Target hemodynamica en hersenletsel tijdens algemene anesthesie bij ouderen (THE BRIDGE)

ACHTERGROND Postoperatieve cognitieve disfunctie (POCD) wordt gedefinieerd als een spectrum van postoperatieve disfuncties van het centrale zenuwstelsel, zowel acuut als aanhoudend, waaronder subtiele neurologische symptomen en neuropsychologische stoornissen. De incidentie van POCD hangt duidelijk samen met de leeftijd van de patiënten, waarbij oudere patiënten vatbaarder zijn voor neurologische stoornissen na anesthesie en chirurgie. Door de toenemende levensverwachting en verbeterde chirurgische en anesthesiologische technieken ondergaan steeds meer ouderen chirurgische ingrepen. In dit opzicht is POCD een complicatie waarmee rekening moet worden gehouden in het perioperatieve beloop van oudere patiënten, vooral bij patiënten met een verminderde neurologische functionele reservecapaciteit en een hoge prevalentie van comorbiditeit. Het is de moeite waard te onderstrepen dat het optreden van POCD een zeer belangrijke subjectieve belasting vormt voor de kwaliteit van leven van de patiënt en ook een uitstekende sociale impact heeft.

Verschillende observationele studies hebben aangetoond dat POCD optreedt bij 25% van de patiënten 1 week na de chirurgische ingreep (vroege POCD) en bij ongeveer 15% van de patiënten na 3 maanden (late POCD). Belangrijk is dat de incidentie van POCD na 3 maanden in verband is gebracht met een verhoogde invaliditeit en mortaliteit.

Postoperatieve cognitieve disfunctie is waarschijnlijk een multifactorieel syndroom, maar er zijn drie belangrijke pathofysiologische hypothesen geformuleerd die zeker naast elkaar zouden kunnen bestaan:

1. Farmacologische hypothese: geneesmiddelen die tijdens anesthesie worden gebruikt, kunnen veranderingen in het neuronale netwerk veroorzaken, voornamelijk door veranderingen in het cholinerge transductiesignaal;
2. Toxische hypothese: de neuronale schade is een direct gevolg van de medicijnen die tijdens de anesthesie worden gebruikt en van de ontstekingsmediatoren die verband houden met de chirurgische ingreep;
3. Hemodynamische hypothese: hemodynamische veranderingen veroorzaakt door algemene anesthesie veroorzaken veranderingen in de cerebrale bloedstroom, mogelijk resulterend in ischemische neuronale schade.

De huidige studie richt zich op de derde hypothese en heeft tot doel de invloed te evalueren van een doelwit van intraoperatieve arteriële bloeddruk op basis van preoperatieve waarden op de ontwikkeling van POCD 3 maanden na electieve niet-cardiale chirurgie onder algemene anesthesie bij patiënten van 75 jaar en ouder. .

De huidige studie heeft een potentieel hoge wetenschappelijke en sociaal-economische impact, aangezien het een enkele en vrij gemakkelijk uit te voeren intraoperatieve interventie zou kunnen identificeren, d.w.z. een ander beheer van de intraoperatieve bloeddruk, die mogelijk de incidentie van neurologische achteruitgang bij oudere patiënten die algemene anesthesie ondergaan zou kunnen verminderen. voor niet-cardiale chirurgie.

Bovendien zal het de eerste studie zijn die een populatie van patiënten van 75 jaar en ouder onderzoekt en, voor zover de onderzoekers weten, de eerste studie die systematisch de mogelijke veranderingen in gehoor en vestibulaire functie veroorzaakt door algemene anesthesie en chirurgie zal evalueren. .

GEDETAILLEERD ONDERZOEKSPROTOCOL

De huidige studie is gestructureerd in 3 verschillende fasen:

1. Preoperatieve fase;
2. intraoperatieve fase;
3. Postoperatieve fase;

1) PREOPERATIEVE FASE Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming voor de studie, worden verschillende evaluaties uitgevoerd in de kliniek voor preoperatieve anesthesiologische evaluatie. Deze omvatten de standaard anesthesie-evaluatie, een geriatrische en neuropsychologische evaluatie en een audiologische evaluatie. Alle preoperatieve evaluaties worden op dezelfde dag en op dezelfde plaats uitgevoerd tijdens het normale pad dat wordt gevolgd door poliklinische patiënten die zijn ingepland voor electieve chirurgie. Geriatrisch, neuropsychologisch en audiologisch onderzoek worden altijd in dezelfde volgorde uitgevoerd.

Multidimensionale geriatrische beoordeling:

Het multidimensionale geriatrische assessment omvat verschillende tests die een globale evaluatie van de functionele status van de patiënt mogelijk maken, inclusief het cognitieve domein en de functionele prestatie (vermogen).

Het Mini Mental State Examination (MMSE) en de Clock Drawing Test worden gebruikt om de cognitieve toestand van de patiënten te beoordelen. De MMSE wordt gewoonlijk om twee redenen in de klinische praktijk gebruikt: (i) als een snel hulpmiddel om de cognitieve status van de patiënt te screenen en (ii) als een hulpmiddel om de veranderingen in de cognitieve toestand van de patiënt in de loop van de tijd te volgen. De MMSE bestaat uit 30 items (vragen/testen) die verschillende cognitieve domeinen verkennen: ruimtelijke en temporele oriëntatie, onthouden van woorden, aandacht, rekenen, herinneren, taal en constructieve praxis. De score van de MMSE varieert dus van 0 tot 30. Een gecorrigeerde score van ≤ 23 wordt meestal beschouwd als suggestief voor cognitieve achteruitgang. De score van de MMSE wordt gecorrigeerd voor leeftijd en opleiding van de patiënt.

De Clock Drawing-test (CDT) is een aanvullende test die wordt gebruikt om de globale cognitieve toestand van patiënten te evalueren en wordt beschouwd als een aanvulling op de MMSE. Om de CDT uit te voeren, wordt de patiënt gevraagd een cirkel te tekenen om een ​​wijzerplaat te symboliseren. Verder wordt de patiënt gevraagd de wijzers van het horloge te tekenen om tien over elf aan te geven. De test verkent de visueel-ruimtelijke, praktische en executieve functies van de patiënt. De maximaal haalbare score is 5/5 en vereist de aanwezigheid van alle cijfers, getekend in de juiste volgorde en dicht bij de rand van de wijzerplaat, met de juiste symmetrie en de wijzers die correct tien over elf aangeven. De aanwezigheid van extra getallen, segmentatielijnen of rotatie van de getallen bepaalt het aftrekken van 1 punt op de score. Scores > 3/5 worden als normaal beschouwd.

Functionele prestaties worden geëvalueerd met behulp van de scores van respectievelijk de "Activiteiten van het Dagelijks Leven" (ADL) en de "Instrumentele Activiteiten van het Dagelijks Leven" (IADL).

De ADL zijn de activiteiten die een persoon dagelijks zelfstandig kan uitvoeren (eten, aankleden, zich wassen, van bed naar stoel gaan, naar het toilet gaan etc.). De IADL zijn de activiteiten die een persoon in staat stellen zelfstandig in een huis of appartement te wonen (koken, huis opruimen, medicijnen innemen, telefoneren etc.).

Tot slot worden de patiënten gekarakteriseerd in termen van kwetsbaarheid. Het geriatrische concept van kwetsbaarheid duidt in het algemeen op een toestand van verhoogde kwetsbaarheid voor stressvolle omstandigheden, geassocieerd met een verhoogd risico op bijwerkingen zoals vallen op de grond, invaliditeit, ziekenhuisopname en sterfte. Fysieke kwetsbaarheid wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van 3 of meer van de volgende criteria:

1. Onbedoeld gewichtsverlies (≥ dan 5% gewichtsverlies in het afgelopen jaar);
2. Algemeen gevoel van uitputting (subjectief, gebaseerd op vragen over de inspanning bij het uitvoeren van bepaalde activiteiten);
3. Zwakte uitgedrukt door een verminderde handgreepkracht, waarbij verschillende referentiewaarden voor vrouwen en mannen worden gehanteerd;
4. Lage loopsnelheid;
5. Lage niveaus van fysieke activiteit; De aanwezigheid van 1 of 2 van deze criteria kenmerkt de zogenaamde "pre-frailty", een aandoening die gevoeliger is voor eventuele interventies in vergelijking met kwetsbaarheid (3 of meer criteria).

Ten slotte zullen patiënten worden beoordeeld op "cognitieve kwetsbaarheid", die fysieke kwetsbaarheid combineert met de score van de Clinical Dementia Rating (CDR) (zie hieronder), om niet-demente patiënten te identificeren bij wie fysieke kwetsbaarheid echter wordt geassocieerd met een initiële cognitieve beperking.

Patiënten worden ingedeeld in 4 verschillende categorieën:

1. Gezonde oudere proefpersonen (geen bewijs van lichamelijke kwetsbaarheid en CDR = 0);
2. Oudere proefpersonen met fysieke kwetsbaarheid en normale cognitieve functie (aanwezigheid van fysieke kwetsbaarheid en CDR =0);
3. Ouderen zonder fysieke kwetsbaarheid maar met initiële cognitieve stoornissen (geen fysieke kwetsbaarheid en CDR = 0,5);
4. Oudere proefpersonen met fysieke kwetsbaarheid en aanvankelijke cognitieve stoornissen (aanwezigheid van fysieke kwetsbaarheid en CDR = 0,5); De toestand van de proefpersonen behorende tot groep 4 wordt gedefinieerd als "cognitieve kwetsbaarheid".

De Clinical Dementia Rating (CDR) is een complexe schaal die wordt uitgevoerd om de ernst van de symptomen van dementie te kwantificeren. Het bevat vragen over de cognitieve en functionele domeinen. De uiteindelijke score ligt tussen 0 en 3, waarbij hogere scores wijzen op ernstigere dementiesymptomen. Een score van 0,5 wijst op de aanwezigheid van milde symptomen. Het is dus mogelijk dat patiënten met een gecorrigeerde MMSE ≥ 24 een CDR-score van 0,5 hebben. Merk op dat patiënten die in het onderzoek zijn opgenomen de CDR-test niet zullen ondergaan, aangezien de verschillende items waaruit de CDR bestaat, kunnen worden afgeleid uit de uitgevoerde geriatrische en neuropsychologische testbatterijen (zie hieronder).

Neuropsychologische evaluatie De cognitieve functionaliteit bij aanvang en de mogelijke verslechtering ervan na anesthesie/chirurgie, d.w.z. de ontwikkeling van POCD, kan het best worden geëvalueerd door toediening van neuropsychologische testbatterijen. Tijdens de baseline-evaluatie zal een neuropsycholoog de patiënt (of de proefpersoon in de controlegroep) een reeks tests afnemen die zijn gestandaardiseerd om specifiek verschillende cognitieve domeinen te evalueren: geheugen, aandacht, taal, executieve functies, snelheid van informatieverwerking. De verkregen ruwe scores worden gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht en opleiding en, volgens Italiaanse kalibratiestandaarden, omgezet in gestandaardiseerde scores (Equivalent Scores = ES) op een ordinale schaal die varieert van 0 tot 4, waarbij 0 staat voor scores onder de grenswaarde. off, d.w.z. pathologische scores, waarbij 1 staat voor borderlinescores en 2,3 en 4 voor normaliteit.

De duur van de toediening van de testbatterij is ongeveer 35 minuten. 3 maanden en 1 jaar na de chirurgische ingreep/algemene anesthesie (of vanaf de nulmeting in de controlegroep) wordt dezelfde testbatterij herhaald. Bij toetsen met een parallelversie wordt de parallelversie afgenomen om het leereffect te verminderen. Het verschil in scores van de tests uitgevoerd op 3 maanden (en 1 jaar) en baseline, gecorrigeerd voor het gemiddelde verschil waargenomen in de controlegroep in hetzelfde tijdsbestek, zal worden gebruikt om het optreden van POCD te definiëren.

Patiënten bij wie het verschil (verslechtering) in de globale score na 3 maanden ten opzichte van de globale score bij baseline groter zal zijn dan 2 standaarddeviaties van het verwachte verschil, d.w.z. het gemiddelde verschil tussen de twee evaluaties (baseline en 3 maanden) waargenomen in de controlegroep, krijgt de diagnose POCD. Bovendien zullen veranderingen in de ruwe scores van de verschillende tests worden overwogen om mogelijke veranderingen in specifieke cognitieve domeinen te identificeren.

De toegediende neuropsychologische tests zijn de volgende:

• Trail Making Test: evalueert de visueel-motorische coördinatie en snelheid en taakomschakeling door te beoordelen of iemand in staat is om een ​​eenvoudige cijferreeks (Trails A) en een meer complexe reeks van afwisselende cijfers en letters (Trails B) te volgen.
• Stroop-test: evalueert selectieve aandacht, executieve functies, remming van afleiding en cognitieve flexibiliteit.
• Symbol Digit Modalities Test: evalueert aanhoudende aandacht, met elementen van waakzaamheid en werkgeheugen.
• Free and Cued Selective Remining Test: meet anterograde visuele en verbale geheugenvaardigheden.
• Verbale fonemische vloeiendheidstest: meet de capaciteit van toegang tot verbale woordenschat en wordt beschouwd als een marker van prefrontale functionaliteit.
• Denominatietest: evalueert de capaciteit van visuele toegang tot woordenschat.

Deze tests hebben een score en een afkapwaarde die het mogelijk maakt om het resultaat te categoriseren als normaal, d.w.z. dat valt binnen de gemiddelde resultaten verkregen van een controlegroep van gezonde proefpersonen die overeenkomen met leeftijd, geslacht en opleiding, of pathologisch, d.w.z. hieronder deze gemiddelde waarde.

Audiologie-evaluatie De audiologie-evaluatie omvat de volgende tests: video-oculografie, zuivere-toonaudiometrie, disyllabische spraakaudiometrie en spraakaudiometrie met verbale taken en motorische reacties.

Video-oculografie analyseert de functie van het oculomotorische systeem door de studie van saccadische oogbewegingen en het optokinetische systeem. Het maakt het mogelijk om een ​​verandering te identificeren op het niveau van de hersenstam, het cerebellum of van beide structuren.

Saccadische oogbewegingen zijn snelle, ballistische oogbewegingen, die het gezichtsvermogen ondersteunen door de visuele as naar een nieuwe locatie te leiden, d.w.z. de fovea te richten op een object of interessegebied dat in de periferie van het gezichtsveld verscheen. Saccadische oogbewegingen vertegenwoordigen de meeste oogbewegingen en het stuursignaal van saccadische oogbewegingen is de zogenaamde "retinale fout".

Verzamelde parameters tijdens de studie van saccadische oogbewegingen zijn onder meer:

Latentie: dit is de tijd die nodig is vanaf het verschijnen van een doelwit tot het begin van een saccade als reactie op dat doelwit; Pieksnelheid: dit is de hoogste snelheid die tijdens de saccade wordt bereikt. Saccade-snelheidsprofielen zijn meestal symmetrisch, althans voor kleine en middelgrote saccades. In sommige omstandigheden, terwijl de grootte van saccades redelijk nauwkeurig blijft, wordt de saccadesnelheid sterk verminderd - zogenaamde vertraagde saccades; Precisie: relatie tussen hoekverplaatsing van het oog en de verplaatsing van het referentiedoel; De "optokinetische reflex" veroorzaakt oogbewegingen als reactie op objecten die in de periferie bewegen terwijl het hoofd stilstaat en is uiterst belangrijk voor het stabiliseren van het beeld van visuele input op het netvlies en zorgt voor primaire controle van deze capaciteit wanneer het hoofd stilstaat. Het is samengesteld uit een langzame fase (SP), gericht op de beweging van het panorama, en een snelle fase (QP) met tegengestelde richting. Deze bewegingen hebben vergelijkbare kenmerken als saccadische oogbewegingen.

Verzamelde parameters tijdens de studie van optokinetische nystagmus omvatten de langzame fasesnelheid van optokinetische nystagmus, die afhankelijk is van de snelheid van de stimulus, versterking, die het percentage uitdrukt van de verhouding tussen de snelheid van de langzame fase van nystagmus en de snelheid van de stimulus, asymmetrie, die het verschil in versterking tussen de twee kanten aangeeft.

Zuivere toonaudiometrie is gericht op het kwantitatief en kwalitatief definiëren van het mogelijke optreden van gehoorverlies, de entiteit en de plaats van de laesie. Zuivere toonaudiometrie wordt uitgevoerd met behulp van een audiometer en een hoofdtelefoon. Deze studie wordt uitgevoerd om de functionaliteit van het perifere gehoorsysteem te onderzoeken.

Ten slotte zullen disyllabische spraakaudiometrie en spraakaudiometrie met verbale taken en motorische reacties uitgevoerd worden, gebruikmakend van controlaterale maskering (cocktailparty noise). Deze evaluaties onderzoeken het begrip van verbale stimuli en kwantificeren numeriek het vermogen om disyllabische woorden te herhalen. Het evalueert ook het semantische begrip van zinnen en het vermogen van het onderwerp om eenvoudige motorische commando's te volgen.

Deze tests samen evalueren zowel de functionaliteit van het perifere gehoorapparaat als de corticale integratie van perifere signalen. Beschouwde parameters zijn het begrip van de verbale boodschap (100% staat voor volledig begrip) en het geluidsintensiteitsniveau waarbij het begrip maximaal is, uitgedrukt in decibels gehoorniveau (dB HL). Een andere parameter die tijdens het testen van spraakaudiometrie is bestudeerd, is de procentuele vermindering van disyllabische woorden die worden begrepen naarmate de geluidsintensiteit toeneemt. Dit fenomeen, de vermindering van begrepen disyllabische woorden met toenemende geluidsintensiteit, is te wijten aan pathologische vervorming van cochleaire en retro cochleaire structuren (VIII hersenzenuw).

Anesthesiologische evaluatie De anesthesiologische evaluatie zal worden uitgevoerd als standaard klinische praktijk ter voorbereiding op chirurgische ingrepen onder algemene anesthesie. Deze evaluatie omvat: verzameling van fysiologische, pathologische en medicijngeschiedenis, klinisch onderzoek inclusief perifere zuurstofverzadiging door pulsoximetrie (SpO2), hartslag in rust en niet-invasieve bloeddrukmeting met een automatische bloeddrukmeter. Tijdens het bezoek worden drie metingen van de bloeddruk in rust uitgevoerd en de gemiddelde waarde van de drie metingen van de gemiddelde bloeddruk vertegenwoordigt de basiswaarde van de gemiddelde arteriële bloeddruk van de patiënt

2) INTRAOPERATIEVE FASE. Op de dag van de operatie wordt de patiënt gerandomiseerd in een van twee groepen: Behandeling of Zorgstandaard (zie hieronder). Vitale functies worden geregistreerd zodra de patiënt in de operatiekamer is, vóór de inleiding van de anesthesie en gedurende de gehele duur van de chirurgische procedure en anesthesie tot aan extubatie of transport naar de postoperatieve intensive care-afdeling. De geregistreerde parameters zijn onder meer bloeddruk (invasief of niet-invasief, afhankelijk van de klinische behoefte), hartslag, perifere zuurstofverzadiging, end-tidal concentratie van kooldioxide, beademingsparameters, toegediende medicijnen en vloeistof, vochtbalans en bloedverlies. Aanvullende metingen zullen worden uitgevoerd indien beschikbaar: niet-invasieve cardiale output (Nexfin/Pulsioflex, Edwards Lifesciences), niet-invasieve cerebrale oximetrie door middel van nabij-infraroodspectroscopie (INVOS, Covidien) en diepte van anesthesie door middel van bispectrale index (BIS)-meting (Bispectral Indextechnologie, Covidien).

De anesthesioloog is verantwoordelijk voor de klinische behandeling van de patiënten die aan de twee armen zijn toegewezen. Overtredingen van het protocol zijn mogelijk wanneer de anesthesist dit klinisch noodzakelijk acht.

• Standard of Care Group: intraoperatieve hemodynamische behandeling wordt overgelaten aan het oordeel van de anesthesioloog, zonder enige indicatie over de te volgen intraoperatieve hemodynamische strategie. Merk op dat de gemiddelde arteriële druk bij aanvang (zoals gemeten tijdens de preoperatieve evaluatie) niet wordt meegedeeld aan de anesthesioloog in zorg.
• Behandelgroep: in deze groep heeft de anesthesioloog als hemodynamisch doel het handhaven van de gemiddelde arteriële bloeddruk binnen 10% van de basiswaarde van de gemiddelde arteriële bloeddruk. De modaliteiten om dit doel te bereiken (hoeveelheid en type geneesmiddelen, hoeveelheid en type intraveneuze vloeistoffen, positionering van de patiënt enz.) worden overgelaten aan het klinisch oordeel van de anesthesioloog. Alle interventies worden geregistreerd.

Het intraoperatieve protocol vereist de acquisitie van hemodynamische, respiratoire en alle andere reeds beschreven parameters met vooraf gedefinieerde intervallen (inductie van anesthesie, start van de operatie, daarna elke 30 minuten, einde van de operatie, extubatie/transport naar postoperatieve ICU).

Aan het einde van de operatie wordt de bloeddrukregistratie van de gehele duur van de algemene anesthesie gedownload van de anesthesiemonitor en offline geanalyseerd met speciale software om de tijd die in elke categorie is doorgebracht (licht, matig of ernstig, zie hieronder) exact te kwantificeren. van hypotensie of hypertensie.

Elke hypotensieve of hypertensieve episode wordt geclassificeerd als licht, matig of ernstig op basis van de slechtste gemiddelde arteriële bloeddruk die tijdens de episode is geregistreerd, volgens de volgende grenswaarden.

Mild: gemiddelde arteriële bloeddruk 10-20% van de baseline gemiddelde arteriële druk; Matig: gemiddelde arteriële bloeddruk 20-40% van de baseline gemiddelde arteriële druk; Ernstig: gemiddelde arteriële bloeddruk < of > 40% van de gemiddelde arteriële druk bij aanvang.

3) POSTOPERATIEVE FASE.

DELIRIUM Tijdens de eerste week na de operatie worden alle patiënten dagelijks beoordeeld op het optreden van delirium door middel van de CAM-ICU-schaal (Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit).

POSTOPERATIEVE COMPLICATIES Duur van het verblijf op de IC (indien van toepassing), duur van het verblijf in het ziekenhuis en eventuele postoperatieve complicaties worden geregistreerd. Cardiale, respiratoire, renale, neurologische en hemorragische complicaties zullen worden beoordeeld.

Cardiale complicaties

Acuut myocardinfarct (AMI): detectie van een stijging en/of daling van cardiale biomarkerwaarden (bij voorkeur cardiaal troponine, cTn) met ten minste één waarde boven de 99e percentiel bovenste referentiegrens en met ten minste één van de volgende:

• symptomen van ischemie;
• nieuwe of veronderstelde nieuwe significante veranderingen in ST-segment-T-golf (ST-T) of nieuw linkerbundeltakblok (LBBB);
• ontwikkeling van pathologische Q-golven in het ECG;
• beeldvormingsbewijs van nieuw verlies van levensvatbaar myocardium of nieuwe regionale wandbewegingsafwijking;
• identificatie van een intracoronaire trombus door angiografie of autopsie. Congestief hartfalen: ten minste één van de volgende klinische symptomen (d.w.z. verhoogde jugulaire veneuze druk, respiratoir geratel/gekraak, crepitaties of aanwezigheid van S3) en ten minste één van de volgende radiografische bevindingen (d.w.z. vasculaire herverdeling, interstitieel longoedeem of openhartig alveolair longoedeem).

Longembolie: een van de volgende:

1. Een longscan met hoge waarschijnlijkheid van ventilatie / perfusie
2. Een intraluminaal vuldefect van een segmentale of grotere slagader op een spiraalvormige CT-scan
3. Een intraluminaal vuldefect op longangiografie
4. Een positieve diagnostische test voor diepe veneuze trombose (bijv. positieve compressie-echografie), acute cor pulmonale bij cardiale echografie en een van de volgende:

A. niet-diagnostische (d.w.z. lage of gemiddelde waarschijnlijkheid) ventilatie/perfusie longscan B. niet-diagnostische (d.w.z. subsegmentele defecten of technisch ontoereikende studie) spiraalvormige CT-scan Hartstilstand: gedocumenteerde of veronderstelde ventriculaire fibrillatie, aanhoudende ventriculaire tachycardie, asystolie of polsloze elektrische activiteit die cardiopulmonale reanimatie, farmacologische therapie of hartdefibrillatie vereist.

Atriale fibrillatie: nieuwe atriale fibrillatie die resulteert in angina pectoris, congestief hartfalen, symptomatische hypotensie, of waarvoor behandeling met een snelheidsregulerend medicijn, antiaritmicum of elektrische cardioversie vereist is.

Neurologische complicaties Beroerte (ischemisch of hemorragisch): nieuw focaal neurologisch defect waarvan gedacht wordt dat het van vasculaire oorsprong is met tekenen of symptomen die langer dan 24 uur aanhouden of tot de dood leiden.

Niercomplicaties Acuut nierletsel wordt gedefinieerd door een toename van serumcreatinine van meer dan of gelijk aan 1,5 keer de uitgangswaarde (preoperatief) of meer dan of gelijk aan 0,3 mg/dl.

Hemorragische complicaties Milde bloeding: afname van Hb-waarden < 3 g/dl zonder hemodynamische impact, zonder noodzaak van chirurgische revisie of endovasculaire interventie; conservatieve behandeling (transfusie van 2-3 eenheden rode bloedcellen en vloeistofinfusie); Ernstige bloeding: afname van Hb-waarden > 3 g/dl met hemodynamische impact (tachycardie, hypotensie, oligurie enz.); transfusie van meer dan 3 eenheden rode bloedcellen; behoefte aan chirurgische revisie of endovasculaire behandeling.

POSTOPERATIEVE COGNITIEVE EVALUATIE Patiënten 3 maanden ± 2 weken en 1 jaar ± 2 weken na de chirurgische ingreep ondergaan de patiënten dezelfde geriatrische, neuropsychologische en audiologische evaluaties beschreven in de sectie "Preoperatieve fase".

Proefpersonen van de controlegroep Proefpersonen die zijn ingeschreven in de controlegroep ondergaan dezelfde evaluaties (geriatrisch, neuropsychologisch en audiologisch) beschreven in de sectie "Preoperatieve fase" en dezelfde evaluaties na 3 maanden ± 2 weken en 1 jaar ± 2 weken. Deze proefpersonen ondergaan geen enkele chirurgische ingreep en zullen daarom niet worden beoordeeld op postoperatieve complicaties of het optreden van delirium.

STATISTIEKEN

Berekening van de steekproefomvang.

Primaire uitkomstmaat:

De incidentie van POCD is ongeveer 15% bij patiënten ouder dan 70 jaar. Ondanks het gebrek aan gegevens bij patiënten van 75 jaar en ouder (de gemiddelde verwachte leeftijd ligt rond de 80 jaar in deze populatie), schatten de onderzoekers een incidentie van 20%. De hypothese dat de voorgestelde interventie (intra-operatieve arteriële bloeddrukdoelstelling) een relatieve vermindering van 25% in de incidentie van POCD zou kunnen veroorzaken (van 20% naar 15%) van de steekproefomvang, voor een waarschijnlijkheid van type I-fout α=0,05 en een vermogen ( 1-β) = 0,8 is van 1812 patiënten. Merk op dat bij de inschrijving van 906 patiënten de Data Safety and Monitoring Board (DSMB) een tussentijdse analyse zal uitvoeren.

Secundaire uitkomstmaten:

• Delirium: de incidentie van delirium bij zeer oude patiënten die algemene anesthesie ondergaan, is ongeveer 15%. De voorziene steekproefomvang voor de primaire uitkomstmaat (1812 patiënten) geeft een power (1-β) = 0,88 met α = 0,05 om een ​​relatieve reductie van 30% in deze secundaire uitkomstmaat te detecteren.
• Incidentie van POCD na 1 jaar: de incidentie van POCD bij patiënten ouder dan 70 jaar, 1 jaar na de operatie wordt geschat op 16%. Bij zeer oude patiënten schatten de onderzoekers, gezien het gebrek aan gegevens in de literatuur, dat de incidentie ongeveer 20% zou kunnen zijn, dus vergelijkbaar met de incidentie van POCD drie maanden na de operatie. De voorziene steekproefomvang voor de primaire uitkomstmaat (1812 patiënten) geeft een power (1-β) = 0,8 met α = 0,05 om een ​​relatieve reductie van 25% in deze secundaire uitkomstmaat te detecteren.
• Gehoor- en vestibulaire disfunctie: er zijn niet voldoende gegevens in de literatuur om de incidentie van deze secundaire uitkomstmaat te schatten. Het is daarom niet mogelijk om de statistische power te schatten.

Opzet en pilootstudie Dit is een multicentrische, internationale, prospectieve, dubbelblinde, dubbelblinde (patiënten en uitkomstbeoordelaars) gerandomiseerde, gecontroleerde studie met parallelle groepen. Momenteel zijn er twee centra bij betrokken (Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milaan, Italië en Universitätsmedizin Göttingen (UMG), Göttingen, Duitsland). Andere ziekenhuizen zullen erbij betrokken worden na inschrijving van de eerste 100 patiënten (pilootstudie).

De eerste 100 ingeschreven patiënten zullen worden opgenomen in een formele pilootstudie om de haalbaarheid van de studie te evalueren en de werkelijke incidentie van POCD na 3 maanden in deze studiepopulatie te schatten. Deze patiënten worden gerandomiseerd en het minimalisatiecriterium wordt toegepast, net als bij de andere patiënten (zie hieronder). Merk op dat deze patiënten zullen worden opgenomen in de uiteindelijke analyse.

Randomisatie Patiënten worden gerandomiseerd op de dag van de chirurgische ingreep door middel van speciale software.

Gezien de bekende risicofactoren voor POCD (hoge leeftijd, grote operatie en laag opleidingsniveau) zal bij de randomisatie het minimalisatiecriterium worden toegepast. Minimalisatie maakt het mogelijk om elke nieuwe patiënt die in de studie is opgenomen willekeurig te verdelen om de verschillen tussen de twee toewijzingsarmen voor de beschouwde risicofactoren te minimaliseren. Dit betekent dat wanneer een nieuwe patiënt aan het onderzoek deelneemt, de eigen kenmerken van de patiënt voor de beschouwde risicofactoren van invloed zullen zijn op de kans dat de patiënt wordt opgenomen in een van de twee toewijzingsarmen. Het minimalisatiecriterium maakt het mogelijk om de onevenwichtigheid voor bekende risicofactoren tussen de allocatiearmen van het onderzoek te verminderen.

De criteria voor minimalisatie zijn de volgende:

• Leeftijdsklasse: 75 ≤ leeftijd < 80; 80 ≤ leeftijd < 85; leeftijd ≥ 85
• Voorziene duur van de chirurgische ingreep: < 2 uur; ≥ 2 uur
• Opleidingsniveau (jaren studie): 0-8 jaar; 9-13 jaar; >13 jaar

Controlegroep Tweehonderdvijftig proefpersonen zullen worden opgenomen in de controlegroep; Er zullen 30 proefpersonen worden opgenomen in de pilotstudie. Gezien de vuistregel die een minimale steekproefomvang van 120 vereist voor het bestuderen van referentie-intervallen, lijkt de voorgestelde steekproefomvang van 250 zeker voldoende. Niettemin zal de pilootstudie toelaten om een ​​duidelijker beeld te krijgen van de toepassing van de parametrische methode. De steekproefomvang van de controlegroep zou daarom kunnen worden aangepast op basis van voorlopige gegevens uit de pilotstudie.

Statistische analyse De analyse van continue variabelen zal worden uitgevoerd via Student's t-test, een- of tweeweg variantieanalyse (afhankelijk van de kenmerken van de analyse). De studie van de associatie tussen continue variabelen zal worden uitgevoerd door middel van lineaire regressiemethoden, rekening houdend met mogelijke niet-lineaire effecten. De analyse van niet-categorische variabelen zal worden uitgevoerd met contingentietabellen door gebruik te maken van Fisher's exact-test en Chi-kwadraat-test, samen met geschikte associatie-indicatoren. P<0,05 wordt als significant beschouwd. Een gedetailleerd statistisch analyseplan specificeert de fasen van de analyse in relatie tot de doelstellingen van het onderzoeksprotocol. Publicaties die voortkomen uit dit onderzoeksprotocol zullen gegevens presenteren volgens de huidige aanbevelingen over gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met parallelle groepen met niet-medicamenteuze behandelingen.

De primaire en secundaire uitkomsten zullen worden geëvalueerd volgens een Intention to Treat (ITT)-analyse, bovendien zullen de resultaten worden geëvalueerd op basis van de effectieve naleving van het onderzoeksprotocol ("Per Protocol"-analyse).

Ten slotte zullen de volgende vooraf gespecificeerde en subgroepanalyses worden uitgevoerd:

• Totale hypotensieve tijd vs. primaire en secundaire uitkomstmaten;
• Milde, matige en ernstige hypotensieve tijd vs. primaire en secundaire uitkomstmaten;
• Analyse van primaire en secundaire uitkomstmaten gerelateerd aan minimalisatiecategorieën (leeftijdsklassen, opleidingsniveau, grote vs. kleine ingrepen);
• Analyse van primaire en secundaire uitkomstmaten volgens het optreden van intraoperatieve cerebrale desaturatie-episodes volgens waarden geregistreerd met de INVOS.
• Analyse van primaire en secundaire uitkomstmaten in de subgroep van patiënten met hypertensie en bij patiënten met de diagnose 'cognitieve kwetsbaarheid'.

De studie wordt gecoördineerd door een stuurgroep waarin de wetenschappelijke vertegenwoordigers van de instellingen zitting hebben en die alle competenties en organisatorische knowhow op zich nemen die nodig zijn voor de studie:

Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS - "Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena", Università degli Studi di Milano [Coördinatiecentrum]: L. Gattinoni, T. Langer, A. Santini, A. Pesenti.

UOC Geriatria, Dipartimento di Medicina Interne e Specializzazioni Mediche,Area di Medicina Interne e Geriatria: D. Mari.

UOC Audiologia, Dipartimento di Medicina Interne e Specializzazioni Mediche, Area di Medicina Specialistica: A. Cesarani Universitaetsmedizin Goettingen, Zentrum Anaesthesiologie-, Rettungs- und Intensivmedizin: M.Quintel.