hipotensão, oligúria etc); transfusão de mais de 3 unidades de hemácias; necessidade de revisão cirúrgica ou tratamento endovascular.

AVALIAÇÃO COGNITIVA PÓS-OPERATÓRIA Pacientes Após 3 meses ± 2 semanas e 1 ano ± 2 semanas após a intervenção cirúrgica, os pacientes serão submetidos às mesmas avaliações geriátricas, neuropsicológicas e audiológicas descritas na seção "Fase Pré-operatória".

Sujeitos do Grupo Controle Os participantes do Grupo Controle serão submetidos às mesmas avaliações (geriátrica, neuropsicológica e fonoaudiológica) descritas na seção "Fase Pré-Operatória" e às mesmas avaliações após 3 meses ± 2 semanas e 1 ano ± 2 semanas. Esses indivíduos não serão submetidos a nenhum procedimento cirúrgico e, portanto, não serão avaliados quanto a complicações pós-operatórias ou ocorrência de delirium.

ESTATISTICAS

Cálculo do tamanho da amostra.

Medida de resultado primário:

A incidência de DCPO é de cerca de 15% em pacientes com mais de 70 anos. Apesar da falta de dados em pacientes com 75 anos ou mais (a idade média esperada é de cerca de 80 anos nessa população), os pesquisadores estimam uma incidência de 20%. Levantando a hipótese de que a intervenção proposta (alvo de pressão arterial intraoperatória) poderia causar uma redução relativa de 25% na incidência de DCPO (de 20% para 15%) o tamanho da amostra, para uma probabilidade de erro tipo I α=0,05 e um poder ( 1-β) = 0,8 é de 1812 pacientes. É importante observar que, com a inscrição de 906 pacientes, o Data Safety and Monitoring Board (DSMB) realizará uma análise ad interim.

Medidas de resultados secundários:

• Delirium: a incidência de delirium em pacientes muito idosos submetidos à anestesia geral é de cerca de 15%. O tamanho da amostra previsto para a medida de desfecho primário (1812 pacientes) fornece um poder (1-β) = 0,88 com α = 0,05 para detectar uma redução relativa de 30% nessa medida de desfecho secundário.
• Incidência de DCPO em 1 ano: a incidência de DCPO em pacientes com mais de 70 anos de idade, em 1 ano após a cirurgia é estimada em 16%. Nos muito idosos, dada a falta de dados na literatura, os investigadores estimam que a incidência poderá rondar os 20%, portanto semelhante à incidência da DCPO aos 3 meses após a cirurgia. O tamanho da amostra previsto para a medida de desfecho primário (1812 pacientes) fornece um poder (1-β) = 0,8 com α = 0,05 para detectar uma redução relativa de 25% nessa medida de desfecho secundário.
• Audição e disfunção vestibular: Não há dados suficientes na literatura para estimar a incidência desta medida de desfecho secundário. Portanto, não é possível estimar o poder estatístico.

Projeto e estudo piloto Este é um estudo multicêntrico internacional prospectivo, duplo-cego, randomizado e controlado (pacientes e avaliadores de resultados). Atualmente, dois Centros estão envolvidos (Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milão, Itália e Universitätsmedizin Göttingen (UMG), Göttingen, Alemanha). Outros hospitais serão envolvidos após a inscrição dos primeiros 100 pacientes (estudo piloto).

Os primeiros 100 pacientes inscritos serão incluídos em um estudo piloto formal para avaliar a viabilidade do estudo e estimar a incidência real de DCPO em 3 meses nesta população de estudo. Esses pacientes serão randomizados, aplicando-se o critério de minimização, à semelhança dos demais pacientes (ver abaixo). É importante ressaltar que esses pacientes serão incluídos na análise final.

Randomização Os pacientes serão randomizados no dia do procedimento cirúrgico por meio de um software dedicado.

Considerando os fatores de risco conhecidos para DCPO (idade avançada, cirurgia de grande porte e baixa escolaridade), o critério de minimização será aplicado à randomização. A minimização permite randomizar cada novo paciente inscrito no estudo, a fim de minimizar as diferenças entre os dois braços de alocação para os fatores de risco considerados. Isso significa que quando um novo paciente entra no estudo, as próprias características do paciente para os fatores de risco considerados afetarão a probabilidade do paciente ser incluído em um dos dois braços de alocação. O critério de minimização permite reduzir o desequilíbrio para fatores de risco conhecidos entre os braços de alocação do estudo.

Os critérios de minimização serão os seguintes:

• Classe de idade: 75 ≤ idade < 80; 80 ≤ idade < 85; idade ≥ 85
• Duração prevista da intervenção cirúrgica: < 2 horas; ≥ 2 horas
• Escolaridade (anos de estudo): 0 a 8 anos; 9-13 anos; >13 anos

Grupo Controle Duzentos e cinquenta sujeitos serão incluídos no Grupo Controle; 30 indivíduos serão incluídos no estudo piloto. Considerando a regra prática que exige um tamanho amostral mínimo de 120 para o estudo dos intervalos de referência, o tamanho amostral proposto de 250 parece definitivamente adequado. No entanto, o estudo piloto permitirá ter uma visão mais clara da aplicação do método paramétrico. O tamanho da amostra do grupo de controle poderia, portanto, ser redimensionado com base nos dados preliminares do Estudo Piloto.

Análise estatística A análise de variáveis ​​contínuas será realizada por meio do teste t de Student, análise de variância de uma ou duas vias (dependendo das características da análise). O estudo da associação entre variáveis ​​contínuas será realizado através de métodos de regressão linear levando em consideração possíveis efeitos não lineares. A análise das variáveis ​​não categóricas será realizada com tabelas de contingência por meio da utilização do teste exato de Fisher e teste Qui-quadrado, juntamente com indicadores de associação apropriados. P<0,05 será considerado significativo. Um plano detalhado de análise estatística especificará as fases da análise em relação aos objetivos do protocolo de pesquisa. As publicações decorrentes deste protocolo de pesquisa apresentarão dados de acordo com as recomendações atuais sobre ensaios controlados randomizados de grupos paralelos envolvendo tratamentos não farmacológicos.

Os desfechos primários e secundários serão avaliados de acordo com uma análise de Intenção de Tratar (ITT), além disso, os resultados serão avaliados de acordo com a adesão efetiva ao protocolo do estudo (Análise "Por Protocolo").

Por fim, serão realizadas as seguintes análises pré-especificadas e de subgrupos:

• Tempo total de hipotensão versus medidas de resultados primários e secundários;
• Tempo de hipotensão leve, moderada e grave versus medidas de resultados primários e secundários;
• Análise de medidas de resultados primários e secundários relacionados a categorias de minimização (classes de idade, nível educacional, cirurgia de grande porte versus pequena cirurgia);
• Análise das medidas de resultados primários e secundários de acordo com a ocorrência de episódios de dessaturação cerebral intraoperatória de acordo com os valores registrados com o INVOS.
• Análise de desfechos primários e secundários no subgrupo de pacientes com hipertensão e em pacientes com diagnóstico de "fragilidade cognitiva".

O estudo é coordenado por um Steering Committee que integra os representantes científicos das Instituições assumindo todas as competências e know-how organizacional necessários para o ensaio:

Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS - "Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena", Università degli Studi di Milano [Centro de Coordenação]: L. Gattinoni, T. Langer, A. Santini, A. Pesenti.

UOC Geriatria, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche, Área de Medicina Interna e Geriatria: D. Mari.

UOC Audiologia, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche, Area di Medicina Specialistica: A. Cesarani Universitaetsmedizin Goettingen, Zentrum Anesthesiologie-, Rettungs- und Intensivmedizin: M.Quintel.