Mål hemodynamikk og hjerneskade under generell anestesi hos eldre (THE BRIDGE)

BAKGRUNN Postoperativ kognitiv dysfunksjon (POCD) er definert som et spekter av postoperative dysfunksjoner i sentralnervesystemet både akutte og vedvarende, inkludert subtile nevrologiske tegn og nevropsykologisk svekkelse. Forekomsten av POCD er tydelig assosiert med pasientens alder, med eldre pasienter som er mer utsatt for nevrologisk svekkelse etter anestesi og kirurgi. På grunn av økende levealder og forbedrede kirurgiske og anestesiologiske teknikker, gjennomgår flere og flere eldre kirurgiske inngrep. I denne forbindelse er POCD en komplikasjon som må tas i betraktning i det perioperative forløpet til eldre pasienter, spesielt hos de med redusert nevrologisk funksjonell reservekapasitet og høy forekomst av komorbiditeter. Det er verdt å understreke at forekomsten av POCD medfører en svært viktig subjektiv byrde på pasientens livskvalitet og også en enestående sosial innvirkning.

Flere observasjonsstudier har vist at POCD forekommer hos 25 % av pasientene 1 uke etter det kirurgiske inngrepet (tidlig POCD) og hos ca. 15 % av pasientene ved 3 måneder (sen POCD). Viktigere er at forekomsten av POCD etter 3 måneder har vært assosiert med økt funksjonshemming og dødelighet.

Postoperativ kognitiv dysfunksjon er sannsynligvis et multifaktorielt syndrom, men 3 viktigste patofysiologiske hypoteser, som absolutt kunne eksistere side om side, har blitt formulert:

1. Farmakologisk hypotese: medikamenter som brukes under anestesi kan produsere endringer i det nevronale nettverket, hovedsakelig gjennom endringer av det kolinerge transduksjonssignalet;
2. Toksisk hypotese: nevronskaden er en direkte konsekvens av medikamentene som brukes under anestesi og av inflammatoriske mediatorer knyttet til den kirurgiske prosedyren;
3. Hemodynamisk hypotese: hemodynamiske endringer indusert av generell anestesi forårsaker endringer i cerebral blodstrøm, som potensielt kan resultere i iskemisk nevronal skade.

Denne studien fokuserer på den tredje hypotesen og tar sikte på å evaluere påvirkningen av et mål for intraoperativt arterielt blodtrykk basert på preoperative verdier på utviklingen av POCD 3 måneder etter elektiv ikke-hjertekirurgi under generell anestesi hos pasienter i alderen 75 år og eldre .

Denne studien har en potensiell høy vitenskapelig og sosioøkonomisk innvirkning ettersom den kan identifisere en enkelt og ganske enkelt oppnåelig intraoperativ intervensjon, dvs. en annen behandling av intraoperativt blodtrykk, som potensielt kan redusere forekomsten av nevrologisk forverring hos eldre pasienter som gjennomgår generell anestesi for ikke-hjertekirurgi.

Videre vil det være den første studien som undersøker en populasjon av pasienter i alderen 75 år og eldre, og, så vidt etterforskerne vet, den første studien som systematisk vil evaluere mulige endringer i hørsel og vestibulær funksjon indusert av generell anestesi og kirurgi. .

DETALJERT FORSKNINGSPROTOKOLL

Denne studien er strukturert i 3 forskjellige faser:

1. Preoperativ fase;
2. Intraoperativ fase;
3. Postoperativ fase;

1) PREOPERATIV FASE Etter å ha innhentet informert samtykke til studien, utføres flere evalueringer i Klinikken for preoperativ anestesiologisk vurdering. Disse inkluderer standard anestesivurdering, en geriatrisk og nevropsykologisk evaluering og en audiologisk evaluering. Alle preoperative evalueringer utføres på samme dag og på samme sted under normalveien etterfulgt av polikliniske pasienter planlagt for elektiv kirurgi. Geriatrisk, nevropsykologisk og audiologisk evaluering utføres alltid i samme rekkefølge.

Multidimensjonal geriatrisk vurdering:

Den flerdimensjonale geriatriske vurderingen inkluderer flere tester som tillater en global evaluering av funksjonsstatusen til pasienten, inkludert det kognitive domenet og den funksjonelle ytelsen (evnen).

Mini Mental State Examination (MMSE) og Clock Drawing Test vil bli brukt til å vurdere den kognitive tilstanden til pasientene. MMSE brukes vanligvis i klinisk praksis av to grunner: (i) som et raskt verktøy for å screene den kognitive statusen til pasienten og (ii) som et verktøy for å spore endringene over tid i pasientens kognitive tilstand. MMSE består av 30 elementer (spørsmål/tester), som utforsker ulike kognitive domener: romlig og tidsmessig orientering, memorering av ord, oppmerksomhet, beregning, gjenkalling, språk og konstruktiv praksis. Poengsummen til MMSE varierer derfor fra 0 til 30. En korrigert skåre på ≤ 23 anses vanligvis for å tyde på kognitiv svikt. Poengsummen til MMSE er korrigert for alder og utdannelse til pasienten.

Clock Drawing-testen (CDT) er en tilleggstest som brukes for å evaluere den globale kognitive tilstanden til pasienter og anses som komplementær til MMSE. For å utføre CDT blir pasienten bedt om å tegne en sirkel for å symbolisere en urskive. Videre blir pasienten bedt om å tegne klokkeviserne for å vise ti over elleve. Testen utforsker de visuelt-romlige, praktiske og eksekutive funksjonene til pasienten. Den maksimale oppnåelige poengsummen er 5/5 og krever tilstedeværelse av alle tall, tegnet i riktig rekkefølge og nær grensen til urskiven, med riktig symmetri og klokkeviserne riktig som viser ti over elleve. Tilstedeværelsen av ekstra tall, segmenteringslinjer eller rotasjon av tallene bestemmer subtraksjonen av 1 poeng til poengsummen. Poeng > 3/5 regnes som normalt.

Funksjonell ytelse blir evaluert ved å bruke poengsummene til henholdsvis "Activities of Daily Living" (ADL) og "Instrumental Activities of Daily Living" (IADL).

ADL er aktivitetene som en person er i stand til å utføre selvstendig på daglig basis (spise, kle seg, vaske seg, gå fra sengen til stolen, bruke toalettet, etc.). IADL er aktivitetene som lar en person bo selvstendig i et hus eller en leilighet (lage mat, rydde opp i huset, ta medisiner, bruke telefonen osv.).

Til slutt vil pasientene karakteriseres i form av skrøpelighet. Det geriatriske begrepet skrøpelighet indikerer generisk en tilstand med økt sårbarhet for stressende forhold, assosiert med økt risiko for uønskede hendelser inkludert fall i bakken, funksjonshemming, sykehusinnleggelse og dødelighet. Fysisk skrøpelighet er definert av tilstedeværelsen av 3 eller flere av følgende kriterier:

1. Utilsiktet vekttap (≥ enn 5 % kroppsvekttap det siste året);
2. Generell følelse av utmattelse (subjektiv, basert på spørsmål om innsatsen for å utføre visse aktiviteter);
3. Svakhet uttrykt ved redusert håndgrepsstyrke, bruk av ulike referanseverdier for kvinner og menn;
4. Langsom ganghastighet;
5. Lavt nivå av fysisk aktivitet; Tilstedeværelsen av 1 eller 2 av disse kriteriene karakteriserer den såkalte "pre-skjørhet", en tilstand som er mer følsom for eventuelle intervensjoner sammenlignet med skrøpelighet (3 eller flere kriterier).

Til slutt vil pasienter bli evaluert for "kognitiv skrøpelighet", som kombinerer fysisk skrøpelighet med poengsummen til Clinical Dementia Rating (CDR) (se nedenfor), for å identifisere ikke-demente pasienter der fysisk skrøpelighet imidlertid er assosiert med en initial kognitiv svikt.

Pasienter er klassifisert i 4 forskjellige kategorier:

1. Friske eldre personer (ingen tegn på fysisk skrøpelighet og CDR = 0);
2. Eldre personer med fysisk skrøpelighet og normal kognitiv funksjon (tilstedeværelse av fysisk skrøpelighet og CDR =0);
3. Eldre forsøkspersoner uten fysisk skrøpelighet, men med innledende kognitiv svikt (ingen fysisk skrøpelighet og CDR = 0,5);
4. Eldre personer med fysisk skrøpelighet og innledende kognitiv svikt (tilstedeværelse av fysisk skrøpelighet og CDR = 0,5); Tilstanden til forsøkspersonene som tilhører gruppe 4 er definert som "kognitiv skrøpelighet".

Clinical Dementia Rating (CDR) er en kompleks skala utført for å kvantifisere alvorlighetsgraden av symptomene på demens. Det inkluderer spørsmål om kognitive og funksjonelle domener. Den endelige poengsummen varierer mellom 0 og 3, med høyere poengsum som indikerer mer alvorlige demenssymptomer. En score på 0,5 tyder på tilstedeværelsen av milde symptomer. Det er derfor mulig at pasienter med korrigert MMSE ≥ 24 har en CDR-score på 0,5. Det er verdt å merke seg at pasienter som er inkludert i studien ikke vil gjennomgå CDR-testen, da de forskjellige elementene som utgjør CDR-en kan utledes fra de utførte geriatriske og nevropsykologiske testbatteriene (se nedenfor).

Nevropsykologisk evaluering Den kognitive funksjonaliteten ved baseline og dens mulige forverring etter anestesi/kirurgi, dvs. utvikling av POCD, evalueres best gjennom administrering av nevropsykologiske testbatterier. Under baseline-evalueringen vil en nevropsykolog administrere pasienten (eller til personen i kontrollgruppen) et batteri av tester som er standardisert for å evaluere spesifikt forskjellige kognitive domener: minne, oppmerksomhet, språk, eksekutive funksjoner, hastighet på informasjonsbehandling. De oppnådde råskårene vil bli korrigert for alder, kjønn og utdanning og transformert, i henhold til italienske kalibreringsstandarder, til standardiserte skårer (Ekvivalente skårer = ES) på en ordinær skala som varierer fra 0 til 4, hvor 0 representerer skårer under snitt- off, dvs. patologiske skårer, 1 som representerer borderline skårer og 2,3 og 4 som karakteriserer normalitet.

Varigheten av administrasjonen av testbatteriet er ca. 35 minutter. 3 måneder og 1 år fra kirurgisk inngrep/generell anestesi (eller fra baseline-evaluering i kontrollgruppen) vil samme testbatteri bli gjentatt. I de testene som har en parallellversjon, vil den parallelle versjonen bli administrert, for å redusere læringseffekten. Forskjellen i score for testene utført etter 3 måneder (og 1 år) og baseline, korrigert for gjennomsnittlig forskjell observert i kontrollgruppen i samme tidsramme, vil bli brukt for å definere forekomsten av POCD.

Pasienter hvor forskjellen (forverring) i den globale skåren etter 3 måneder til den globale skåren ved baseline vil være større enn 2 standardavvik fra den forventede forskjellen, dvs. den gjennomsnittlige forskjellen mellom de to evalueringene (baseline og 3 måneder) observert i kontrollgruppen, vil bli diagnostisert med POCD. I tillegg vil endringer i råskårene til de forskjellige testene bli vurdert med det formål å identifisere mulige endringer i spesifikke kognitive domener.

De administrerte nevropsykologiske testene vil være følgende:

• Trail Making Test: evaluerer den visuell-motoriske koordinasjonen og hastigheten og oppgavebytteferdighetene ved å vurdere noens evne til å følge en enkel tallsekvens (Løyper A) og en mer kompleks sekvens av vekslende tall og bokstaver (Løyper B).
• Stroop test: evaluerer selektiv oppmerksomhet, eksekutive funksjoner, hemming av distraksjoner og kognitiv fleksibilitet.
• Symbol Digit Modalities Test: evaluerer vedvarende oppmerksomhet, med elementer av årvåkenhet og arbeidsminne.
• Free and Cued Selective Reminding Test: måler anterograd visuelle og verbale minneferdigheter.
• Verbal fonemisk flytende test: måler kapasiteten til tilgang til verbal vokabular og regnes som en markør for prefrontal funksjonalitet.
• Valørtest: evaluerer kapasiteten til visuell tilgang til ordforråd.

Disse testene har en poengsum og en grenseverdi som gjør det mulig å kategorisere resultatet som normalt, dvs. som faller innenfor gjennomsnittsresultatene oppnådd fra en kontrollgruppe av friske forsøkspersoner matchet for alder, kjønn og utdanning, eller patologisk, dvs. under. denne gjennomsnittsverdien.

Audiologievaluering Audiologievalueringen vil omfatte følgende tester: videookulografi, rentoneaudiometri, disyllabisk taleaudiometri og taleaudiometri med verbale oppgaver og motoriske responser.

Videookulografi analyserer funksjonen til det oculomotoriske systemet gjennom studiet av sakkadiske øyebevegelser og optokinetisk system. Det gjør det mulig å identifisere en endring på nivået av hjernestammen, lillehjernen eller av begge strukturer.

Sakadiske øyebevegelser er raske, ballistiske øyebevegelser, som undergraver synet ved å omdirigere synsaksen til et nytt sted, det vil si å rette fovea mot et objekt eller område av interesse som dukket opp i periferien av synsfeltet. Sakadiske øyebevegelser representerer flertallet av øyebevegelser og kontrollsignalet for sakkadiske øyebevegelser er den såkalte "netthinnefeilen".

Innsamlede parametere under studiet av sakkadiske øyebevegelser inkluderer:

Latens: dette er tiden det tar fra et mål dukker opp til begynnelsen av en sakkade som svar på det målet; Topphastighet: dette er den høyeste hastigheten som nås under sakkaden. Saccadehastighetsprofiler er vanligvis symmetriske i det minste for små og mellomstore saccader. Under noen forhold mens størrelsen på sakkadene forblir rimelig nøyaktige, reduseres sakkadehastigheten kraftig - såkalte bremsede sakkader; Presisjon: forhold mellom vinkelforskyvning av øyet og forskyvning av referansemålet; Den "optokinetiske refleksen" forårsaker øyebevegelse som respons på objekter som beveger seg i periferien mens hodet er stasjonært og er ekstremt viktig for å stabilisere bildet av visuell input på netthinnen og sørger for primær kontroll av denne kapasiteten når hodet er stasjonært. Den er sammensatt av en langsom fase (SP), rettet mot bevegelsen av panoramaet, og en rask fase (QP) med motsatt retning. Disse bevegelsene har lignende egenskaper som sakkadiske øyebevegelser.

Innsamlede parametere under studiet av optokinetisk nystagmus inkluderer saktefasehastigheten til optokinetisk nystagmus, som er avhengig av stimulansens hastighet, forsterkning, som uttrykker prosentandelen av forholdet mellom hastigheten til den langsomme fasen av nystagmus og hastigheten til stimulus, asymmetri, som indikerer forskjellen i gevinst mellom de to sidene.

Rentoneaudiometri tar sikte på å definere kvantitativt og kvalitativt mulig forekomst av hørselstap, dens enhet og sted for lesjonen. Rentoneaudiometri utføres ved hjelp av et audiometer og hodetelefoner. Denne studien er utført for å undersøke funksjonaliteten til det perifere auditive systemet.

Til slutt vil det utføres disyllabisk taleaudiometri og taleaudiometri med verbale oppgaver og motoriske responser, ved bruk av kontrollateral maskering (cocktailpartystøy). Disse evalueringene undersøker forståelsen av verbale stimuli og kvantifiserer numerisk evnen til å gjenta disyllabiske ord. Den evaluerer også den semantiske forståelsen av fraser og evnen til subjektet til å følge enkle motoriske kommandoer.

Disse testene, samlet, evaluerer både funksjonaliteten til det perifere høreapparatet og den kortikale integrasjonen av perifere signaler. Betraktede parametere er forståelsen av det verbale budskapet (100 % representerer full forståelse) og lydintensitetsnivået der forståelsen er maksimal, uttrykt i desibel hørselsnivå (dB HL). En annen parameter studert under taleaudiometritesting er prosentreduksjonen av disyllabiske ord som forstås når lydintensiteten øker. Dette fenomenet, reduksjonen av forståtte disyllabiske ord med økende lydintensitet, skyldes patologisk forvrengning av cochlea og retro cochlea strukturer (VIII kranial nerve).

Anestesiologisk evaluering Den anestesiologiske evalueringen vil bli utført som standard klinisk praksis som forberedelse til kirurgiske prosedyrer under generell anestesi. Denne evalueringen vil omfatte: innsamling av fysiologisk, patologisk og medikamenthistorie, klinisk undersøkelse inkludert perifer metning av oksygen ved pulsoksymetri (SpO2), hvilepuls og ikke-invasiv blodtrykksmåling med et automatisk blodtrykksmåler. Tre målinger av hvileblodtrykk vil bli utført under besøket, og gjennomsnittsverdien av de tre målingene av gjennomsnittlig blodtrykk vil representere det gjennomsnittlige arterielle blodtrykket til pasienten.

2) INTRAOPERATIV FASE. På operasjonsdagen vil pasienten bli randomisert til en av to grupper, Behandling eller Standard of Care (se nedenfor). Vitale funksjoner vil bli registrert når pasienten er på operasjonsstuen, før induksjon av anestesi, og gjennom hele varigheten av det kirurgiske inngrepet og anestesien frem til ekstubering eller transport til postoperativ intensivavdeling. Parametre som registreres vil inkludere blodtrykk (enten invasivt eller ikke-invasivt, avhengig av klinisk behov), hjertefrekvens, perifer metning av oksygen, end-tidal konsentrasjon av karbondioksid, ventilatorparametere, medikamenter og væske administrert, væskebalanse og blodtap. Ytterligere målinger vil bli utført når de er tilgjengelige: ikke-invasiv hjertevolum (Nexfin/Pulsioflex, Edwards Lifesciences), ikke-invasiv cerebral oksimetri gjennom nær-infrarød spektroskopi (INVOS, Covidien) og dybde av anestesi gjennom bispektral indeks (BIS) måling (bispektral) Index Technology, Covidien).

Anestesilegen vil være ansvarlig for den kliniske behandlingen av pasientene som er tildelt de to armene. Brudd på protokollen er mulig når anestesilegen vurderer det klinisk nødvendig.

• Standard of Care Group: intraoperativ hemodynamisk behandling vil bli overlatt til anestesilegen, uten noen indikasjon på hvilken intraoperativ hemodynamisk strategi som skal vedtas. Det er verdt å merke seg at gjennomsnittlig arterielt trykk ved baseline (som målt under den preoperative evalueringen) ikke vil bli kommunisert til anestesilegen under behandling.
• Behandlingsgruppe: i denne gruppen vil anestesilegen ha som hemodynamisk mål opprettholdelse av gjennomsnittlig arterielt blodtrykk innenfor 10 % av baseline gjennomsnittlig arterielt blodtrykksverdi. Modalitetene for å nå dette målet (mengde og type medikamenter, mengde og type intravenøse væsker, plassering av pasienten etc.) vil bli overlatt til anestesilegens kliniske vurdering. Alle inngrep vil bli registrert.

Den intraoperative protokollen krever innhenting av hemodynamiske, respiratoriske og alle de andre parameterne som allerede er beskrevet med forhåndsdefinerte intervaller (anestesi-induksjon, start av kirurgi, hvert 30. minutt deretter, avsluttet operasjon, ekstubering/transport til postoperativ intensivavdeling).

Ved slutten av operasjonen vil blodtrykksregistreringen av hele varigheten av generell anestesi bli lastet ned fra anestesimonitoren og analysert offline med en dedikert programvare for å kvantifisere nøyaktig tiden brukt i hver kategori (mild, moderat eller alvorlig, se nedenfor) av hypotensjon eller hypertensjon.

Enhver hypotensiv eller hypertensiv episode vil bli klassifisert som mild, moderat eller alvorlig basert på det verste gjennomsnittlige arterielle blodtrykket registrert under episoden, i henhold til følgende grenser.

Mild: gjennomsnittlig arterielt blodtrykk 10-20 % av gjennomsnittlig arterielt trykk ved baseline; Moderat: gjennomsnittlig arterielt blodtrykk 20-40 % av gjennomsnittlig arterielt trykk ved baseline; Alvorlig: gjennomsnittlig arterielt blodtrykk < eller > 40 % av gjennomsnittlig arterielt trykk ved baseline.

3) POSTOPERATIV FASE.

DELIRIUM I løpet av den første postoperative uken vil alle pasienter daglig bli evaluert for delirium etter CAM-ICU-skalaen (Confusion Assessment Method for Intensive Care Unit).

POSTOPERATIVE KOMPLIKASJONER Lengde på liggetid på intensivavdelingen (hvis aktuelt), liggetid på sykehus og eventuelle postoperative komplikasjoner vil bli registrert. Hjerte-, luftveis-, nyre-, nevrologiske og hemorragiske komplikasjoner vil bli vurdert.

Hjertekomplikasjoner

Akutt hjerteinfarkt (AMI): påvisning av en økning og/eller fall av hjertebiomarkørverdier (fortrinnsvis hjertetroponin, cTn) med minst én verdi over øvre referansegrense for 99. persentil og med minst én av følgende:

• symptomer på iskemi;
• nye eller antatt nye signifikante ST-segment-T-bølge (ST-T) endringer eller ny venstre grenblokk (LBBB);
• utvikling av patologiske Q-bølger i EKG;
• bildediagnostikk på nytt tap av levedyktig myokard eller ny regional unormal veggbevegelse;
• identifikasjon av en intrakoronar trombe ved angiografi eller obduksjon. Kongestiv hjertesvikt: minst ett av følgende kliniske tegn (dvs. forhøyet halsvenetrykk, respiratoriske raser/knitring, krepitasjoner eller tilstedeværelse av S3) og minst ett av følgende radiografiske funn (dvs. vaskulær omfordeling, interstitielt lungeødem eller åpenhjertig alveolært lungeødem).

Lungeemboli: ett av følgende:

1. En høysannsynlig ventilasjons-/perfusjonslungeskanning
2. En intraluminal fyllingsdefekt av segmental eller større arterie på en spiralformet CT-skanning
3. En intraluminal fyllingsdefekt på pulmonal angiografi
4. En positiv diagnostisk test for dyp venetrombose (f.eks. positiv kompresjonsultralyd), akutt cor pulmonale ved hjerteultralyd og ett av følgende:

A. ikke-diagnostisk (dvs. lav eller middels sannsynlighet) ventilasjons-/perfusjonslungeskanning B. ikke-diagnostisk (dvs. subsegmentale defekter eller teknisk utilstrekkelig studie) spiral-CT-skanning Hjertestans: dokumentert eller antatt ventrikkelflimmer, vedvarende ventrikkeltakykardi, som , eller pulsløs elektrisk aktivitet som krever hjerte-lunge-redning, farmakologisk terapi eller hjertedefibrillering.

Atrieflimmer: nytt atrieflimmer som resulterer i angina, kongestiv hjertesvikt, symptomatisk hypotensjon, eller som krever behandling med et hastighetskontrollerende medikament, antiarytmisk legemiddel eller elektrisk kardioversjon.

Nevrologiske komplikasjoner Hjerneslag (iskemisk eller hemorragisk): ny fokal nevrologisk mangel antatt å være vaskulær opphav med tegn eller symptomer som varer mer enn 24 timer eller fører til døden.

Nyrekomplikasjoner Akutt nyreskade er definert ved en økning i serumkreatinin på mer enn eller lik 1,5 ganger baselineverdien (preoperativ) eller mer enn eller lik 0,3 mg/dl.

Blødningskomplikasjoner Mild blødning: reduksjon av Hb-nivåer < 3 g/dl uten hemodynamisk påvirkning, uten behov for kirurgisk revisjon eller endovaskulær intervensjon; konservativ behandling (transfusjon av 2-3 røde blodlegemer og væskeinfusjon); Alvorlig blødning: reduksjon av Hb-nivåer > 3 g/dl med hemodynamisk påvirkning (takykardi, hypotensjon, oliguri osv.); transfusjon av mer enn 3 røde blodlegemer; behov for kirurgisk revisjon eller endovaskulær behandling.

POSTOPERATIV KOGNITIV EVALUERING Pasienter Etter 3 måneder ± 2 uker og 1 år ± 2 uker etter den kirurgiske intervensjonen vil pasientene gjennomgå de samme geriatriske, nevropsykologiske og audiologiske evalueringene beskrevet i avsnittet "Preoperativ fase".

Forsøkspersoner i kontrollgruppen Forsøkspersoner som er registrert i kontrollgruppen vil gjennomgå de samme evalueringene (geriatrisk, nevropsykologisk og audiologi) beskrevet i avsnittet "Preoperativ fase" og til de samme evalueringene etter 3 måneder ± 2 uker og 1 år ± 2 uker. Disse forsøkspersonene vil ikke gjennomgå noen kirurgisk prosedyre og vil derfor ikke bli evaluert for postoperative komplikasjoner eller delirium.

STATISTIKK

Prøvestørrelsesberegning.

Primært resultatmål:

Forekomsten av POCD er rundt 15 % hos pasienter over 70 år. Til tross for mangelen på data hos pasienter i alderen 75 år og eldre (gjennomsnittlig forventet alder er rundt 80 år i denne populasjonen), anslår etterforskerne en forekomst på 20 %. En hypotese om at den foreslåtte intervensjonen (intraoperativt arterielt blodtrykksmål) kan forårsake en 25 % relativ reduksjon i forekomsten av POCD (fra 20 % til 15 %) av prøvestørrelsen, for en sannsynlighet for type I feil α=0,05 og en potens ( 1-β) = 0,8 er av 1812 pasienter. Merk at ved registrering av 906 pasienter vil Data Safety and Monitoring Board (DSMB) utføre en midlertidig analyse.

Sekundære utfallsmål:

• Delirium: Forekomsten av delirium hos svært gamle pasienter som gjennomgår generell anestesi er rundt 15 %. Prøvestørrelsen forutsatt for det primære utfallsmålet (1812 pasienter) gir en kraft (1-β) = 0,88 med α = 0,05 for å oppdage en 30 % relativ reduksjon i dette sekundære utfallsmålet.
• Forekomst av POCD ved 1 år: forekomsten av POCD hos pasienter over 70 år, 1 år etter operasjonen er estimert til å være 16 %. Hos de svært gamle, gitt mangelen på data i litteraturen, anslår forskerne at forekomsten kan være rundt 20 %, derfor lik forekomsten av POCD 3 måneder etter operasjonen. Prøvestørrelsen forutsatt for det primære utfallsmålet (1812 pasienter) gir en styrke (1-β) = 0,8 med α = 0,05 for å oppdage en 25 % relativ reduksjon i dette sekundære utfallsmålet.
• Hørsel og vestibulær dysfunksjon: Det er ikke tilstrekkelige data i litteraturen til å estimere forekomsten av dette sekundære utfallsmålet. Det er derfor ikke mulig å estimere den statistiske kraften.

Design og pilotstudie Dette er en multisenter internasjonal prospektiv parallellgruppe dobbeltblind (pasienter og resultatbedømmere) randomisert kontrollert studie. For tiden er to sentre involvert (Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano, Italia og Universitätsmedizin Göttingen (UMG), Göttingen, Tyskland). Andre sykehus vil bli involvert etter innrullering av de første 100 pasientene (pilotstudie).

De første 100 registrerte pasientene vil bli inkludert i en formell pilotstudie for å evaluere gjennomførbarheten av studien og estimere den reelle forekomsten av POCD etter 3 måneder i denne studiepopulasjonen. Disse pasientene vil bli randomisert, og minimeringskriteriet vil bli brukt, på samme måte som de andre pasientene (se nedenfor). Disse pasientene vil bli inkludert i den endelige analysen.

Randomisering Pasienter vil bli randomisert på dagen for den kirurgiske prosedyren ved bruk av en dedikert programvare.

Tatt i betraktning de kjente risikofaktorene for POCD (høy alder, større operasjoner og lavt utdanningsnivå), vil minimeringskriteriet bli brukt på randomiseringen. Minimering gjør det mulig å randomisere hver ny pasient som er registrert i studien for å minimere forskjellene mellom de to allokeringsarmene for risikofaktorene som vurderes. Dette betyr at når en ny pasient kommer inn i studien, vil pasientens egne karakteristika for risikofaktorene som vurderes påvirke pasientens sannsynlighet for å bli innrullert i en av de to allokeringsarmene. Minimeringskriteriet gjør det mulig å redusere ubalansering for kjente risikofaktorer mellom allokeringsarmene til studien.

Kriteriene for minimering vil være følgende:

• Aldersklasse: 75 ≤ alder < 80; 80 ≤ alder < 85; alder ≥ 85
• Forutsett varighet av det kirurgiske inngrepet: < 2 timer; ≥ 2 timer
• Utdanningsnivå (studieår): 0-8 år; 9-13 år; >13 år

Kontrollgruppe To hundre og femti forsøkspersoner vil bli registrert i kontrollgruppen; 30 emner vil inngå i pilotstudien. Med tanke på tommelfingerregelen som krever en minste prøvestørrelse på 120 for studiet av referanseintervaller, virker den foreslåtte prøvestørrelsen på 250 definitivt tilstrekkelig. Likevel vil pilotstudien gjøre det mulig å få et klarere syn på anvendelsen av den parametriske metoden. Utvalgsstørrelsen til kontrollgruppen kan derfor endres basert på foreløpige data fra pilotstudien.

Statistisk analyse Analysen av kontinuerlige variabler vil bli utført via Students t-test, en eller toveis variansanalyse (avhengig av analysens egenskaper). Studiet av assosiasjon mellom kontinuerlige variabler vil bli utført gjennom lineære regresjonsmetoder som tar hensyn til mulige ikke-lineære effekter. Analysen av ikke-kategoriske variabler vil bli utført med beredskapstabeller ved bruk av Fishers eksakte test og chi-kvadrattest, sammen med passende assosiasjonsindikatorer. P<0,05 vil anses som signifikant. En detaljert statistisk analyseplan vil spesifisere fasene i analysen i forhold til målene for forskningsprotokollen. Publikasjoner som stammer fra denne forskningsprotokollen vil presentere data i henhold til gjeldende anbefalinger om parallellgruppe randomiserte kontrollerte studier som involverer ikke-farmakologiske behandlinger.

De primære og sekundære resultatene vil bli evaluert i henhold til en Intention to Treat (ITT) analyse, i tillegg vil resultatene bli evaluert i henhold til effektiv overholdelse av studieprotokollen ("Per Protocol" Analysis).

Til slutt vil følgende forhåndsspesifiserte og undergruppeanalyse bli utført:

• Total hypotensiv tid vs. primære og sekundære utfallsmål;
• Mild, moderat og alvorlig hypotensiv tid vs. primære og sekundære utfallsmål;
• Analyse av primære og sekundære utfallsmål relatert til minimeringskategorier (aldersklasser, utdanningsnivå, større vs. mindre kirurgi);
• Analyse av primære og sekundære utfallsmål i henhold til forekomsten av intraoperative cerebrale desaturasjonsepisoder i henhold til verdier registrert med INVOS.
• Analyse av primære og sekundære utfallsmål i undergruppen av pasienter med hypertensjon og hos pasienter med diagnosen «kognitiv skrøpelighet».

Studien koordineres av en styringskomité som inkluderer de vitenskapelige representantene for institusjonene som tar på seg all kompetansen og den organisatoriske kunnskapen som kreves for forsøket:

Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS - "Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena", Università degli Studi di Milano [Koordineringssenter]: L. Gattinoni, T. Langer, A. Santini, A. Pesenti.

UOC Geriatria, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche,Area di Medicina Interna e Geriatria: D. Mari.

UOC Audiologia, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche, Area di Medicina Specialistica: A. Cesarani Universitaetsmedizin Goettingen, Zentrum Anaesthesiologie-, Rettungs- og Intensivmedizin: M.Quintel.