노인의 전신마취 중 표적 혈류역학 및 뇌손상 (THE BRIDGE)

배경 수술 후 인지 기능 장애(POCD)는 미묘한 신경학적 징후 및 신경심리학적 손상을 포함하여 급성 및 지속성 모두의 수술 후 중추 신경계 기능 장애의 스펙트럼으로 정의됩니다. POCD의 발병률은 환자의 나이와 명확하게 연관되어 있으며 나이가 많은 환자는 마취 및 수술 후 신경 손상에 더 취약합니다. 기대 수명의 증가와 수술 및 마취 기술의 개선으로 인해 점점 더 많은 노인들이 수술을 받고 있습니다. 이런 점에서 POCD는 노인 환자, 특히 신경학적 기능 예비 능력이 감소하고 동반 질환의 유병률이 높은 환자의 수술 전후 과정에서 고려해야 할 합병증입니다. POCD의 발생은 환자의 삶의 질에 매우 중요한 주관적 부담을 가져오며 사회적 영향도 크다는 점을 강조할 필요가 있다.

여러 관찰 연구에서 POCD는 수술 후 1주일(초기 POCD)에 환자의 25%에서 발생하고 3개월(후기 POCD)에 환자의 약 15%에서 발생하는 것으로 나타났습니다. 중요한 것은 3개월 시점의 POCD 발병률이 장애 및 사망률 증가와 관련이 있다는 것입니다.

수술 후 인지 기능 장애는 아마도 다인성 증후군일 것입니다. 그럼에도 불구하고 확실히 공존할 수 있는 3가지 주요 병리생리학적 가설이 공식화되었습니다.

1. 약리학적 가설: 마취 중에 사용되는 약물은 주로 콜린성 전달 신호의 변경을 통해 신경 네트워크에 변경을 일으킬 수 있습니다.
2. 독성 가설: 신경 손상은 마취 중에 사용된 약물 및 수술 절차와 관련된 염증 매개체의 직접적인 결과입니다.
3. 혈역학적 가설: 전신 마취에 의해 유발된 혈역학적 변화는 대뇌 혈류의 변화를 일으켜 잠재적으로 허혈성 신경 손상을 일으킬 수 있습니다.

본 연구는 세 번째 가설에 초점을 두고 75세 이상 환자에서 전신마취 하에 선택적 비심장 수술 후 3개월 시점의 POCD 발생에 대한 수술 전 값에 기초한 수술 중 동맥 혈압의 목표가 POCD 발생에 미치는 영향을 평가하는 것을 목적으로 한다. .

본 연구는 전신 마취를 받는 노인 환자의 신경학적 악화 발생률을 잠재적으로 줄일 수 있는 수술 중 혈압의 다른 관리와 같은 매우 쉽게 수행되는 단일 수술 중 개입을 식별할 수 있기 때문에 높은 과학적 및 사회 경제적 영향을 미칠 가능성이 있습니다. 비심장 수술의 경우.

또한, 75세 이상의 환자 집단을 조사하는 첫 번째 연구가 될 것이며, 연구자가 아는 한 전신 마취 및 수술에 의해 유발될 수 있는 청력 및 전정 기능의 변화를 체계적으로 평가하는 첫 번째 연구가 될 것입니다. .

상세한 연구 프로토콜

본 연구는 3단계로 구성되어 있습니다.

1. 수술 전 단계;
2. 수술 중 단계;
3. 수술 후 단계;

1) 수술 전 단계 연구에 대한 정보에 입각한 동의를 얻은 후 수술 전 마취 평가를 위해 클리닉에서 여러 평가가 수행됩니다. 여기에는 표준 마취 평가, 노인 및 신경심리학적 평가 및 청각 평가가 포함됩니다. 모든 수술 전 평가는 선택 수술이 예정된 외래 환자가 정상 경로에 따라 같은 날 같은 장소에서 수행됩니다. 노인, 신경 심리학 및 청각 평가는 항상 동일한 순서로 수행됩니다.

다차원적 노인 평가:

다차원 노인 평가에는 인지 영역 및 기능적 수행(능력)을 포함하여 환자의 기능적 상태에 대한 전반적인 평가를 허용하는 몇 가지 테스트가 포함됩니다.

Mini Mental State Examination (MMSE) 및 Clock Drawing Test는 환자의 인지 상태를 평가하는 데 사용됩니다. MMSE는 일반적으로 두 가지 이유로 임상 실습에 사용됩니다. (i) 환자의 인지 상태를 스크리닝하는 빠른 도구 및 (ii) 환자의 인지 상태에서 시간 경과에 따른 변화를 추적하는 도구입니다. MMSE는 30개의 항목(질문/테스트)으로 구성되어 있으며 공간 및 시간 방향, 단어 암기, 주의, 계산, 회상, 언어 및 구성적 실천과 같은 다양한 인지 영역을 탐구합니다. 따라서 MMSE의 점수 범위는 0에서 30까지입니다. ≤ 23의 수정된 점수는 일반적으로 인지 저하를 암시하는 것으로 간주됩니다. MMSE 점수는 환자의 연령과 교육 수준에 따라 보정됩니다.

시계 그리기 테스트(CDT)는 환자의 전반적인 인지 상태를 평가하기 위해 사용되는 추가 테스트이며 MMSE를 보완하는 것으로 간주됩니다. CDT를 수행하기 위해 환자는 시계 문자판을 상징하기 위해 원을 그리도록 요청받습니다. 또한 환자는 11시 10분을 가리키기 위해 시계 바늘을 그리도록 요청받습니다. 테스트는 환자의 시각적-공간적, 실제적 및 집행 기능을 탐구합니다. 얻을 수 있는 최대 점수는 5/5이며 정확한 대칭과 시계 바늘이 11시 10분을 올바르게 표시하도록 모든 숫자가 올바른 순서로 그리고 시계 문자판의 경계에 가깝게 그려져 있어야 합니다. 여분의 숫자, 분할 선 또는 숫자의 회전이 있으면 점수에서 1점을 뺍니다. 점수 > 3/5는 정상으로 간주됩니다.

기능 수행은 각각 "일상 생활 활동"(ADL) 및 "일상 생활의 도구적 활동"(IADL) 점수를 사용하여 평가됩니다.

ADL은 사람이 매일 독립적으로 수행할 수 있는 활동입니다(식사, 옷 입기, 스스로 씻기, 침대에서 의자로 이동, 화장실 사용 등). IADL은 개인이 집이나 아파트에서 독립적으로 생활할 수 있도록 하는 활동입니다(요리, 집 청소, 약 복용, 전화 사용 등).

마지막으로 환자는 허약함의 측면에서 특징지어질 것입니다. 노쇠의 노인적 개념은 일반적으로 낙상, 장애, 입원 및 사망을 포함하는 불리한 사건의 위험 증가와 관련된 스트레스 조건에 대한 취약성이 증가한 상태를 나타냅니다. 신체적 노쇠는 다음 기준 중 3개 이상이 존재하는 것으로 정의됩니다.

1. 의도하지 않은 체중 감소(작년에 ≥ 5% 체중 감소);
2. 일반적인 피로감(주관적, 특정 활동 수행 노력에 대한 질문에 근거)
3. 여성과 남성에 대해 서로 다른 기준 값을 적용하여 감소된 손잡이 강도로 표현되는 약점
4. 느린 보행 속도;
5. 낮은 수준의 신체 활동; 이러한 기준 중 1개 또는 2개의 존재는 노쇠(3개 이상의 기준)에 비해 최종 개입에 더 민감한 상태인 소위 "노쇠 전"을 특징으로 합니다.

마지막으로 환자는 "인지적 허약함"에 대해 평가를 받게 되는데, 이는 신체적 허약함과 임상 치매 등급(CDR) 점수를 결합한 것입니다(아래 참조). 인지 장애.

환자는 4가지 범주로 분류됩니다.

1. 건강한 노인 피험자(신체적 쇠약의 증거 없음 및 CDR = 0);
2. 신체 허약 및 정상적인 인지 기능을 가진 노인 피험자(신체 허약의 존재 및 CDR =0);
3. 신체 허약은 없지만 초기 인지 장애가 있는 노인 피험자(신체 허약 없음 및 CDR = 0.5);
4. 신체 허약 및 초기 인지 장애가 있는 노인 피험자(신체 허약 및 CDR = 0.5의 존재); 4군에 속하는 대상자들의 상태는 "인지적 허약함"으로 정의된다.

임상 치매 등급(CDR)은 치매 증상의 중증도를 정량화하기 위해 수행되는 복잡한 척도입니다. 여기에는 인지 및 기능 영역에 대한 쿼리가 포함됩니다. 최종 점수는 0~3점으로 점수가 높을수록 치매 증상이 심한 것을 의미한다. 0.5점은 가벼운 증상이 있음을 암시합니다. 따라서 교정된 MMSE ≥ 24인 환자의 CDR 점수는 0.5일 가능성이 있습니다. 참고로 연구에 포함된 환자는 CDR 테스트를 거치지 않을 것입니다. CDR을 구성하는 다양한 항목이 수행된 노인 및 신경심리 테스트 배터리에서 파생될 수 있기 때문입니다(아래 참조).

신경심리학적 평가 기준선에서의 인지 기능 및 마취/수술 후 악화 가능성, 즉 POCD의 발달은 신경심리학적 테스트 배터리의 투여를 통해 가장 잘 평가됩니다. 기본 평가 동안 신경심리학자는 기억력, 주의력, 언어, 실행 기능, 정보 처리 속도와 같은 구체적으로 다른 인지 영역을 평가하기 위해 표준화된 일련의 테스트를 환자(또는 대조군의 피험자)에게 시행합니다. 획득한 원시 점수는 이탈리아 보정 표준에 따라 0에서 4까지 범위의 서수 척도로 표준화된 점수(등가 점수 = ES)로 변환됩니다. off, 즉 병리학적 점수, 경계선 점수를 나타내는 1, 정상성을 특징짓는 2,3,4.

테스트 배터리 투여 시간은 약 35분입니다. 수술/전신 마취(또는 대조군의 기준선 평가)로부터 3개월 및 1년에 동일한 테스트 배터리가 반복됩니다. 병렬 버전이 있는 테스트에서는 학습 효과를 줄이기 위해 병렬 버전이 관리됩니다. 3개월(및 1년) 및 기준선에서 수행된 테스트 점수의 차이는 동일한 기간 동안 대조군에서 관찰된 평균 차이에 대해 수정되어 POCD의 발생을 정의하는 데 사용됩니다.

기준선의 전체 점수에 대한 3개월 시점의 전체 점수의 차이(악화)가 예상된 차이, 즉 2개 평가(기준선 및 3개월) 사이의 평균 차이에서 2 표준 편차보다 클 것인 환자 컨트롤 그룹은 POCD로 진단됩니다. 또한 특정 인지 영역에서 가능한 변화를 식별하기 위해 다양한 테스트의 원시 점수 변화를 고려할 것입니다.

관리되는 신경 심리 검사는 다음과 같습니다.

• 트레일 메이킹 테스트: 단순한 숫자 시퀀스(트레일 A)와 숫자와 문자가 번갈아 나타나는 보다 복잡한 시퀀스(트레일 B)를 따르는 사람의 능력을 평가하여 시각-운동 조정, 속도 및 작업 전환 기술을 평가합니다.
• Stroop 테스트: 선택적 주의력, 실행 기능, 산만 억제 및 인지 유연성을 평가합니다.
• Symbol Digit Modalities Test: 경계와 작업 기억의 요소로 지속적인 주의력을 평가합니다.
• 무료 및 단서 선택적 상기 테스트: 전향적 시각 및 언어 기억 능력을 측정합니다.
• 언어 음소 유창성 테스트: 언어 어휘에 대한 접근 능력을 측정하고 전두엽 기능의 마커로 간주됩니다.
• 명칭 테스트: 어휘의 시각적 접근 능력을 평가합니다.

이러한 테스트에는 결과를 정상으로 분류할 수 있는 점수와 컷오프 값이 있습니다. 이 평균값.

청력 평가 청력 평가에는 다음 테스트가 포함됩니다: 비디오 안구 검사, 순음 청력 검사, 이음절 어음 청력 검사 및 언어 작업 및 운동 반응이 있는 어음 청력 검사.

Video oculography는 단속적 안구운동과 시동계 연구를 통해 안구운동계의 기능을 분석합니다. 뇌간, 소뇌 또는 두 구조의 수준에서 변경을 식별할 수 있습니다.

단속적 안구 운동은 시축을 새로운 위치로 방향을 전환하여 시야를 보조하는 신속하고 탄도적인 안구 운동입니다. 단속적 안구 운동은 대부분의 안구 운동을 나타내며 단속적 안구 운동의 제어 신호는 소위 "망막 오류"입니다.

단속적 안구 운동을 연구하는 동안 수집된 매개변수는 다음과 같습니다.

잠복기(Latency): 표적이 나타난 후 해당 표적에 대한 반응으로 단속운동이 시작될 때까지 걸리는 시간입니다. 최고 속도: 단속운동 중에 도달한 최고 속도입니다. Saccade 속도 프로필은 일반적으로 적어도 중소 크기의 saccades에 대해 대칭입니다. 일부 조건에서는 단속운동의 크기가 합리적으로 정확하지만 단속운동 속도는 크게 감소합니다. 소위 느린 단속운동입니다. 정밀도: 눈의 각도 변위와 기준 대상의 변위 사이의 관계; "시운동 반사(optokinetic reflex)"는 머리가 정지되어 있는 동안 주변에서 움직이는 물체에 대한 반응으로 안구 운동을 일으키고 망막에 대한 시각적 입력의 이미지를 안정화하는 데 매우 중요하며 머리가 정지되어 있을 때 이 능력의 일차 제어를 제공합니다. 파노라마의 움직임을 향하는 느린 단계(SP)와 반대 방향의 빠른 단계(QP)로 구성됩니다. 이러한 움직임은 단속성 안구 운동과 유사한 특성을 가지고 있습니다.

시운동성 안진을 연구하는 동안 수집된 매개변수에는 자극 속도에 따라 달라지는 시운동성 안진의 느린 위상 속도가 포함되며, 이는 느린 안진 속도와 안진 속도 사이의 비율의 백분율을 나타냅니다. 자극, 비대칭, 양측 간의 게인 차이를 나타냅니다.

순음 청력검사는 청력 손실의 발생 가능성, 그 실체 및 병변 부위를 양적 및 질적으로 정의하는 것을 목표로 합니다. 순음 청력 검사는 청력계와 헤드폰을 사용하여 수행됩니다. 이 연구는 말초 청각 시스템의 기능을 조사하기 위해 수행됩니다.

마지막으로, 음절 어음 청력 측정과 언어 작업 및 운동 반응을 통한 어음 청력 측정이 제어측 마스킹(칵테일 파티 소음)을 사용하여 수행됩니다. 이러한 평가는 언어 자극의 이해를 조사하고 이음절 단어를 반복하는 능력을 수치적으로 정량화합니다. 또한 구의 의미론적 이해와 대상자가 간단한 운동 명령을 따르는 능력을 평가합니다.

이러한 테스트는 함께 수행되어 주변 청력 장치의 기능과 주변 신호의 피질 통합을 모두 평가합니다. 고려되는 매개변수는 언어 메시지의 이해(100%는 완전한 이해를 나타냄) 및 이해가 최대인 소리 강도 수준이며 데시벨 청력 수준(dB HL)으로 표시됩니다. 어음 청력 검사 테스트 중에 연구된 또 다른 매개변수는 소리 강도가 증가함에 따라 이해되는 이음절 단어의 백분율 감소입니다. 소리 강도가 증가함에 따라 이해되는 이음절 단어가 감소하는 이 현상은 달팽이관 및 후방 달팽이관 구조(VIII 뇌신경)의 병리학적 왜곡으로 인한 것입니다.

마취 평가 마취 평가는 전신 마취하에 수술 절차를 준비하기 위한 표준 임상 실습으로 수행됩니다. 이 평가에는 생리학적, 병리학적 및 약물 병력 수집, 맥박 산소 측정법(SpO2)에 의한 말초 산소 포화도를 포함한 임상 검사, 안정시 심박수 및 자동 혈압계를 사용한 비침습적 혈압 측정이 포함됩니다. 방문하는 동안 안정시 혈압의 세 가지 측정이 수행되고 평균 혈압의 세 가지 측정의 평균값은 환자의 기준선 평균 동맥 혈압을 나타냅니다.

2) 수술 중 단계. 수술 당일 환자는 치료 또는 표준 관리(아래 참조)의 두 그룹 중 하나로 무작위 배정됩니다. 생명 기능은 환자가 수술실에 들어오면 마취 유도 전, 수술 절차 및 마취의 전체 기간 동안 발관 또는 수술 후 중환자실로 이송될 때까지 기록됩니다. 기록된 매개변수에는 혈압(임상적 필요에 따라 침습적 또는 비침습적), 심박수, 말초 산소 포화도, 호기말 이산화탄소 농도, 인공호흡기 매개변수, 투여된 약물 및 유체, 유체 균형 및 실혈이 포함됩니다. 가능한 경우 추가 측정이 수행됩니다: 비침습적 심박출량(Nexfin/Pulsioflex, Edwards Lifesciences), 근적외선 분광법(INVOS, Covidien)을 통한 비침습적 대뇌 산소 측정 및 BIS(Bispectral Index) 측정을 통한 마취 깊이(Bispectral 인덱스 테크놀로지, 코비디엔).

마취과 의사는 두 팔에 할당된 환자의 임상 관리를 담당합니다. 프로토콜 위반은 마취과 의사가 임상적으로 필요하다고 판단할 때마다 가능합니다.

• 치료 그룹 표준: 수술 중 혈역학 관리는 채택할 수술 중 혈역학 전략에 대한 어떠한 표시 없이 마취 전문의의 재량에 맡깁니다. 참고로 기준선 평균 동맥압(수술 전 평가 중에 측정됨)은 치료 중인 마취과 의사에게 전달되지 않습니다.
• 치료 그룹: 이 그룹에서 마취과 의사는 기준선 평균 동맥 혈압 값의 10% 이내의 평균 동맥 혈압 유지를 혈역학적 목표로 삼을 것입니다. 이 목표에 도달하기 위한 양식(약물의 양과 유형, 정맥액의 양과 유형, 환자의 위치 등)은 마취과 의사의 임상적 판단에 맡깁니다. 모든 개입이 기록됩니다.

수술 중 프로토콜은 미리 정의된 간격(마취 유도, 수술 시작, 그 후 30분마다, 수술 종료, 발관/수술 후 ICU로의 이송/이동)으로 이미 설명된 혈역학, 호흡 및 기타 모든 매개변수의 획득이 필요합니다.

수술이 끝나면 전신 마취의 전체 기간에 대한 혈압 기록이 마취 모니터에서 다운로드되고 각 범주(경증, 중등도 또는 중증, 아래 참조)에서 소요된 시간을 정확히 정량화하기 위해 전용 소프트웨어로 오프라인으로 분석됩니다. 저혈압이나 고혈압.

모든 저혈압 또는 고혈압 에피소드는 다음 컷오프에 따라 에피소드 동안 기록된 최악의 평균 동맥 혈압을 기준으로 경증, 중등도 또는 중증으로 분류됩니다.

경증: 기준선 평균 동맥압의 평균 동맥 혈압 10-20%; 중등도: 기준선 평균 동맥압의 평균 동맥 혈압 20-40%; 중증: 기준선 평균 동맥압의 평균 동맥 혈압 < 또는 > 40%.

3) 수술 후 단계.

섬망 수술 후 첫 주 동안 모든 환자는 CAM-ICU 척도(중환자실에 대한 혼란 평가 방법)에 의해 섬망 발생에 대해 매일 평가됩니다.

수술 후 합병증 ICU 체류 기간(해당되는 경우), 병원 체류 기간 및 수술 후 합병증이 기록됩니다. 심장, 호흡기, 신장, 신경학적 및 출혈성 합병증이 평가될 것입니다.

심장 합병증

급성 심근 경색증(AMI): 99백분위수 상한 참조 한계보다 하나 이상의 값과 다음 중 하나 이상에서 심장 바이오마커 값(바람직하게는 심장 트로포닌, cTn)의 상승 및/또는 하락 감지:

• 허혈 증상;
• 새로운 또는 추정되는 새로운 중요한 ST-세그먼트-T 파동(ST-T) 변화 또는 새로운 왼쪽 번들 분기 블록(LBBB);
• ECG에서 병리학적 Q파의 발달;
• 생존 가능한 심근의 새로운 손실 또는 새로운 국부 벽 운동 이상의 영상 증거;
• 혈관 조영술 또는 부검에 의한 관상 동맥 내 혈전의 식별. 울혈성 심부전: 다음 임상 징후 중 적어도 하나(예: 상승된 경정맥 압력, 호흡 수포/수포음, 염발음 또는 S3의 존재) 및 다음 방사선 소견 중 적어도 하나(즉, 혈관 재분포, 간질성 폐부종 또는 솔직한 폐포 폐부종).

폐색전증: 다음 중 하나:

1. 확률이 높은 환기/관류 폐 스캔
2. 나선형 CT 스캔에서 분절 또는 더 큰 동맥의 내강내 충전 결함
3. 폐혈관 조영술에서 내강내 충진 결함
4. 심부 정맥 혈전증(예: 양성 압박 초음파), 심장 초음파에서 급성 폐성심 및 다음 중 하나에 대한 양성 진단 검사:

A. 비진단(즉, 낮거나 중간 확률) 인공호흡/관류 폐 스캔 B. 비진단(즉, 부분분절 결함 또는 기술적으로 부적절한 연구) 헬리컬 CT 스캔 심장 정지: 문서화되었거나 추정되는 심실 세동, 지속 심실 빈맥, 무수축 , 또는 심폐 소생술, 약리 요법 또는 심장 제세동이 필요한 맥박 없는 전기 활동.

심방 세동: 협심증, 울혈성 심부전, 증후성 저혈압을 유발하거나 속도 조절 약물, 항부정맥제 또는 전기 심율동 전환으로 치료해야 하는 새로운 심방 세동.

신경학적 합병증 뇌졸중(허혈성 또는 출혈성): 24시간 이상 지속되거나 사망에 이르게 하는 징후 또는 증상이 있는 혈관성 기원으로 생각되는 새로운 국소 신경학적 결손.

신장 합병증 급성 신장 손상은 기준선(수술 전) 값의 1.5배 이상 또는 0.3 mg/dl 이상의 혈청 크레아티닌 증가로 정의됩니다.

출혈성 합병증 경미한 출혈: 혈역학적인 영향 없이 Hb 수치 < 3g/dl 감소, 외과적 교정 또는 혈관내 개입 필요 없음; 보존적 치료(적혈구 2~3단위 수혈 및 수액 주입); 중증 출혈: 혈역학적 영향(빈맥, 저혈압, 핍뇨 등)과 함께 Hb 수치 > 3g/dl의 감소; 3개 이상의 적혈구 단위 수혈; 외과적 교정이나 혈관내 치료가 필요합니다.

수술 후 인지 평가 환자 수술 개입 후 3개월 ± 2주 및 1년 ± 2주에 환자는 "수술 전 단계" 섹션에서 설명한 것과 동일한 노인, 신경 심리학 및 청력 평가를 받게 됩니다.

대조군의 피험자 대조군에 등록된 피험자는 "수술 전 단계" 섹션에 설명된 것과 동일한 평가(노인, 신경 심리학 및 청력)를 받고 3개월 ± 2주 및 1년 ± 2주 후에 동일한 평가를 받게 됩니다. 이러한 피험자는 수술 절차를 거치지 않으므로 수술 후 합병증 또는 섬망 발생에 대해 평가되지 않습니다.

통계

샘플 크기 계산.

주요 결과 측정:

POCD의 발병률은 70세 이상의 환자에서 약 15%입니다. 75세 이상의 환자에 대한 데이터 부족에도 불구하고(이 집단의 평균 예상 연령은 약 80세임) 연구자들은 발병률을 20%로 추정합니다. 제안된 개입(수술 중 동맥 혈압 목표)이 제1종 오류 확률 α=0.05 및 검정력( 1-β) = 0.8은 1812명의 환자입니다. 참고로, 906명의 환자가 등록되면 데이터 안전 및 모니터링 위원회(DSMB)가 광고 중간 분석을 수행할 것입니다.

이차 결과 측정:

• 섬망: 전신 마취를 받는 매우 고령 환자의 섬망 발생률은 약 15%입니다. 1차 결과 측정(환자 1,812명)에 대해 예상되는 표본 크기는 이 2차 결과 측정에서 30%의 상대적 감소를 감지하기 위해 α = 0.05인 검정력(1-β) = 0.88을 제공합니다.
• 1년째 POCD 발생률: 70세 이상의 환자에서 수술 후 1년째 POCD 발생률은 16%로 추정됩니다. 아주 오래된 경우, 문헌 데이터가 부족한 점을 감안할 때 연구자들은 발생률이 약 20%일 수 있다고 추정하며, 따라서 수술 후 3개월의 POCD 발생률과 유사합니다. 1차 결과 측정(환자 1,812명)에 대해 예상되는 표본 크기는 이 2차 결과 측정에서 25%의 상대적 감소를 감지하기 위해 α = 0.05인 검정력(1-β) = 0.8을 제공합니다.
• 청력 및 전정 기능 장애: 문헌에는 이 이차 결과 측정의 발생률을 추정하기 위한 충분한 데이터가 없습니다. 따라서 통계적 검정력을 추정하는 것은 불가능합니다.

설계 및 예비 연구 이것은 다중 센터 국제 전향적 병렬 그룹 이중 맹검(환자 및 결과 평가자) 무작위 통제 시험입니다. 현재 두 센터(Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, 이탈리아 밀라노 및 Universitätsmedizin Göttingen(UMG), 독일 괴팅겐)가 참여하고 있습니다. 다른 병원은 선착순 100명의 환자를 등록한 후 참여할 예정입니다(파일럿 연구).

처음 100명의 등록된 환자는 연구의 타당성을 평가하고 이 연구 모집단에서 3개월 시점에 POCD의 실제 발병률을 추정하기 위해 정식 예비 연구에 포함될 것입니다. 이 환자들은 무작위 배정되며 다른 환자들과 유사하게 최소화 기준이 적용됩니다(아래 참조). 참고로 이 환자들은 최종 분석에 포함될 것입니다.

무작위 배정 환자는 수술 당일 전용 소프트웨어를 사용하여 무작위 배정됩니다.

POCD에 대해 알려진 위험 요소(고령, 대수술 및 낮은 교육 수준)를 고려하여 최소화 기준이 무작위배정에 적용됩니다. 최소화는 연구에 등록된 각각의 신규 환자를 무작위화하여 고려된 위험 요인에 대한 두 할당 부문 간의 차이를 최소화할 수 있도록 합니다. 이것은 새로운 환자가 연구에 참여할 때 고려되는 위험 요소에 대한 환자 자신의 특성이 두 할당 부문 중 하나에 등록될 환자의 확률에 영향을 미친다는 것을 의미합니다. 최소화 기준을 통해 연구의 할당 부문 간에 알려진 위험 요인에 대한 불균형을 줄일 수 있습니다.

최소화 기준은 다음과 같습니다.

• 연령 등급: 75 ≤ 연령 < 80; 80 ≤ 연령 < 85; 연령 ≥ 85
• 외과 개입의 예상 기간: < 2시간; ≥ 2시간
• 교육 수준(장학 기간): 0-8년; 9-13세; >13년

통제 그룹 250명의 피험자가 통제 그룹에 등록됩니다. 파일럿 연구에는 30명의 피험자가 포함될 것입니다. 참고 구간 연구를 위해 최소 표본 크기가 120이어야 한다는 경험 법칙을 고려할 때 제안된 표본 크기인 250이 확실히 적절해 보입니다. 그럼에도 불구하고 파일럿 연구를 통해 파라메트릭 방법의 적용을 보다 명확하게 볼 수 있습니다. 따라서 파일럿 연구의 예비 데이터를 기반으로 제어 그룹의 샘플 크기를 조정할 수 있습니다.

통계 분석 연속 변수 분석은 Student's t-test, 1원 또는 2원 분산 분석(분석 특성에 따라 다름)을 통해 수행됩니다. 연속 변수 간의 연관성에 대한 연구는 가능한 비선형 효과를 고려한 선형 회귀 방법을 통해 수행됩니다. 비범주형 변수의 분석은 적절한 연관성 지표와 함께 Fisher의 정확 검정 및 카이 제곱 검정을 사용하여 분할표로 수행됩니다. P<0.05는 유의한 것으로 간주됩니다. 자세한 통계 분석 계획은 연구 프로토콜의 목적과 관련하여 분석 단계를 지정합니다. 이 연구 프로토콜에서 파생된 간행물은 비약물 치료를 포함하는 병렬 그룹 무작위 통제 시험에 대한 현재 권장 사항에 따라 데이터를 제공합니다.

1차 및 2차 결과는 치료 의도(ITT) 분석에 따라 평가될 것이며, 추가로 결과는 연구 프로토콜에 대한 효과적인 준수("프로토콜당" 분석)에 따라 평가될 것입니다.

마지막으로 다음 사전 지정된 하위 그룹 분석이 수행됩니다.

• 총 저혈압 시간 대 1차 및 2차 결과 측정;
• 경도, 중등도 및 중증 저혈압 시간 대 1차 및 2차 결과 측정;
• 최소화 범주(연령 등급, 교육 수준, 대수술 대 경미한 수술)와 관련된 1차 및 2차 결과 측정 분석
• INVOS로 기록된 값에 따라 수술 중 대뇌 불포화반응 발생에 따른 1차 및 2차 결과 척도 분석.
• 고혈압 환자의 하위 그룹과 "인지적 허약"으로 진단된 환자의 1차 및 2차 결과 측정 분석.

이 연구는 시험에 필요한 모든 역량과 조직적 노하우를 가정하는 기관의 과학 대표를 포함하는 운영 위원회에 의해 조정됩니다.

Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS - "Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena", Università degli Studi di Milano [조정 센터]: L. Gattinoni, T. Langer, A. Santini, A. Pesenti.

UOC 노인병, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche,Area di Medicina Interna e 노인병: D. Mari.

UOC Audiologia, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche, Area di Medicina Specialistica: A. Cesarani Universitaetsmedizin Goettingen, Zentrum Anaesthesiologie-, Rettungs- und Intensivmedizin: M.Quintel.