Obiettivo emodinamica e lesioni cerebrali durante l'anestesia generale negli anziani (THE BRIDGE)

BACKGROUND La disfunzione cognitiva postoperatoria (POCD) è definita come uno spettro di disfunzioni del sistema nervoso centrale postoperatorie sia acute che persistenti, inclusi segni neurologici sottili e compromissione neuropsicologica. L'incidenza di POCD è chiaramente associata all'età dei pazienti, con i pazienti più anziani che sono più suscettibili al danno neurologico dopo l'anestesia e l'intervento chirurgico. A causa della crescente aspettativa di vita e del miglioramento delle tecniche chirurgiche e anestesiologiche, sempre più persone anziane si sottopongono a procedure chirurgiche. A questo proposito, POCD è una complicanza che deve essere presa in considerazione nel decorso perioperatorio dei pazienti anziani, specialmente in quelli con ridotta capacità di riserva funzionale neurologica e alta prevalenza di comorbidità. Vale la pena sottolineare che l'insorgenza di POCD comporta un onere soggettivo molto importante sulla qualità della vita del paziente e anche un notevole impatto sociale.

Diversi studi osservazionali hanno dimostrato che la POCD si verifica nel 25% dei pazienti 1 settimana dopo l'intervento chirurgico (POCD precoce) e in circa il 15% dei pazienti a 3 mesi (POCD tardivo). È importante sottolineare che l'incidenza di POCD a 3 mesi è stata associata a un aumento della disabilità e della mortalità.

La disfunzione cognitiva post-operatoria è probabilmente una sindrome multifattoriale, tuttavia sono state formulate 3 principali ipotesi fisiopatologiche, che certamente potrebbero coesistere:

1. Ipotesi farmacologica: i farmaci impiegati durante l'anestesia possono produrre alterazioni della rete neuronale, principalmente attraverso alterazioni del segnale di trasduzione colinergica;
2. Ipotesi tossica: il danno neuronale è una diretta conseguenza dei farmaci impiegati durante l'anestesia e dei mediatori infiammatori associati alla procedura chirurgica;
3. Ipotesi emodinamica: i cambiamenti emodinamici indotti dall'anestesia generale causano alterazioni del flusso sanguigno cerebrale, con potenziale conseguente danno neuronale ischemico.

Il presente studio si concentra sulla terza ipotesi e mira a valutare l'influenza di un target di pressione arteriosa intraoperatoria basato su valori preoperatori sullo sviluppo di POCD a 3 mesi dopo chirurgia elettiva non cardiaca in anestesia generale in pazienti di età pari o superiore a 75 anni .

Il presente studio ha un potenziale elevato impatto scientifico e socio-economico in quanto potrebbe identificare un intervento intraoperatorio unico e abbastanza facilmente realizzabile, ovvero una diversa gestione della pressione arteriosa intraoperatoria, che potrebbe potenzialmente ridurre l'incidenza del deterioramento neurologico nei pazienti anziani sottoposti ad anestesia generale per chirurgia non cardiaca.

Inoltre, sarà il primo studio che esaminerà una popolazione di pazienti di età pari o superiore a 75 anni e, per quanto a conoscenza dei ricercatori, il primo studio che valuterà sistematicamente i possibili cambiamenti della funzione uditiva e vestibolare indotti dall'anestesia generale e dalla chirurgia .

PROTOCOLLO DI RICERCA DETTAGLIATO

Il presente studio è strutturato in 3 fasi distinte:

1. Fase preoperatoria;
2. Fase intraoperatoria;
3. Fase postoperatoria;

1) FASE PREOPERATORIA Dopo aver ottenuto il consenso informato allo studio, in Clinica vengono eseguiti diversi accertamenti per la valutazione anestesiologica preoperatoria. Questi includono la valutazione anestesiologica standard, una valutazione geriatrica e neuropsicologica e una valutazione audiologica. Tutte le valutazioni preoperatorie vengono eseguite nello stesso giorno e nello stesso luogo durante il normale percorso seguito dai pazienti ambulatoriali programmati per la chirurgia elettiva. La valutazione geriatrica, neuropsicologica e audiologica viene eseguita sempre nella stessa sequenza.

Valutazione geriatrica multidimensionale:

La valutazione geriatrica multidimensionale comprende diversi test che consentono una valutazione globale dello stato funzionale del paziente, compreso il dominio cognitivo e le prestazioni funzionali (abilità).

Il Mini Mental State Examination (MMSE) e il Clock Drawing Test saranno utilizzati per valutare lo stato cognitivo dei pazienti. Il MMSE è solitamente impiegato nella pratica clinica per due motivi: (i) come strumento rapido per lo screening dello stato cognitivo del paziente e (ii) come strumento per tracciare i cambiamenti nel tempo nello stato cognitivo dei pazienti. Il MMSE è composto da 30 item (domande/test), che esplorano diversi domini cognitivi: orientamento spaziale e temporale, memorizzazione di parole, attenzione, calcolo, richiamo, linguaggio e prassi costruttiva. Il punteggio del MMSE va quindi da 0 a 30. Un punteggio corretto di ≤ 23 è generalmente considerato indicativo di declino cognitivo. Il punteggio del MMSE è corretto per l'età e l'istruzione del paziente.

Il test Clock Drawing (CDT) è un test aggiuntivo impiegato per valutare lo stato cognitivo globale dei pazienti ed è considerato complementare al MMSE. Per eseguire il CDT al paziente viene chiesto di disegnare un cerchio per simboleggiare il quadrante di un orologio. Inoltre al paziente viene chiesto di disegnare le lancette dell'orologio in modo da indicare le undici e dieci. Il test esplora le funzioni visuo-spaziali, pratiche ed esecutive del paziente. Il punteggio massimo ottenibile è 5/5 e richiede la presenza di tutti i numeri, estratti nell'ordine corretto e prossimi al bordo del quadrante dell'orologio, con la corretta simmetria e le lancette dell'orologio che indicano correttamente le undici e dieci. La presenza di numeri in più, linee di segmentazione o rotazione dei numeri determina la sottrazione di 1 punto al punteggio. I punteggi > 3/5 sono considerati normali.

La performance funzionale viene valutata utilizzando rispettivamente i punteggi delle "Attività della vita quotidiana" (ADL) e delle "Attività strumentali della vita quotidiana" (IADL).

Le ADL sono le attività che una persona è in grado di svolgere quotidianamente in autonomia (mangiare, vestirsi, lavarsi, spostarsi dal letto alla sedia, usare il bagno, ecc.). Le IADL sono le attività che permettono ad una persona di vivere autonomamente in una casa o in un appartamento (cucinare, pulire la casa, prendere farmaci, usare il telefono, ecc.).

Infine i pazienti saranno caratterizzati in termini di fragilità. Il concetto geriatrico di fragilità indica genericamente una condizione di aumentata vulnerabilità a condizioni stressanti, associata ad un aumentato rischio di eventi avversi tra cui cadute a terra, invalidità, ospedalizzazione e mortalità. La fragilità fisica è definita dalla presenza di 3 o più dei seguenti criteri:

1. Perdita di peso non intenzionale (perdita di peso corporeo ≥ del 5% nell'ultimo anno);
2. Sensazione generale di esaurimento (soggettiva, basata su domande sullo sforzo nello svolgere determinate attività);
3. Debolezza espressa da una ridotta forza di presa, applicando valori di riferimento diversi per donne e uomini;
4. Velocità di camminata lenta;
5. Bassi livelli di attività fisica; La presenza di 1 o 2 di questi criteri caratterizza la cosiddetta "pre-fragilità", condizione più sensibile ad eventuali interventi rispetto alla fragilità (3 o più criteri).

Infine, i pazienti saranno valutati per la "fragilità cognitiva", che combina la fragilità fisica con il punteggio del Clinical Dementia Rating (CDR) (vedi sotto), al fine di identificare i pazienti non dementi nei quali la fragilità fisica è comunque associata a un iniziale decadimento cognitivo.

I pazienti sono classificati in 4 diverse categorie:

1. Soggetti anziani sani (nessuna evidenza di fragilità fisica e CDR = 0);
2. Soggetti anziani con fragilità fisica e funzione cognitiva normale (presenza di fragilità fisica e CDR=0);
3. Soggetti anziani senza fragilità fisica ma con decadimento cognitivo iniziale (nessuna fragilità fisica e CDR = 0,5);
4. Soggetti anziani con fragilità fisica e deterioramento cognitivo iniziale (presenza di fragilità fisica e CDR = 0,5); La condizione dei soggetti appartenenti al gruppo 4 è definita “fragilità cognitiva”.

Il Clinical Dementia Rating (CDR) è una scala complessa eseguita per quantificare la gravità dei sintomi della demenza. Include query sui domini cognitivi e funzionali. Il punteggio finale varia tra 0 e 3, con punteggi più alti che indicano sintomi di demenza più gravi. Un punteggio di 0,5 suggerisce la presenza di sintomi lievi. È quindi possibile che i pazienti con MMSE corretto ≥ 24 abbiano un punteggio CDR di 0,5. Da notare che i pazienti inclusi nello studio non saranno sottoposti al test CDR, in quanto i diversi elementi che compongono il CDR possono essere derivati ​​dalle batterie di test geriatrici e neuropsicologici eseguiti (vedi sotto).

Valutazione neuropsicologica La funzionalità cognitiva al basale e il suo possibile peggioramento dopo anestesia/intervento chirurgico, ovvero lo sviluppo di POCD, viene valutata al meglio attraverso la somministrazione di batterie di test neuropsicologici. Durante la valutazione di base un neuropsicologo somministrerà al paziente (o al soggetto del gruppo di controllo) una batteria di test standardizzati per valutare nello specifico diversi domini cognitivi: memoria, attenzione, linguaggio, funzioni esecutive, velocità di elaborazione delle informazioni. I punteggi grezzi ottenuti saranno corretti per età, sesso e istruzione e trasformati, secondo gli standard di calibrazione italiani, in punteggi standardizzati (Equivalent Scores = ES) su una scala ordinale che va da 0 a 4, dove 0 rappresenta i punteggi al di sotto del cut- off, cioè punteggi patologici, 1 che rappresenta i punteggi borderline e 2,3 e 4 che caratterizzano la normalità.

La durata della somministrazione della batteria di test è di circa 35 minuti. A 3 mesi e 1 anno dalla procedura chirurgica/anestesia generale (o dalla valutazione basale nel gruppo di controllo) verrà ripetuta la stessa batteria di test. In quei test che hanno una versione parallela, verrà somministrata la versione parallela, al fine di ridurre l'effetto di apprendimento. La differenza nei punteggi dei test eseguiti a 3 mesi (e 1 anno) e al basale, corretta per la differenza media osservata nel gruppo di controllo nello stesso lasso di tempo, sarà utilizzata per definire l'occorrenza di POCD.

Pazienti nei quali la differenza (peggioramento) del punteggio globale a 3 mesi rispetto al punteggio globale al basale sarà maggiore di 2 deviazioni standard dalla differenza attesa, ovvero la differenza media tra le due valutazioni (basale e 3 mesi) osservata in il gruppo di controllo, sarà diagnosticato con POCD. Verranno inoltre considerati i cambiamenti nei punteggi grezzi dei diversi test allo scopo di identificare possibili cambiamenti in specifici domini cognitivi.

I test neuropsicologici somministrati saranno i seguenti:

• Trail Making Test: valuta la coordinazione visivo-motoria e la velocità e le capacità di cambio di attività valutando la capacità di qualcuno di seguire una semplice sequenza numerica (Percorsi A) e una sequenza più complessa di numeri e lettere alternati (Percorsi B).
• Stroop test: valuta l'attenzione selettiva, le funzioni esecutive, l'inibizione delle distrazioni e la flessibilità cognitiva.
• Symbol Digit Modality Test: valuta l'attenzione sostenuta, con elementi di vigilanza e memoria di lavoro.
• Test di promemoria selettivo libero e guidato: misura le capacità di memoria visiva e verbale anterograda.
• Verbal Phonemic Fluency Test: misura la capacità di accesso al vocabolario verbale ed è considerato un marker di funzionalità prefrontale.
• Test di denominazione: valuta la capacità di accesso visivo del vocabolario.

Questi test hanno un punteggio e un valore di cut-off che consente di classificare il risultato come normale, cioè che rientra nella media dei risultati ottenuti da un gruppo di controllo di soggetti sani appaiati per età, sesso e istruzione, o patologico, cioè al di sotto questo valore medio.

Valutazione audiologica La valutazione audiologica comprenderà i seguenti test: video oculografia, audiometria tonale pura, audiometria vocale disillabica e audiometria vocale con compiti verbali e risposte motorie.

La video oculografia analizza la funzione del sistema oculomotore attraverso lo studio dei movimenti oculari saccadici e del sistema optocinetico. Permette di identificare un'alterazione a livello del tronco encefalico, del cervelletto o di entrambe le strutture.

I movimenti oculari saccadici sono movimenti oculari rapidi e balistici, che servono alla visione reindirizzando l'asse visivo verso una nuova posizione, cioè per dirigere la fovea su un oggetto o una regione di interesse che è apparsa nella periferia del campo visivo. I movimenti oculari saccadici rappresentano la maggior parte dei movimenti oculari e il segnale di controllo dei movimenti oculari saccadici è il cosiddetto "errore retinico".

I parametri raccolti durante lo studio dei movimenti oculari saccadici includono:

Latenza: è il tempo impiegato dalla comparsa di un bersaglio all'inizio di una saccade in risposta a quel bersaglio; Peak Velocity: è la massima velocità raggiunta durante la saccade. I profili di velocità delle saccadi sono generalmente simmetrici almeno per le saccadi di piccole e medie dimensioni. In alcune condizioni, mentre la dimensione delle saccadi rimane ragionevolmente accurata, la velocità delle saccadi è notevolmente ridotta - le cosiddette saccadi rallentate; Precisione: relazione tra spostamento angolare dell'occhio e spostamento del bersaglio di riferimento; Il "riflesso optocinetico" provoca il movimento degli occhi in risposta agli oggetti che si muovono nella periferia mentre la testa è ferma ed è estremamente importante per stabilizzare l'immagine dell'input visivo sulla retina e prevede il controllo primario di questa capacità quando la testa è ferma. E' composto da una fase lenta (SP), diretta al movimento del panorama, e da una fase veloce (QP) con verso opposto. Questi movimenti hanno caratteristiche simili ai movimenti oculari saccadici.

I parametri raccolti durante lo studio del nistagmo optocinetico includono la velocità della fase lenta del nistagmo optocinetico, che dipende dalla velocità dello stimolo, il guadagno, che esprime la percentuale del rapporto tra la velocità della fase lenta del nistagmo e la velocità della stimolo, asimmetria, che indica la differenza di guadagno tra i due lati.

L'audiometria tonale pura mira a definire quantitativamente e qualitativamente la possibile insorgenza di sordità, la sua entità e la sede della lesione. L'audiometria tonale pura viene eseguita attraverso l'ausilio di un audiometro e cuffie. Questo studio viene eseguito per indagare la funzionalità del sistema uditivo periferico.

Infine, verranno eseguite l'audiometria del parlato disillabico e l'audiometria del parlato con compiti verbali e risposte motorie, utilizzando il mascheramento controlaterale (rumore da cocktail party). Queste valutazioni indagano la comprensione degli stimoli verbali e quantificano numericamente la capacità di ripetere parole disillabiche. Valuta inoltre la comprensione semantica delle frasi e la capacità del soggetto di eseguire semplici comandi motori.

Questi test, presi insieme, valutano sia la funzionalità dell'apparato uditivo periferico sia l'integrazione corticale dei segnali periferici. I parametri considerati sono la comprensione del messaggio verbale (100% rappresenta la piena comprensione) e il livello di intensità sonora al quale la comprensione è massima, espresso in decibel di livello uditivo (dB HL). Un altro parametro studiato durante il test di audiometria vocale è la riduzione percentuale delle parole disillabiche intese all'aumentare dell'intensità del suono. Questo fenomeno, la riduzione delle parole disillabiche comprese all'aumentare dell'intensità del suono, è dovuto alla distorsione patologica delle strutture cocleari e retrococleari (VIII nervo cranico).

Valutazione anestesiologica La valutazione anestesiologica sarà eseguita come pratica clinica standard in preparazione alle procedure chirurgiche in anestesia generale. Questa valutazione includerà: raccolta dell'anamnesi fisiologica, patologica e farmacologica, esame clinico inclusa la saturazione periferica dell'ossigeno mediante pulsossimetria (SpO2), frequenza cardiaca a riposo e misurazione della pressione arteriosa non invasiva con uno sfigmomanometro automatico. Durante la visita verranno eseguite tre misurazioni della pressione arteriosa a riposo e il valore medio delle tre misurazioni della pressione arteriosa media rappresenterà la pressione arteriosa media basale del paziente

2) FASE INTRAOPERATORIA. Il giorno dell'operazione il paziente verrà randomizzato a uno dei due gruppi, Trattamento o Standard di cura (vedi sotto). Le funzioni vitali saranno registrate una volta che il paziente è in sala operatoria, prima dell'induzione dell'anestesia, e per tutta la durata della procedura chirurgica e dell'anestesia fino all'estubazione o al trasporto in terapia intensiva post-operatoria. I parametri registrati includeranno la pressione sanguigna (invasiva o non invasiva, a seconda delle esigenze cliniche), la frequenza cardiaca, la saturazione periferica di ossigeno, la concentrazione di fine espirazione di anidride carbonica, i parametri del ventilatore, i farmaci e i fluidi somministrati, l'equilibrio dei fluidi e la perdita di sangue. Ulteriori misurazioni saranno eseguite quando disponibili: gittata cardiaca non invasiva (Nexfin/Pulsioflex, Edwards Lifesciences), ossimetria cerebrale non invasiva mediante spettroscopia nel vicino infrarosso (INVOS, Covidien) e profondità dell'anestesia mediante misurazione dell'indice bispettrale (BIS) (Bispectral Index Technology, Covidien).

L'anestesista sarà responsabile della gestione clinica dei pazienti assegnati ai due bracci. Sono possibili violazioni del protocollo ogni volta che l'anestesista lo ritenga clinicamente necessario.

• Standard of Care Group: la gestione emodinamica intraoperatoria sarà lasciata alla discrezione dell'anestesista, senza alcuna indicazione sulla strategia emodinamica intraoperatoria da adottare. Da notare che la pressione arteriosa media al basale (misurata durante la valutazione preoperatoria) non sarà comunicata all'anestesista in cura.
• Gruppo di trattamento: in questo gruppo l'anestesista avrà come obiettivo emodinamico il mantenimento della pressione arteriosa media entro il 10% del valore della pressione arteriosa media basale. Le modalità per raggiungere tale obiettivo (quantità e tipologia di farmaci, quantità e tipologia di liquidi endovenosi, posizionamento del paziente ecc.) saranno lasciate al giudizio clinico dell'anestesista. Tutti gli interventi saranno registrati.

Il protocollo intraoperatorio prevede l'acquisizione dei parametri emodinamici, respiratori e di tutti gli altri già descritti ad intervalli predefiniti (induzione dell'anestesia, inizio intervento, ogni 30 minuti successivi, fine intervento, estubazione/trasporto in terapia intensiva post-chirurgica).

Al termine dell'operazione la registrazione della pressione sanguigna dell'intera durata dell'anestesia generale verrà scaricata dal monitor dell'anestesia e analizzata offline con un software dedicato per quantificare esattamente il tempo trascorso in ciascuna categoria (lieve, moderata o grave, vedi sotto) di ipotensione o ipertensione.

Qualsiasi episodio ipotensivo o ipertensivo sarà classificato come lieve, moderato o grave in base alla peggiore pressione arteriosa media registrata durante l'episodio, secondo i seguenti cut-off.

Lieve: pressione arteriosa media 10-20% della pressione arteriosa media basale; Moderato: pressione arteriosa media 20-40% della pressione arteriosa media basale; Grave: pressione arteriosa media < o > 40% della pressione arteriosa media basale.

3) FASE POSTOPERATORIA.

DELIRIUM Durante la prima settimana postoperatoria tutti i pazienti saranno valutati, su base giornaliera, per l'insorgenza di delirio mediante la scala CAM-ICU (metodo di valutazione della confusione per l'unità di terapia intensiva).

COMPLICANZE POSTOPERATORIE Verranno registrate la durata della degenza in terapia intensiva (se applicabile), la durata della degenza in ospedale e qualsiasi complicazione postoperatoria. Saranno valutate le complicanze cardiache, respiratorie, renali, neurologiche ed emorragiche.

Complicanze cardiache

Infarto miocardico acuto (AMI): rilevazione di un aumento e/o diminuzione dei valori dei biomarcatori cardiaci (preferibilmente troponina cardiaca, cTn) con almeno un valore superiore al limite di riferimento superiore del 99° percentile e con almeno uno dei seguenti:

• sintomi di ischemia;
• modifiche nuove o presunte nuove significative dell'onda T del segmento ST (ST-T) o nuovo blocco di branca sinistra (BBS);
• sviluppo di onde Q patologiche nell'ECG;
• evidenza di imaging di nuova perdita di miocardio vitale o nuova anomalia del movimento della parete regionale;
• identificazione di un trombo intracoronarico mediante angiografia o autopsia. Insufficienza cardiaca congestizia: almeno uno dei seguenti segni clinici (es. pressione venosa giugulare elevata, rantoli/crepitii respiratori, crepitio o presenza di S3) e almeno uno dei seguenti reperti radiografici (es. ridistribuzione vascolare, edema polmonare interstiziale o edema polmonare alveolare franco).

Embolia polmonare: uno qualsiasi dei seguenti:

1. Una scintigrafia polmonare con ventilazione/perfusione ad alta probabilità
2. Un difetto di riempimento intraluminale dell'arteria segmentale o più grande su una scansione TC spirale
3. Un difetto di riempimento intraluminale all'angiografia polmonare
4. Un test diagnostico positivo per trombosi venosa profonda (ad esempio, ecografia a compressione positiva), cuore polmonare acuto all'ecografia cardiaca e uno dei seguenti:

A. Scintigrafia polmonare con ventilazione/perfusione non diagnostica (ovvero probabilità bassa o intermedia) B. TAC spirale non diagnostica (ovvero difetti subsegmentali o studio tecnicamente inadeguato) Arresto cardiaco: fibrillazione ventricolare documentata o presunta, tachicardia ventricolare sostenuta, asistolia , o attività elettrica senza polso che richieda rianimazione cardiopolmonare, terapia farmacologica o defibrillazione cardiaca.

Fibrillazione atriale: nuova fibrillazione atriale che provoca angina, insufficienza cardiaca congestizia, ipotensione sintomatica o che richiede un trattamento con un farmaco per il controllo della frequenza, un farmaco antiaritmico o una cardioversione elettrica.

Complicanze neurologiche Ictus (ischemico o emorragico): nuovo deficit neurologico focale ritenuto di origine vascolare con segni o sintomi che durano più di 24 ore o portano alla morte.

Complicanze renali Il danno renale acuto è definito da un aumento della creatinina sierica superiore o uguale a 1,5 volte il valore basale (preoperatorio) o superiore o uguale a 0,3 mg/dl.

Complicanze emorragiche Emorragia lieve: diminuzione dei livelli di Hb < 3 g/dl senza impatto emodinamico, senza necessità di revisione chirurgica o intervento endovascolare; trattamento conservativo (trasfusione di 2-3 unità di globuli rossi e infusione di liquidi); Emorragia grave: diminuzione dei livelli di Hb > 3 g/dl con impatto emodinamico (tachicardia, ipotensione, oliguria etc); trasfusione di più di 3 unità di globuli rossi; necessità di revisione chirurgica o trattamento endovascolare.

VALUTAZIONE COGNITIVA POST-OPERATORIA Pazienti A 3 mesi ± 2 settimane e 1 anno ± 2 settimane dall'intervento chirurgico, i pazienti saranno sottoposti alle stesse valutazioni geriatriche, neuropsicologiche e audiologiche descritte nella sezione "Fase preoperatoria".

Soggetti del Gruppo di Controllo I soggetti arruolati nel Gruppo di Controllo saranno sottoposti alle stesse valutazioni (geriatrica, neuropsicologica e audiologica) descritte nella sezione "Fase Preoperatoria" e alle stesse valutazioni dopo 3 mesi ± 2 settimane e 1 anno ± 2 settimane. Questi soggetti non saranno sottoposti ad alcun intervento chirurgico e pertanto non saranno valutati per complicanze post-operatorie o comparsa di delirio.

STATISTICHE

Calcolo della dimensione del campione.

Misura dell'esito primario:

L'incidenza di POCD è di circa il 15% nei pazienti di età superiore ai 70 anni. Nonostante la mancanza di dati nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni (l'età media prevista è di circa 80 anni in questa popolazione), i ricercatori stimano un'incidenza del 20%. Ipotizzando che l'intervento proposto (obiettivo di pressione arteriosa intraoperatoria) possa causare una riduzione relativa dell'incidenza di POCD del 25% (dal 20% al 15%) la dimensione del campione, per una probabilità di errore di tipo I α=0.05 e una potenza ( 1-β) = 0,8 è di 1812 pazienti. Da notare che, all'arruolamento di 906 pazienti, il Comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati (DSMB) eseguirà un'analisi ad interim.

Misure di esito secondarie:

• Delirio: l'incidenza del delirio nei pazienti molto anziani sottoposti ad anestesia generale è di circa il 15%. La dimensione del campione prevista per la misura dell'esito primario (1812 pazienti) fornisce una potenza (1-β) = 0,88 con α = 0,05 per rilevare una riduzione relativa del 30% in questa misura dell'esito secondario.
• Incidenza di POCD a 1 anno: l'incidenza di POCD nei pazienti di età superiore a 70 anni, a 1 anno dall'intervento è stimata essere del 16%. Nei soggetti molto anziani, data la mancanza di dati in letteratura, i ricercatori stimano che l'incidenza potrebbe essere intorno al 20%, quindi simile all'incidenza di POCD a 3 mesi dall'intervento. La dimensione del campione prevista per la misura dell'esito primario (1812 pazienti) fornisce una potenza (1-β) = 0,8 con α = 0,05 per rilevare una riduzione relativa del 25% in questa misura dell'esito secondario.
• Disfunzione uditiva e vestibolare: non ci sono dati sufficienti in letteratura per stimare l'incidenza di questa misura di esito secondario. Non è quindi possibile stimare la potenza statistica.

Progettazione e studio pilota Questo è uno studio multicentrico internazionale prospettico a gruppi paralleli in doppio cieco (pazienti e valutatori dei risultati) randomizzato controllato. Attualmente sono coinvolti due Centri (Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano, Italia e Universitätsmedizin Göttingen (UMG), Göttingen, Germania). Altri Ospedali saranno coinvolti dopo l'arruolamento dei primi 100 pazienti (Studio Pilota).

I primi 100 pazienti arruolati saranno inclusi in uno studio pilota formale al fine di valutare la fattibilità dello studio e stimare la reale incidenza di POCD a 3 mesi in questa popolazione di studio. Questi pazienti saranno randomizzati e verrà applicato il criterio di minimizzazione, analogamente agli altri pazienti (vedi sotto). Da notare che questi pazienti saranno inclusi nell'analisi finale.

Randomizzazione I pazienti saranno randomizzati il ​​giorno della procedura chirurgica attraverso l'uso di un software dedicato.

Considerando i fattori di rischio noti per POCD (età avanzata, chirurgia maggiore e basso livello di istruzione), il criterio di minimizzazione sarà applicato alla randomizzazione. La minimizzazione consente di randomizzare ogni nuovo paziente arruolato nello studio al fine di minimizzare le differenze tra i due bracci di allocazione per i fattori di rischio considerati. Ciò significa che quando un nuovo paziente entra nello studio, le caratteristiche del paziente per i fattori di rischio considerati influenzeranno la probabilità del paziente di essere arruolato in uno dei due bracci di allocazione. Il criterio di minimizzazione consente di ridurre lo sbilanciamento per i fattori di rischio noti tra i bracci di allocazione dello studio.

I criteri di minimizzazione saranno i seguenti:

• Classe di età: 75 ≤ età < 80; 80 ≤ età < 85; età ≥ 85 anni
• Durata prevista dell'intervento chirurgico: < 2 ore; ≥ 2 ore
• Livello di istruzione (anni di studio): 0-8 anni; 9-13 anni; >13 anni

Gruppo di controllo Duecentocinquanta soggetti saranno arruolati nel gruppo di controllo; 30 soggetti saranno inclusi nello studio pilota. Considerando la regola empirica che richiede una dimensione campionaria minima di 120 per lo studio degli intervalli di riferimento, la dimensione campionaria proposta di 250 sembra decisamente adeguata. Tuttavia, lo studio pilota consentirà di avere una visione più chiara dell'applicazione del metodo parametrico. La dimensione del campione del gruppo di controllo potrebbe quindi essere ridimensionata sulla base dei dati preliminari dello studio pilota.

Analisi statistica L'analisi delle variabili continue sarà effettuata tramite test t di Student, analisi della varianza a una o due vie (a seconda delle caratteristiche dell'analisi). Lo studio dell'associazione tra variabili continue verrà effettuato mediante metodi di regressione lineare tenendo conto di eventuali effetti non lineari. L'analisi delle variabili non categoriali sarà effettuata con tabelle di contingenza mediante l'utilizzo del test esatto di Fisher e del Chi-quadrato, unitamente ad opportuni indicatori di associazione. P<0.05 sarà considerato significativo. Un dettagliato piano di analisi statistica specificherà le fasi dell'analisi in relazione agli obiettivi del protocollo di ricerca. Le pubblicazioni derivanti da questo protocollo di ricerca presenteranno i dati secondo le attuali raccomandazioni sugli studi randomizzati controllati a gruppi paralleli che coinvolgono trattamenti non farmacologici.

Gli esiti primari e secondari saranno valutati secondo un'analisi Intention to Treat (ITT), inoltre i risultati saranno valutati in base all'effettiva aderenza al protocollo di studio (analisi "Per Protocol").

Infine, verrà eseguita la seguente analisi pre-specificata e per sottogruppi:

• Tempo ipotensivo totale rispetto a misure di esito primarie e secondarie;
• Tempo ipotensivo lieve, moderato e grave rispetto a misure di esito primarie e secondarie;
• Analisi delle misure di esito primario e secondario relative alle categorie di minimizzazione (classi di età, livello di istruzione, chirurgia maggiore vs. minore);
• Analisi delle misure di esito primario e secondario in base al verificarsi di episodi di desaturazione cerebrale intraoperatoria secondo i valori registrati con l'INVOS.
• Analisi delle misure di esito primario e secondario nel sottogruppo di pazienti con ipertensione e nei pazienti con diagnosi di "fragilità cognitiva".

Lo studio è coordinato da un Comitato Direttivo che comprende i rappresentanti scientifici delle Istituzioni assumendo tutte le competenze e le conoscenze organizzative necessarie per la sperimentazione:

Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS - "Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena", Università degli Studi di Milano [Centro di coordinamento]: L. Gattinoni, T. Langer, A. Santini, A. Pesenti.

UOC Geriatria, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche, Area di Medicina Interna e Geriatria: D. Mari.

UOC Audiologia, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche, Area di Medicina Specialistica: A. Cesarani Universitaetsmedizin Goettingen, Zentrum Anaesthesiologie-, Rettungs- und Intensivmedizin: M.Quintel.