Целевая гемодинамика и повреждение головного мозга во время общей анестезии у пожилых людей (THE BRIDGE)

ПРЕДПОСЫЛКИ Послеоперационная когнитивная дисфункция (ПОКД) определяется как спектр послеоперационных дисфункций центральной нервной системы, как острых, так и стойких, включая малозаметные неврологические симптомы и нейропсихологические нарушения. Частота ПОКД четко связана с возрастом пациентов, причем пожилые пациенты более подвержены неврологическим нарушениям после анестезии и операции. Из-за увеличения ожидаемой продолжительности жизни и улучшения хирургических и анестезиологических методов все больше и больше пожилых людей подвергаются хирургическим вмешательствам. В этом отношении ПОКД является осложнением, которое необходимо учитывать в периоперационном течении у пациентов пожилого возраста, особенно у лиц со сниженными неврологическими функциональными резервами и высокой распространенностью сопутствующих заболеваний. Стоит подчеркнуть, что возникновение ПОКД оказывает очень серьезное субъективное воздействие на качество жизни пациента, а также оказывает заметное социальное воздействие.

Несколько обсервационных исследований показали, что ПОКД возникает у 25% пациентов через 1 неделю после хирургического вмешательства (ранняя ПОКД) и примерно у 15% пациентов через 3 месяца (поздняя ПОКД). Важно отметить, что частота ПОКД через 3 месяца была связана с повышенной инвалидизацией и смертностью.

Послеоперационная когнитивная дисфункция, вероятно, является многофакторным синдромом, тем не менее, были сформулированы 3 основные патофизиологические гипотезы, которые, безусловно, могут сосуществовать:

1. Фармакологическая гипотеза: препараты, применяемые во время анестезии, могут вызывать изменения в нейронной сети, в основном за счет изменения сигнала холинергической трансдукции;
2. Токсическая гипотеза: повреждение нейронов является прямым следствием препаратов, используемых во время анестезии, и медиаторов воспаления, связанных с хирургической процедурой;
3. Гемодинамическая гипотеза: гемодинамические изменения, вызванные общей анестезией, вызывают изменения мозгового кровотока, потенциально приводящие к ишемическому повреждению нейронов.

Настоящее исследование сосредоточено на третьей гипотезе и направлено на оценку влияния целевого интраоперационного артериального давления, основанного на дооперационных показателях, на развитие ПОКД через 3 месяца после плановой внесердечной операции под общей анестезией у пациентов в возрасте 75 лет и старше. .

Настоящее исследование имеет потенциально большое научное и социально-экономическое значение, поскольку оно может определить одно и достаточно легко выполняемое интраоперационное вмешательство, т. е. другой способ управления интраоперационным артериальным давлением, который потенциально может снизить частоту неврологических нарушений у пожилых пациентов, подвергающихся общей анестезии. для внесердечной хирургии.

Кроме того, это будет первое исследование, посвященное популяции пациентов в возрасте 75 лет и старше, и, насколько известно исследователям, первое исследование, которое будет систематически оценивать возможные изменения слуха и вестибулярной функции, вызванные общей анестезией и хирургическим вмешательством. .

ПОДРОБНЫЙ ПРОТОКОЛ ИССЛЕДОВАНИЯ

Настоящее исследование структурировано в 3 отдельных этапа:

1. Предоперационная фаза;
2. интраоперационная фаза;
3. Послеоперационная фаза;

1) ПРЕДОПЕРАЦИОННАЯ ФАЗА После получения информированного согласия на исследование в клинике проводится несколько обследований для предоперационной анестезиологической оценки. К ним относятся стандартная оценка анестезии, гериатрическая и нейропсихологическая оценка, а также аудиологическая оценка. Все предоперационные обследования проводятся в один и тот же день и в одном и том же месте в обычном режиме, за которым следуют амбулаторные пациенты, которым назначена плановая операция. Гериатрическое, нейропсихологическое и аудиологическое обследование всегда выполняются в одной и той же последовательности.

Многомерная гериатрическая оценка:

Многомерная гериатрическая оценка включает в себя несколько тестов, позволяющих в целом оценить функциональное состояние пациента, включая когнитивную область и функциональные показатели (способности).

Мини-тест психического состояния (MMSE) и тест рисования часов будут использоваться для оценки когнитивного состояния пациентов. MMSE обычно используется в клинической практике по двум причинам: (i) как быстрый инструмент для проверки когнитивного статуса пациента и (ii) как инструмент для отслеживания изменений когнитивного состояния пациентов с течением времени. MMSE состоит из 30 заданий (вопросов/тестов), которые исследуют различные когнитивные области: пространственную и временную ориентацию, запоминание слов, внимание, счет, запоминание, язык и конструктивную практику. Таким образом, оценка MMSE колеблется от 0 до 30. Скорректированный балл ≤ 23 обычно считается показателем снижения когнитивных функций. Оценка MMSE корректируется с учетом возраста и образования пациента.

Тест рисования часов (CDT) является дополнительным тестом, используемым для оценки общего когнитивного состояния пациентов, и считается дополнительным к MMSE. Для выполнения CDT пациента просят нарисовать круг, чтобы он символизировал циферблат. Кроме того, пациента просят нарисовать стрелки часов, чтобы указать десять одиннадцатого. Тест исследует зрительно-пространственные, практические и исполнительные функции пациента. Максимально возможная оценка составляет 5/5 и требует наличия всех чисел, нарисованных в правильном порядке и близко к границе циферблата, с правильной симметрией и стрелками часов, правильно показывающими десять минут двенадцатого. Наличие лишних чисел, линий сегментации или чередования чисел определяет вычитание 1 балла из оценки. Баллы > 3/5 считаются нормальными.

Функциональная работоспособность оценивается с использованием баллов «Повседневная активность» (ADL) и «Инструментальная деятельность повседневной жизни» (IADL) соответственно.

ADL — это действия, которые человек может выполнять самостоятельно ежедневно (есть, одеваться, умываться, пересаживаться с кровати на стул, пользоваться туалетом и т. д.). IADL – это виды деятельности, которые позволяют человеку самостоятельно жить в доме или квартире (готовить еду, убираться в доме, принимать лекарства, пользоваться телефоном и т. д.).

Наконец, пациенты будут характеризоваться с точки зрения слабости. Гериатрическая концепция слабости в целом указывает на состояние повышенной уязвимости к стрессовым состояниям, связанное с повышенным риском неблагоприятных событий, включая падения на землю, инвалидность, госпитализацию и смертность. Физическая слабость определяется наличием 3 или более из следующих критериев:

1. Непреднамеренная потеря массы тела (≥ 5% потери массы тела за последний год);
2. Общее чувство утомления (субъективное, основанное на вопросах об усилиях при выполнении определенных действий);
3. Слабость, выражающаяся в сниженной силе хвата, с применением разных контрольных значений для женщин и мужчин;
4. Медленная скорость ходьбы;
5. Низкий уровень физической активности; Наличие 1 или 2 из этих критериев характеризует так называемую «предстартовую слабость», состояние, которое более чувствительно к возможным вмешательствам по сравнению с дряхлостью (3 или более критериев).

Наконец, пациенты будут оцениваться на предмет «когнитивной слабости», которая сочетает физическую слабость с оценкой клинической деменции (CDR) (см. ниже), чтобы выявить пациентов без деменции, у которых физическая слабость тем не менее связана с начальным когнитивные нарушения.

Пациентов делят на 4 категории:

1. Здоровые пожилые субъекты (отсутствие признаков физической слабости и CDR = 0);
2. Пожилые люди с физической слабостью и нормальной когнитивной функцией (наличие физической слабости и CDR = 0);
3. Пожилые субъекты без физической слабости, но с начальными когнитивными нарушениями (отсутствие физической слабости и CDR = 0,5);
4. Пожилые люди с физической слабостью и начальными когнитивными нарушениями (наличие физической слабости и CDR = 0,5); Состояние испытуемых, относящихся к группе 4, определяется как «когнитивная слабость».

Клинический рейтинг деменции (CDR) представляет собой сложную шкалу, используемую для количественной оценки тяжести симптомов деменции. Он включает запросы о когнитивной и функциональной областях. Окончательный балл колеблется от 0 до 3, причем более высокие баллы указывают на более тяжелые симптомы деменции. Оценка 0,5 свидетельствует о наличии легких симптомов. Таким образом, возможно, что пациенты со скорректированным MMSE ≥ 24 имеют показатель CDR 0,5. Следует отметить, что пациенты, включенные в исследование, не будут проходить тест CDR, поскольку различные элементы, составляющие CDR, могут быть получены из проведенных гериатрических и нейропсихологических тестов (см. ниже).

Нейропсихологическая оценка Когнитивную функцию на исходном уровне и ее возможное ухудшение после анестезии/операции, то есть развитие ПОКД, лучше всего оценивать с помощью набора нейропсихологических тестов. Во время исходной оценки нейропсихолог проведет пациенту (или субъекту из контрольной группы) серию тестов, стандартизированных для оценки различных когнитивных областей: памяти, внимания, языка, исполнительных функций, скорости обработки информации. Полученные необработанные баллы будут скорректированы с учетом возраста, пола и образования и преобразованы в соответствии с итальянскими стандартами калибровки в стандартизированные баллы (эквивалентные баллы = ES) по порядковой шкале от 0 до 4, где 0 представляет баллы ниже порогового значения. off, т. е. патологические баллы, 1 соответствует пограничным баллам, а 2, 3 и 4 характеризуют нормальность.

Продолжительность введения тестовой батареи составляет примерно 35 минут. Через 3 месяца и 1 год после хирургической процедуры/общей анестезии (или после исходной оценки в контрольной группе) будет повторена та же серия тестов. В тех тестах, которые имеют параллельную версию, будет применяться параллельная версия, чтобы уменьшить эффект обучения. Разница в баллах тестов, проведенных через 3 месяца (и 1 год), и исходный уровень, скорректированная на среднюю разницу, наблюдаемую в контрольной группе в тот же период времени, будет использоваться для определения возникновения ПОКД.

Пациенты, у которых разница (ухудшение) общего балла через 3 месяца с общим баллом на исходном уровне будет превышать 2 стандартных отклонения от ожидаемой разницы, т. е. средней разницы между двумя оценками (базовый уровень и 3 месяца), наблюдаемой в контрольной группе будет поставлен диагноз ПОКД. Кроме того, будут рассмотрены изменения исходных показателей различных тестов с целью выявления возможных изменений в конкретных когнитивных областях.

Назначаемые нейропсихологические тесты будут следующими:

• Тест создания следа: оценивает зрительно-моторную координацию и скорость, а также навыки переключения задач, оценивая способность человека следовать простой последовательности чисел (дорожка A) и более сложной последовательности чередующихся цифр и букв (дорожка B).
• Тест Струпа: оценивает избирательное внимание, исполнительные функции, подавление отвлекающих факторов и когнитивную гибкость.
• Тест модальностей символов и цифр: оценивает устойчивое внимание с элементами бдительности и оперативной памяти.
• Free and Cued Selective Reminder Test: измеряет антероградные навыки зрительной и вербальной памяти.
• Тест на словесную фонематическую беглость: измеряет способность доступа к словесному словарю и считается маркером префронтальной функциональности.
• Тест на деноминацию: оценивает способность визуального доступа к словарному запасу.

Эти тесты имеют балльную оценку и пороговое значение, позволяющее классифицировать результат как нормальный, т. е. попадающий в средние результаты, полученные от контрольной группы здоровых испытуемых, сопоставимых по возрасту, полу и образованию, или как патологический, т. е. ниже это среднее значение.

Оценка аудиологии Оценка аудиологии будет включать следующие тесты: видеоокулографию, аудиометрию чистого тона, аудиометрию двусложной речи и аудиометрию речи с вербальными задачами и двигательными реакциями.

Видеоокулография анализирует функцию глазодвигательной системы посредством изучения саккадических движений глаз и оптокинетической системы. Он позволяет выявить альтерацию на уровне ствола мозга, мозжечка или обеих структур.

Саккадические движения глаз — это быстрые баллистические движения глаз, которые служат зрению, перенаправляя зрительную ось в новое место, т. е. направляя центральную ямку на интересующий объект или область, появившуюся на периферии поля зрения. Саккадические движения глаз представляют собой большую часть движений глаз, а управляющим сигналом саккадических движений глаз является так называемая «ошибка сетчатки».

Собранные параметры при исследовании саккадических движений глаз включают:

Задержка: это время от появления цели до начала саккады в ответ на эту цель; Пиковая скорость: это самая высокая скорость, достигаемая во время саккады. Профили скорости саккад обычно симметричны, по крайней мере, для саккад малого и среднего размера. В некоторых условиях, хотя размер саккад остается достаточно точным, скорость саккад значительно снижается - так называемые замедленные саккады; Точность: соотношение между угловым смещением глаза и смещением эталонной цели; «Оптокинетический рефлекс» вызывает движение глаз в ответ на движение предметов на периферии при неподвижной голове и чрезвычайно важен для стабилизации изображения зрительного входа на сетчатке и обеспечивает первичный контроль этой способности при неподвижной голове. Он состоит из медленной фазы (МФ), направленной навстречу движению панорамы, и быстрой фазы (МФ) с противоположным направлением. Эти движения имеют сходные характеристики с саккадическими движениями глаз.

Собранные параметры при исследовании оптокинетического нистагма включают скорость медленной фазы оптокинетического нистагма, которая зависит от скорости стимула, усиление, выражающее процентное соотношение между скоростью медленной фазы нистагма и скоростью стимул, асимметрия, указывающая на разницу в усилении между двумя сторонами.

Чистотональная аудиометрия направлена ​​на количественное и качественное определение возможного возникновения тугоухости, ее сущности и локализации поражения. Тональная аудиометрия проводится с помощью аудиометра и наушников. Это исследование проводится для изучения функциональности периферической слуховой системы.

Наконец, будет проведена двусложная речевая аудиометрия и речевая аудиометрия с вербальными заданиями и двигательными реакциями с использованием контрольной маскировки (шум вечеринки с коктейлем). Эти оценки исследуют понимание вербальных стимулов и количественно определяют способность повторять двусложные слова. Он также оценивает семантическое понимание фраз и способность испытуемого выполнять простые двигательные команды.

Эти тесты вместе взятые оценивают как функциональность периферического слухового аппарата, так и корковую интеграцию периферических сигналов. Учитываемыми параметрами являются понимание вербального сообщения (100% соответствует полному пониманию) и уровень интенсивности звука, при котором понимание является максимальным, выраженный в децибелах уровня слышимости (дБ HL). Другим параметром, изучаемым при тестировании речевой аудиометрии, является процент уменьшения понятных двусложных слов по мере увеличения силы звука. Это явление — сокращение понятных двусложных слов с увеличением силы звука — обусловлено патологическим искажением кохлеарных и ретрокохлеарных структур (VIII черепной нерв).

Обследование анестезиолога Обследование анестезиолога будет проводиться как стандартная клиническая практика при подготовке к хирургическим процедурам под общей анестезией. Эта оценка будет включать: сбор анамнеза физиологии, патологии и лекарств, клиническое обследование, включая периферическое насыщение кислородом с помощью пульсоксиметрии (SpO2), частоту сердечных сокращений в покое и неинвазивное измерение артериального давления с помощью автоматического сфигмоманометра. Во время визита будут выполнены три измерения артериального давления в покое, и среднее значение трех измерений среднего артериального давления будет представлять исходное среднее артериальное давление пациента.

2) ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ ФАЗА. В день операции пациент будет рандомизирован в одну из двух групп: лечение или стандартное лечение (см. ниже). Жизненно важные функции будут регистрироваться, как только пациент находится в операционной, до индукции анестезии и в течение всего времени хирургической процедуры и анестезии вплоть до экстубации или транспортировки в послеоперационное отделение интенсивной терапии. Записываемые параметры будут включать артериальное давление (инвазивное или неинвазивное, в зависимости от клинической необходимости), частоту сердечных сокращений, периферическое насыщение кислородом, концентрацию углекислого газа в конце выдоха, параметры вентилятора, введенные лекарства и жидкость, баланс жидкости и кровопотерю. По мере возможности будут выполняться дополнительные измерения: неинвазивный сердечный выброс (Nexfin/Pulsioflex, Edwards Lifesciences), неинвазивная церебральная оксиметрия с помощью ближней инфракрасной спектроскопии (INVOS, Covidien) и глубина анестезии с помощью измерения биспектрального индекса (BIS) (Bispectral Index Technology, Covidien).

Анестезиолог будет нести ответственность за клиническое ведение пациентов, назначенных на две группы. Нарушения протокола возможны всякий раз, когда анестезиолог считает это клинически необходимым.

• Стандартная группа лечения: интраоперационное управление гемодинамикой будет оставлено на усмотрение анестезиолога без каких-либо указаний относительно стратегии интраоперационной гемодинамики, которую следует принять. Следует отметить, что исходное среднее артериальное давление (измеренное во время предоперационной оценки) не будет сообщено лечащему анестезиологу.
• Группа лечения: в этой группе анестезиолог будет иметь в качестве гемодинамической цели поддержание среднего артериального давления в пределах 10% от исходного значения среднего артериального давления. Способы достижения этой цели (количество и тип лекарств, количество и тип внутривенных жидкостей, положение пациента и т. д.) остаются на усмотрение анестезиолога. Все вмешательства будут записываться.

Интраоперационный протокол требует регистрации гемодинамических, респираторных и всех других уже описанных параметров через заранее определенные интервалы (введение анестезии, начало операции, каждые 30 минут после нее, окончание операции, экстубация/транспортировка в послеоперационное отделение интенсивной терапии).

В конце операции запись артериального давления за весь период общей анестезии будет загружена с анестезиологического монитора и проанализирована в автономном режиме с помощью специального программного обеспечения для точного определения времени, проведенного в каждой категории (легкая, умеренная или тяжелая, см. ниже). гипотонии или гипертонии.

Любой гипотензивный или гипертензивный эпизод будет классифицироваться как легкий, умеренный или тяжелый на основании наихудшего среднего артериального давления, зарегистрированного во время эпизода, в соответствии со следующими пороговыми значениями.

Легкая: среднее артериальное давление 10-20% от исходного среднего артериального давления; Умеренное: среднее артериальное давление 20-40% от исходного среднего артериального давления; Тяжелая: среднее артериальное давление < или > 40% от исходного среднего артериального давления.

3) ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ ФАЗА.

ДЕЛИРИЙ В течение первой послеоперационной недели всех пациентов будут ежедневно оценивать на наличие делирия по шкале CAM-ICU (метод оценки спутанности сознания для отделения интенсивной терапии).

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ Продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии (если применимо), продолжительность пребывания в больнице и любые послеоперационные осложнения будут зарегистрированы. Оцениваются сердечные, респираторные, почечные, неврологические и геморрагические осложнения.

Сердечные осложнения

Острый инфаркт миокарда (ОИМ): обнаружение повышения и/или снижения значений сердечных биомаркеров (предпочтительно сердечного тропонина, cTn) по крайней мере на одно значение выше верхнего референтного предела 99-го процентиля и по крайней мере с одним из следующих признаков:

• симптомы ишемии;
• новые или предположительно новые значительные изменения сегмента ST-T (ST-T) или новая блокада левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ);
• развитие патологических зубцов Q на ЭКГ;
• визуализирующие доказательства новой потери жизнеспособного миокарда или новой региональной аномалии движения стенки;
• выявление внутрикоронарного тромба с помощью ангиографии или аутопсии. Застойная сердечная недостаточность: по крайней мере один из следующих клинических признаков (т. повышенное давление в яремных венах, дыхательные хрипы/хрипы, крепитация или наличие S3) и по крайней мере один из следующих рентгенологических признаков (т. сосудистое перераспределение, интерстициальный отек легких или выраженный альвеолярный отек легких).

Легочная эмболия: любое из следующего:

1. Вентиляционно-перфузионное сканирование легких с высокой вероятностью
2. Внутрипросветный дефект наполнения сегментарной или более крупной артерии на спиральной КТ.
3. Внутрипросветный дефект наполнения на легочной ангиографии
4. Положительный диагностический тест на тромбоз глубоких вен (например, положительный компрессионный ультразвук), острое легочное сердце на УЗИ сердца и один из следующих признаков:

A. недиагностическое (т. е. с низкой или средней вероятностью) вентиляционное/перфузионное сканирование легких B. недиагностическое (т. е. субсегментарные дефекты или технически неадекватное исследование) спиральная КТ Остановка сердца: подтвержденная или предполагаемая фибрилляция желудочков, устойчивая желудочковая тахикардия, асистолия или электрическая активность без пульса, требующая сердечно-легочной реанимации, фармакологической терапии или дефибрилляции сердца.

Мерцательная аритмия: новая форма фибрилляции предсердий, которая приводит к стенокардии, застойной сердечной недостаточности, симптоматической гипотензии или требует лечения препаратами, контролирующими ЧСС, антиаритмическими препаратами или электрической кардиоверсии.

Неврологические осложнения Инсульт (ишемический или геморрагический): новый очаговый неврологический дефицит, предположительно сосудистого происхождения, с признаками или симптомами, длящимися более 24 часов или приводящими к смерти.

Осложнения со стороны почек Острое повреждение почек определяется повышением сывороточного креатинина более чем в 1,5 раза по сравнению с исходным (дооперационным) значением или более или равным 0,3 мг/дл.

Геморрагические осложнения Кровотечение легкой степени: снижение уровня Hb < 3 г/дл без гемодинамического воздействия, без необходимости хирургической ревизии или эндоваскулярного вмешательства; консервативное лечение (переливание 2-3 единиц эритроцитарной массы и инфузия жидкости); Тяжелое кровотечение: снижение уровня Hb > 3 г/дл с нарушением гемодинамики (тахикардия, гипотензия, олигурия и т. д.); переливание более 3 единиц эритроцитарной массы; необходимость хирургической ревизии или эндоваскулярного лечения.

ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ КОГНИТИВНАЯ ОЦЕНКА Пациенты Через 3 месяца ± 2 недели и через 1 год ± 2 недели после хирургического вмешательства пациенты проходят те же гериатрические, нейропсихологические и аудиологические обследования, которые описаны в разделе «Предоперационный этап».

Субъекты контрольной группы Субъекты, включенные в контрольную группу, пройдут те же обследования (гериатрические, нейропсихологические и аудиологические), которые описаны в разделе «Предоперационная фаза», и те же обследования через 3 месяца ± 2 недели и 1 год ± 2 недели. Эти субъекты не будут подвергаться никаким хирургическим процедурам и, следовательно, не будут оцениваться на предмет послеоперационных осложнений или возникновения бреда.

СТАТИСТИКА

Расчет размера выборки.

Измерение первичного результата:

Частота ПОКД составляет около 15% у пациентов старше 70 лет. Несмотря на отсутствие данных о пациентах в возрасте 75 лет и старше (средний ожидаемый возраст в этой популяции составляет около 80 лет), исследователи оценивают заболеваемость в 20%. Предполагая, что предлагаемое вмешательство (целевое интраоперационное артериальное давление) может привести к относительному снижению заболеваемости ПОКД на 25% (с 20% до 15%) размера выборки, для вероятности ошибки I рода α = 0,05 и мощности ( 1-β) = 0,8 на 1812 пациентов. Следует отметить, что при регистрации 906 пациентов Совет по безопасности и мониторингу данных (DSMB) проведет промежуточный анализ.

Вторичные показатели результатов:

• Делирий: частота делирия у очень пожилых пациентов, подвергающихся общей анестезии, составляет около 15%. Размер выборки, предусмотренный для первичного показателя исхода (1812 пациентов), обеспечивает мощность (1-β) = 0,88 с α = 0,05 для выявления 30%-го относительного снижения этого вторичного показателя исхода.
• Частота ПОКД через 1 год: частота ПОКД у пациентов старше 70 лет через 1 год после операции оценивается в 16%. В очень старых случаях, учитывая отсутствие данных в литературе, исследователи оценивают заболеваемость около 20%, что аналогично частоте ПОКД через 3 месяца после операции. Размер выборки, предусмотренный для первичного показателя исхода (1812 пациентов), обеспечивает мощность (1-β) = 0,8 с α = 0,05 для выявления 25%-го относительного снижения этого вторичного показателя исхода.
• Слуховая и вестибулярная дисфункция: в литературе недостаточно данных для оценки частоты возникновения этого вторичного критерия исхода. Поэтому невозможно оценить статистическую мощность.

Дизайн и экспериментальное исследование Это многоцентровое международное проспективное двойное слепое исследование с параллельными группами (пациенты и эксперты по оценке результатов) рандомизированное контролируемое исследование. В настоящее время задействованы два центра (Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Милан, Италия, и Universitätsmedizin Göttingen (UMG), Геттинген, Германия). Другие больницы будут задействованы после набора первых 100 пациентов (пилотное исследование).

Первые 100 зарегистрированных пациентов будут включены в официальное пилотное исследование, чтобы оценить осуществимость исследования и оценить реальную заболеваемость ПОКД через 3 месяца в этой исследуемой популяции. Эти пациенты будут рандомизированы, и будет применяться критерий минимизации, как и для других пациентов (см. ниже). Следует отметить, что эти пациенты будут включены в окончательный анализ.

Рандомизация Пациенты будут рандомизированы в день хирургической процедуры с помощью специального программного обеспечения.

Принимая во внимание известные факторы риска ПОКД (пожилой возраст, обширное хирургическое вмешательство и низкий уровень образования), при рандомизации будет применяться критерий минимизации. Минимизация позволяет рандомизировать каждого нового пациента, включенного в исследование, чтобы свести к минимуму различия между двумя группами распределения для рассматриваемых факторов риска. Это означает, что когда в исследование включается новый пациент, его собственные характеристики по рассматриваемым факторам риска будут влиять на вероятность того, что пациент будет включен в одну из двух групп распределения. Критерий минимизации позволяет уменьшить дисбаланс известных факторов риска между группами исследования.

Критериями минимизации будут следующие:

• Возрастная категория: 75 ≤ возраст < 80 лет; 80 ≤ возраст < 85 лет; возраст ≥ 85 лет
• Предполагаемая продолжительность хирургического вмешательства: < 2 часов; ≥ 2 часов
• Уровень образования (годы обучения): 0-8 лет; 9-13 лет; >13 лет

Контрольная группа В контрольную группу войдут двести пятьдесят субъектов; 30 субъектов будут включены в пилотное исследование. Принимая во внимание эмпирическое правило, требующее минимального размера выборки в 120 для изучения референтных интервалов, предлагаемый размер выборки в 250 кажется определенно адекватным. Тем не менее пилотное исследование позволит получить более четкое представление о применении параметрического метода. Таким образом, размер выборки контрольной группы может быть изменен на основе предварительных данных пилотного исследования.

Статистический анализ Анализ непрерывных переменных будет выполняться с помощью t-критерия Стьюдента, однофакторного или двустороннего дисперсионного анализа (в зависимости от характеристик анализа). Изучение связи между непрерывными переменными будет проводиться с помощью методов линейной регрессии с учетом возможных нелинейных эффектов. Анализ некатегориальных переменных будет выполняться с помощью таблиц сопряженности с использованием точного критерия Фишера и критерия хи-квадрат вместе с соответствующими индикаторами связи. P<0,05 будет считаться значимым. В подробном плане статистического анализа будут указаны этапы анализа в соответствии с целями протокола исследования. Публикации, основанные на этом протоколе исследования, будут представлять данные в соответствии с текущими рекомендациями по рандомизированным контролируемым исследованиям в параллельных группах, включающим нефармакологические методы лечения.

Первичные и вторичные результаты будут оцениваться в соответствии с анализом намерения лечить (ITT), кроме того, результаты будут оцениваться в соответствии с эффективным соблюдением протокола исследования (анализ «согласно протоколу»).

Наконец, будет выполнен следующий предварительно заданный анализ и анализ подгрупп:

• Общее время гипотензии в сравнении с первичными и вторичными показателями исхода;
• Время легкой, умеренной и тяжелой гипотензии в сравнении с первичными и вторичными критериями исхода;
• Анализ первичных и вторичных показателей исхода, связанных с категориями минимизации (возрастные группы, уровень образования, большие и малые операции);
• Анализ первичных и вторичных исходов в зависимости от возникновения интраоперационных эпизодов десатурации головного мозга в соответствии со значениями, зарегистрированными с помощью INVOS.
• Анализ первичных и вторичных показателей исхода в подгруппе больных артериальной гипертензией и у пациентов с диагнозом «когнитивное расстройство».

Исследование координируется Руководящим комитетом, в который входят научные представители институтов, обладающие всеми компетенциями и организационными ноу-хау, необходимыми для проведения исследования:

Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS - "Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena", Università degli Studi di Milano [Координационный центр]: Л. Гаттинони, Т. Лангер, А. Сантини, А. Пезенти.

UOC Geriatria, Отделение внутренней медицины и специализированной медицинской помощи, Область внутренней медицины и гериатрии: D. Mari.

UOC Audiologia, Отделение внутренней медицины и специализированной медицины, Специализированная медицинская область: A. Cesarani Universitaetsmedizin Goettingen, Zentrum Anaesthesiologie-, Rettungs- und Intensivmedizin: M.Quintel.