Cibler l'hémodynamique et les lésions cérébrales pendant l'anesthésie générale chez les personnes âgées (THE BRIDGE)

CONTEXTE Le dysfonctionnement cognitif postopératoire (DCPO) est défini comme un spectre de dysfonctionnements postopératoires du système nerveux central à la fois aigus et persistants, y compris des signes neurologiques subtils et des troubles neuropsychologiques. L'incidence de POCD est clairement associée à l'âge des patients, les patients plus âgés étant plus susceptibles de souffrir de troubles neurologiques après une anesthésie et une intervention chirurgicale. En raison de l'augmentation de l'espérance de vie et de l'amélioration des techniques chirurgicales et anesthésiologiques, de plus en plus de personnes âgées subissent des interventions chirurgicales. À cet égard, le POCD est une complication qui doit être prise en compte dans le parcours périopératoire des patients âgés, en particulier chez ceux qui ont une capacité de réserve fonctionnelle neurologique réduite et une prévalence élevée de comorbidités. Il convient de souligner que la survenue d'un POCD entraîne un fardeau subjectif très important sur la qualité de vie du patient et également un impact social exceptionnel.

Plusieurs études observationnelles ont montré que le POCD survient chez 25 % des patients 1 semaine après l'intervention chirurgicale (POCD précoce) et chez environ 15 % des patients à 3 mois (POCD tardif). Il est important de noter que l'incidence du POCD à 3 mois a été associée à une augmentation de l'invalidité et de la mortalité.

Le dysfonctionnement cognitif post-opératoire est probablement un syndrome multifactoriel, néanmoins 3 principales hypothèses physiopathologiques, qui pourraient certainement coexister, ont été formulées :

1. Hypothèse pharmacologique : les médicaments utilisés pendant l'anesthésie peuvent produire des altérations du réseau neuronal, principalement par des altérations du signal de transduction cholinergique ;
2. Hypothèse toxique : l'atteinte neuronale est une conséquence directe des médicaments utilisés lors de l'anesthésie et des médiateurs inflammatoires associés au geste chirurgical ;
3. Hypothèse hémodynamique : les changements hémodynamiques induits par l'anesthésie générale provoquent des altérations du flux sanguin cérébral, entraînant potentiellement des lésions neuronales ischémiques.

La présente étude porte sur la troisième hypothèse et vise à évaluer l'influence d'un objectif de pression artérielle peropératoire basé sur des valeurs préopératoires sur le développement de DCPO à 3 mois après une chirurgie non cardiaque élective sous anesthésie générale chez des patients âgés de 75 ans et plus. .

La présente étude a un impact scientifique et socio-économique élevé potentiel car elle pourrait identifier une intervention peropératoire unique et assez facile à réaliser, c'est-à-dire une gestion différente de la pression artérielle peropératoire, qui pourrait potentiellement réduire l'incidence de la détérioration neurologique chez les patients âgés subissant une anesthésie générale. pour la chirurgie non cardiaque.

De plus, il s'agira de la première étude portant sur une population de patients âgés de 75 ans et plus et, à la connaissance des investigateurs, la première étude qui évaluera systématiquement les modifications possibles de l'audition et de la fonction vestibulaire induites par l'anesthésie générale et la chirurgie. .

PROTOCOLE DE RECHERCHE DÉTAILLÉ

La présente étude est structurée en 3 phases distinctes :

1. phase préopératoire ;
2. phase peropératoire ;
3. Phase postopératoire ;

1) PHASE PRÉOPÉRATOIRE Après avoir obtenu le consentement éclairé à l'étude, plusieurs évaluations sont réalisées à la Clinique pour l'évaluation préopératoire en anesthésiologie. Celles-ci comprennent l'évaluation anesthésique standard, une évaluation gériatrique et neuropsychologique et une évaluation audiologique. Toutes les évaluations préopératoires sont réalisées le même jour et au même endroit lors du parcours normal suivi par les patients ambulatoires programmés pour une chirurgie élective. Les évaluations gériatriques, neuropsychologiques et audiologiques sont toujours effectuées dans le même ordre.

Évaluation gériatrique multidimensionnelle :

Le bilan gériatrique multidimensionnel comprend plusieurs tests qui permettent une évaluation globale de l'état fonctionnel du patient, incluant le domaine cognitif et la performance fonctionnelle (capacité).

Le Mini Mental State Examination (MMSE) et le Clock Drawing Test seront utilisés pour évaluer l'état cognitif des patients. Le MMSE est généralement utilisé dans la pratique clinique pour deux raisons : (i) comme un outil rapide pour dépister l'état cognitif du patient et (ii) comme un outil pour suivre les changements dans le temps de l'état cognitif des patients. Le MMSE est composé de 30 items (questions/tests), qui explorent différents domaines cognitifs : orientation spatiale et temporelle, mémorisation des mots, attention, calcul, rappel, langage et praxis constructive. Le score du MMSE varie donc de 0 à 30. Un score corrigé ≤ 23 est généralement considéré comme évocateur d'un déclin cognitif. Le score du MMSE est corrigé de l'âge et de l'éducation du patient.

Le test Clock Drawing (CDT) est un test supplémentaire utilisé pour évaluer l'état cognitif global des patients et est considéré comme complémentaire au MMSE. Pour effectuer le CDT, le patient est invité à dessiner un cercle afin de symboliser un cadran d'horloge. De plus, le patient est invité à dessiner les aiguilles de la montre afin d'indiquer onze heures dix. Le test explore les fonctions visuo-spatiales, pratiques et exécutives du patient. Le score maximal pouvant être obtenu est de 5/5 et nécessite la présence de tous les chiffres, tirés dans le bon ordre et proches du bord du cadran de l'horloge, avec la bonne symétrie et les aiguilles de la montre indiquant correctement onze heures dix. La présence de nombres supplémentaires, de lignes de segmentation ou de rotation des nombres détermine la soustraction de 1 point au score. Les scores > 3/5 sont considérés comme normaux.

La performance fonctionnelle est évaluée à l'aide des scores des "Activités de la vie quotidienne" (AVQ) et des "Activités instrumentales de la vie quotidienne" (IADL), respectivement.

Les AVQ sont les activités qu'une personne est capable d'accomplir de façon autonome au quotidien (manger, s'habiller, se laver, passer du lit à la chaise, aller aux toilettes, etc.). Les IADL sont les activités qui permettent à une personne de vivre de façon autonome dans une maison ou un appartement (cuisiner, nettoyer la maison, prendre des médicaments, utiliser le téléphone, etc.).

Enfin, les patients seront caractérisés en termes de fragilité. Le concept gériatrique de fragilité désigne de manière générique un état de vulnérabilité accrue aux conditions stressantes, associé à un risque accru d'événements indésirables, notamment les chutes au sol, l'invalidité, l'hospitalisation et la mortalité. La fragilité physique est définie par la présence d'au moins 3 des critères suivants :

1. Perte de poids involontaire (≥ 5 % de perte de poids corporel au cours de la dernière année) ;
2. Sentiment général d'épuisement (subjectif, basé sur des questions sur l'effort dans la réalisation de certaines activités);
3. Faiblesse exprimée par une force de préhension réduite, en appliquant des valeurs de référence différentes pour les femmes et les hommes ;
4. Vitesse de marche lente ;
5. Faibles niveaux d'activité physique ; La présence de 1 ou 2 de ces critères caractérise la soi-disant "pré-fragilité", une condition qui est plus sensible aux interventions éventuelles par rapport à la fragilité (3 critères ou plus).

Enfin, les patients seront évalués pour la « fragilité cognitive », qui associe la fragilité physique au score du Clinical Dementia Rating (CDR) (voir ci-dessous), afin d'identifier les patients non déments chez qui la fragilité physique est cependant associée à une déficience cognitive.

Les patients sont classés en 4 catégories différentes :

1. Sujets âgés en bonne santé (aucun signe de fragilité physique et CDR = 0) ;
2. Sujets âgés présentant une fragilité physique et des fonctions cognitives normales (présence de fragilité physique et CDR = 0) ;
3. Sujets âgés sans fragilité physique mais avec déficit cognitif initial (pas de fragilité physique et CDR = 0,5) ;
4. Sujets âgés avec fragilité physique et troubles cognitifs initiaux (présence de fragilité physique et CDR = 0,5) ; L'état des sujets appartenant au groupe 4 est défini comme « fragilité cognitive ».

Le Clinical Dementia Rating (CDR) est une échelle complexe réalisée pour quantifier la sévérité des symptômes de la démence. Il comprend des requêtes sur les domaines cognitifs et fonctionnels. Le score final varie entre 0 et 3, les scores les plus élevés indiquant des symptômes de démence plus graves. Un score de 0,5 est évocateur de la présence de symptômes bénins. Il est donc possible que les patients avec MMSE corrigé ≥ 24 aient un score CDR de 0,5. Il est à noter que les patients inclus dans l'étude ne subiront pas le test CDR, car les différents éléments qui composent le CDR peuvent être dérivés des batteries de tests gériatriques et neuropsychologiques effectués (voir ci-dessous).

Évaluation neuropsychologique La fonctionnalité cognitive au départ et son éventuelle aggravation après anesthésie/chirurgie, c'est-à-dire le développement de POCD, est mieux évaluée par l'administration de batteries de tests neuropsychologiques. Lors de l'évaluation de base, un neuropsychologue administrera au patient (ou au sujet du groupe témoin) une batterie de tests standardisés pour évaluer spécifiquement différents domaines cognitifs : mémoire, attention, langage, fonctions exécutives, vitesse de traitement de l'information. Les scores bruts obtenus seront corrigés en fonction de l'âge, du sexe et de l'éducation et transformés, selon les normes de calibrage italiennes, en scores standardisés (Scores équivalents = ES) sur une échelle ordinale allant de 0 à 4, où 0 représente les scores inférieurs au seuil. off, c'est-à-dire des scores pathologiques, 1 qui représente les scores limites et 2,3 et 4 qui caractérisent la normalité.

La durée d'administration de la batterie de tests est d'environ 35 minutes. À 3 mois et 1 an après l'intervention chirurgicale/l'anesthésie générale (ou à partir de l'évaluation initiale dans le groupe témoin), la même batterie de tests sera répétée. Dans les tests ayant une version parallèle, la version parallèle sera administrée, afin de réduire l'effet d'apprentissage. La différence des scores des tests effectués à 3 mois (et 1 an) et à l'inclusion, corrigée de la différence moyenne observée dans le groupe témoin dans le même laps de temps, sera utilisée pour définir la survenue d'un POCD.

Les patients dont la différence (aggravation) du score global à 3 mois par rapport au score global à l'inclusion sera supérieure à 2 écarts-types par rapport à la différence attendue, c'est-à-dire la différence moyenne entre les deux évaluations (à l'inclusion et à 3 mois) observée dans le groupe de contrôle, sera diagnostiqué avec POCD. De plus, les changements dans les scores bruts des différents tests seront pris en compte dans le but d'identifier les changements possibles dans des domaines cognitifs spécifiques.

Les tests neuropsychologiques administrés seront les suivants :

• Trail Making Test: évalue la coordination visuo-motrice et la vitesse et les compétences de changement de tâche en évaluant la capacité d'une personne à suivre une séquence de chiffres simple (Trails A) et une séquence plus complexe de chiffres et de lettres alternés (Trails B).
• Test de Stroop : évalue l'attention sélective, les fonctions exécutives, l'inhibition des distractions et la flexibilité cognitive.
• Test des modalités du chiffre et du symbole : évalue l'attention soutenue, avec des éléments de vigilance et de mémoire de travail.
• Test de rappel sélectif libre et indicé : mesure les capacités de mémoire visuelle et verbale antérograde.
• Verbal Phonemic Fluency Test : mesure la capacité d'accès au vocabulaire verbal et est considéré comme un marqueur de la fonctionnalité préfrontale.
• Test de dénomination : évalue la capacité d'accès visuel au vocabulaire.

Ces tests ont un score et une valeur seuil qui permettent de catégoriser le résultat comme normal, c'est-à-dire compris dans la moyenne des résultats obtenus à partir d'un groupe témoin de sujets sains appariés pour l'âge, le sexe et l'éducation, ou pathologique, c'est-à-dire inférieur à cette valeur moyenne.

Évaluation en audiologie L'évaluation en audiologie comprendra les tests suivants : vidéo-oculographie, audiométrie tonale, audiométrie vocale dissyllabique et audiométrie vocale avec tâches verbales et réponses motrices.

La vidéo oculographie analyse la fonction du système oculomoteur à travers l'étude des mouvements oculaires saccadiques et du système optocinétique. Elle permet d'identifier une altération au niveau du tronc cérébral, du cervelet ou des deux structures.

Les mouvements oculaires saccadiques sont des mouvements oculaires rapides et balistiques, qui favorisent la vision en redirigeant l'axe visuel vers un nouvel emplacement, c'est-à-dire pour diriger la fovéa sur un objet ou une région d'intérêt qui est apparue à la périphérie du champ de vision. Les mouvements oculaires saccadés représentent la majorité des mouvements oculaires et le signal de contrôle des mouvements oculaires saccadés est ce que l'on appelle "l'erreur rétinienne".

Les paramètres collectés lors de l'étude des mouvements oculaires saccadiques comprennent :

Latence : c'est le temps mis entre l'apparition d'une cible et le début d'une saccade en réponse à cette cible ; Peak Velocity : c'est la vitesse la plus élevée atteinte pendant la saccade. Les profils de vitesse de saccade sont généralement symétriques au moins pour les saccades de petite et moyenne taille. Dans certaines conditions, alors que la taille des saccades reste raisonnablement précise, la vitesse de la saccade est fortement réduite - ce que l'on appelle les saccades ralenties ; Précision : rapport entre le déplacement angulaire de l'œil et le déplacement de la cible de référence ; Le "réflexe optocinétique" provoque un mouvement des yeux en réponse aux objets se déplaçant à la périphérie pendant que la tête est immobile et est extrêmement important pour stabiliser l'image de l'entrée visuelle sur la rétine et fournit un contrôle primaire de cette capacité lorsque la tête est immobile. Il est composé d'une phase lente (SP), orientée vers le mouvement du panorama, et d'une phase rapide (QP) de sens opposé. Ces mouvements ont des caractéristiques similaires aux mouvements oculaires saccadés.

Les paramètres recueillis lors de l'étude du nystagmus optocinétique comprennent la vitesse de la phase lente du nystagmus optocinétique, qui dépend de la vitesse du stimulus, le gain, exprimant le pourcentage du rapport entre la vitesse de la phase lente du nystagmus et la vitesse de la stimulus, asymétrie, indiquant la différence de gain entre les deux côtés.

L'audiométrie tonale vise à définir quantitativement et qualitativement la survenue éventuelle d'une surdité, son entité et le siège de la lésion. L'audiométrie tonale est réalisée à l'aide d'un audiomètre et d'écouteurs. Cette étude est réalisée pour étudier la fonctionnalité du système auditif périphérique.

Enfin, une audiométrie de la parole dissyllabique et une audiométrie de la parole avec tâches verbales et réponses motrices seront réalisées, en utilisant le masquage controlatéral (bruit de cocktail). Ces évaluations étudient la compréhension des stimuli verbaux et quantifient numériquement la capacité à répéter des mots dissyllabiques. Il évalue également la compréhension sémantique des phrases et la capacité du sujet à suivre des commandes motrices simples.

Ces tests, pris ensemble, évaluent à la fois la fonctionnalité de l'appareil auditif périphérique et l'intégration corticale des signaux périphériques. Les paramètres considérés sont la compréhension du message verbal (100 % représente une compréhension complète) et le niveau d'intensité sonore auquel la compréhension est maximale, exprimé en décibels niveau auditif (dB HL). Un autre paramètre étudié lors des tests d'audiométrie vocale est le pourcentage de réduction des mots dissyllabiques compris à mesure que l'intensité sonore augmente. Ce phénomène, la réduction des mots dissyllabiques compris avec l'augmentation de l'intensité sonore, est dû à une distorsion pathologique des structures cochléaires et rétro cochléaires (nerf crânien VIII).

Évaluation en anesthésiologie L'évaluation en anesthésiologie sera effectuée comme pratique clinique standard en préparation à des interventions chirurgicales sous anesthésie générale. Cette évaluation comprendra : la collecte des antécédents physiologiques, pathologiques et médicamenteux, un examen clinique comprenant la saturation périphérique en oxygène par oxymétrie de pouls (SpO2), la fréquence cardiaque au repos et la mesure non invasive de la pression artérielle avec un sphygmomanomètre automatique. Trois mesures de la pression artérielle au repos seront effectuées au cours de la visite et la valeur moyenne des trois mesures de la pression artérielle moyenne représentera la pression artérielle moyenne de base du patient

2) PHASE INTRA-OPÉRATOIRE. Le jour de l'opération, le patient sera randomisé dans l'un des deux groupes, traitement ou norme de soins (voir ci-dessous). Les fonctions vitales seront enregistrées une fois le patient au bloc opératoire, avant l'induction de l'anesthésie, et pendant toute la durée de l'intervention chirurgicale et de l'anesthésie jusqu'à l'extubation ou le transport en réanimation post-opératoire. Les paramètres enregistrés comprendront la pression artérielle (invasive ou non invasive, selon les besoins cliniques), la fréquence cardiaque, la saturation périphérique en oxygène, la concentration de dioxyde de carbone en fin d'expiration, les paramètres du ventilateur, les médicaments et les fluides administrés, l'équilibre hydrique et la perte de sang. Des mesures supplémentaires seront effectuées lorsqu'elles seront disponibles : débit cardiaque non invasif (Nexfin/Pulsioflex, Edwards Lifesciences), oxymétrie cérébrale non invasive par spectroscopie proche infrarouge (INVOS, Covidien) et profondeur de l'anesthésie par mesure de l'indice bispectral (BIS) (Bispectral Index Technology, Covidien).

L'anesthésiste sera responsable de la prise en charge clinique des patients affectés aux deux bras. Des violations du protocole sont possibles chaque fois que l'anesthésiste le juge cliniquement nécessaire.

• Groupe Standard of Care : la gestion hémodynamique peropératoire sera laissée à la discrétion de l'anesthésiste, sans aucune indication quant à la stratégie hémodynamique peropératoire à adopter. Il convient de noter que la pression artérielle moyenne de base (telle que mesurée lors de l'évaluation préopératoire) ne sera pas communiquée à l'anesthésiste traitant.
• Groupe de traitement : dans ce groupe, l'anesthésiste aura comme cible hémodynamique le maintien de la pression artérielle moyenne à moins de 10 % de la valeur de la pression artérielle moyenne de base. Les modalités pour atteindre cet objectif (quantité et type de médicaments, quantité et type de liquides intraveineux, positionnement du patient, etc.) seront laissées au jugement clinique de l'anesthésiste. Toutes les interventions seront enregistrées.

Le protocole peropératoire nécessite l'acquisition des paramètres hémodynamiques, respiratoires et de tous les autres paramètres déjà décrits à des intervalles prédéfinis (induction de l'anesthésie, début de l'intervention, puis toutes les 30 minutes, fin de l'intervention, extubation/transport vers les soins intensifs post-opératoires).

À la fin de l'opération, l'enregistrement de la pression artérielle de toute la durée de l'anesthésie générale sera téléchargé depuis le moniteur d'anesthésie et analysé hors ligne avec un logiciel dédié pour quantifier exactement le temps passé dans chaque catégorie (léger, modéré ou sévère, voir ci-dessous) d'hypotension ou d'hypertension.

Tout épisode d'hypotension ou d'hypertension sera classé comme léger, modéré ou sévère en fonction de la pire tension artérielle moyenne enregistrée au cours de l'épisode, selon les seuils suivants.

Léger : pression artérielle moyenne de 10 à 20 % de la pression artérielle moyenne initiale ; Modéré : pression artérielle moyenne de 20 à 40 % de la pression artérielle moyenne initiale ; Sévère : pression artérielle moyenne < ou > 40 % de la pression artérielle moyenne initiale.

3) PHASE POSTOPÉRATOIRE.

DÉLIRIUM Au cours de la première semaine postopératoire, tous les patients seront évalués, sur une base quotidienne, pour la survenue d'un délire par l'échelle CAM-ICU (Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit).

COMPLICATIONS POSTOPÉRATOIRES La durée du séjour aux soins intensifs (le cas échéant), la durée du séjour à l'hôpital et toute complication postopératoire seront consignées. Les complications cardiaques, respiratoires, rénales, neurologiques et hémorragiques seront évaluées.

Complications cardiaques

Infarctus aigu du myocarde (IAM) : détection d'une augmentation et/ou d'une diminution des valeurs de biomarqueurs cardiaques (de préférence la troponine cardiaque, cTn) avec au moins une valeur supérieure à la limite supérieure de référence du 99e centile et avec au moins l'un des éléments suivants :

• symptômes d'ischémie;
• nouveaux ou présumés nouveaux changements significatifs du segment ST-onde T (ST-T) ou nouveau bloc de branche gauche (LBBB);
• développement d'ondes Q pathologiques dans l'ECG ;
• preuves d'imagerie d'une nouvelle perte de myocarde viable ou d'une nouvelle anomalie du mouvement de la paroi régionale ;
• identification d'un thrombus intracoronaire par angiographie ou autopsie. Insuffisance cardiaque congestive : au moins un des signes cliniques suivants (c.-à-d. pression veineuse jugulaire élevée, râles/crépitements respiratoires, crépitations ou présence de S3) et au moins l'un des signes radiographiques suivants (c.-à-d. redistribution vasculaire, œdème pulmonaire interstitiel ou œdème pulmonaire alvéolaire franc).

Embolie pulmonaire : l'un des éléments suivants :

1. Une scintigraphie pulmonaire de ventilation/perfusion à haute probabilité
2. Un défaut de remplissage intraluminal d'une artère segmentaire ou plus grande sur un scanner hélicoïdal
3. Un défaut de remplissage intraluminal à l'angiographie pulmonaire
4. Un test diagnostique positif pour la thrombose veineuse profonde (par exemple, échographie de compression positive), le cœur pulmonaire aigu à l'échographie cardiaque et l'un des éléments suivants :

A. scintigraphie pulmonaire de ventilation/perfusion non diagnostique (c.-à-d. probabilité faible ou intermédiaire) B. tomodensitométrie hélicoïdale non diagnostique (c.-à-d. défauts sous-segmentaires ou étude techniquement inadéquate) Arrêt cardiaque : fibrillation ventriculaire documentée ou présumée, tachycardie ventriculaire soutenue, asystole , ou une activité électrique sans pouls nécessitant une réanimation cardiopulmonaire, un traitement pharmacologique ou une défibrillation cardiaque.

Fibrillation auriculaire : nouvelle fibrillation auriculaire entraînant une angine de poitrine, une insuffisance cardiaque congestive, une hypotension symptomatique ou nécessitant un traitement avec un médicament contrôlant la fréquence cardiaque, un antiarythmique ou une cardioversion électrique.

Complications neurologiques Accident vasculaire cérébral (ischémique ou hémorragique) : nouveau déficit neurologique focal supposé d'origine vasculaire avec signes ou symptômes durant plus de 24 heures ou entraînant la mort.

Complications rénales L'insuffisance rénale aiguë est définie par une augmentation de la créatinine sérique supérieure ou égale à 1,5 fois la valeur initiale (préopératoire) ou supérieure ou égale à 0,3 mg/dl.

Complications hémorragiques Hémorragie légère : diminution du taux d'Hb < 3 g/dl sans retentissement hémodynamique, sans nécessité de reprise chirurgicale ou d'intervention endovasculaire ; traitement conservateur (transfusion de 2-3 unités de globules rouges et perfusion de liquide); Hémorragie sévère : baisse du taux d'Hb > 3 g/dl avec retentissement hémodynamique (tachycardie, hypotension, oligurie…) ; transfusion de plus de 3 unités de globules rouges ; nécessité d'une reprise chirurgicale ou d'un traitement endovasculaire.

ÉVALUATION COGNITIVE POSTOPÉRATOIRE Patients À 3 mois ± 2 semaines et 1 an ± 2 semaines après l'intervention chirurgicale, les patients subiront les mêmes évaluations gériatriques, neuropsychologiques et audiologiques décrites dans la section « Phase préopératoire ».

Sujets du groupe témoin Les sujets inscrits dans le groupe témoin seront soumis aux mêmes évaluations (gériatriques, neuropsychologiques et audiologiques) décrites dans la section "Phase préopératoire" et aux mêmes évaluations après 3 mois ± 2 semaines et 1 an ± 2 semaines. Ces sujets ne subiront aucune intervention chirurgicale et ne seront donc pas évalués pour les complications postopératoires ou la survenue d'un délire.

STATISTIQUES

Calcul de la taille de l'échantillon.

Critère principal :

L'incidence du POCD est d'environ 15% chez les patients âgés de plus de 70 ans. Malgré le manque de données chez les patients âgés de 75 ans et plus (l'âge moyen attendu est d'environ 80 ans dans cette population), les investigateurs estiment une incidence de 20 %. En faisant l'hypothèse que l'intervention proposée (objectif de pression artérielle peropératoire) pourrait entraîner une réduction relative de 25 % de l'incidence des DCPO (de 20 % à 15 %) la taille de l'échantillon, pour une probabilité d'erreur de type I α=0,05 et une puissance ( 1-β) = 0,8 est de 1812 patients. Il convient de noter qu'à l'inscription de 906 patients, le Data Safety and Monitoring Board (DSMB) effectuera une analyse provisoire.

Mesures de résultats secondaires :

• Délire : l'incidence du délire chez les patients très âgés sous anesthésie générale est d'environ 15 %. La taille de l'échantillon prévue pour le critère de jugement principal (1812 patients) fournit une puissance (1-β) = 0,88 avec α = 0,05 pour détecter une réduction relative de 30 % de ce critère de jugement secondaire.
• Incidence du POCD à 1 an : l'incidence du POCD chez les patients de plus de 70 ans, à 1 an après la chirurgie est estimée à 16 %. Chez le très âgé, compte tenu du manque de données dans la littérature, les investigateurs estiment que l'incidence pourrait être de l'ordre de 20 %, donc similaire à l'incidence du DCPO à 3 mois après la chirurgie. La taille de l'échantillon prévue pour le critère de jugement principal (1812 patients) fournit une puissance (1-β) = 0,8 avec α = 0,05 pour détecter une réduction relative de 25 % de ce critère de jugement secondaire.
• Dysfonctionnement auditif et vestibulaire : Il n'y a pas suffisamment de données dans la littérature pour estimer l'incidence de ce critère de jugement secondaire. Il n'est donc pas possible d'estimer la puissance statistique.

Conception et étude pilote Il s'agit d'un essai contrôlé randomisé multicentrique international prospectif en double aveugle (patients et évaluateurs des résultats) en groupes parallèles. Actuellement, deux centres sont impliqués (Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milan, Italie et Universitätsmedizin Göttingen (UMG), Göttingen, Allemagne). D'autres hôpitaux seront impliqués après l'inscription des 100 premiers patients (étude pilote).

Les 100 premiers patients inscrits seront inclus dans une étude pilote formelle afin d'évaluer la faisabilité de l'étude et d'estimer l'incidence réelle de POCD à 3 mois dans cette population d'étude. Ces patients seront randomisés, et le critère de minimisation sera appliqué, de la même manière que les autres patients (voir ci-dessous). Il est à noter que ces patients seront inclus dans l'analyse finale.

Randomisation Les patients seront randomisés le jour de l'intervention chirurgicale grâce à l'utilisation d'un logiciel dédié.

Compte tenu des facteurs de risque connus de POCD (âge avancé, chirurgie majeure et faible niveau d'éducation), le critère de minimisation sera appliqué à la randomisation. La minimisation permet de randomiser chaque nouveau patient inclus dans l'étude afin de minimiser les différences entre les deux bras d'allocation pour les facteurs de risque considérés. Cela signifie que lorsqu'un nouveau patient entre dans l'étude, les caractéristiques propres du patient pour les facteurs de risque considérés affecteront la probabilité du patient d'être inscrit dans l'un des deux bras d'attribution. Le critère de minimisation permet de réduire le déséquilibre des facteurs de risque connus entre les bras d'allocation de l'étude.

Les critères de minimisation seront les suivants :

• Classe d'âge : 75 ≤ âge < 80 ; 80 ≤ âge < 85 ; âge ≥ 85
• Durée prévue de l'intervention chirurgicale : < 2 heures ; ≥ 2 heures
• Niveau d'éducation (années d'études): 0-8 ans; 9-13 ans; >13 ans

Groupe de contrôle Deux cent cinquante sujets seront inscrits dans le groupe de contrôle ; 30 sujets seront inclus dans l'étude pilote. Compte tenu de la règle empirique qui exige une taille d'échantillon minimale de 120 pour l'étude des intervalles de référence, la taille d'échantillon proposée de 250 semble tout à fait adéquate. Néanmoins, l'étude pilote permettra d'avoir une vision plus claire de l'application de la méthode paramétrique. La taille de l'échantillon du groupe témoin pourrait donc être redimensionnée en fonction des données préliminaires de l'étude pilote.

Analyse statistique L'analyse des variables continues sera effectuée via le test t de Student, analyse de variance à un ou deux facteurs (selon les caractéristiques de l'analyse). L'étude de l'association entre les variables continues sera effectuée par des méthodes de régression linéaire en tenant compte d'éventuels effets non linéaires. L'analyse des variables non catégorielles sera effectuée avec des tableaux de contingence grâce à l'utilisation du test exact de Fisher et du test du chi carré, ainsi que des indicateurs d'association appropriés. P<0,05 sera considéré comme significatif. Un plan d'analyse statistique détaillé précisera les phases de l'analyse par rapport aux objectifs du protocole de recherche. Les publications issues de ce protocole de recherche présenteront des données selon les recommandations en vigueur sur les essais contrôlés randomisés en groupes parallèles impliquant des traitements non pharmacologiques.

Les résultats primaires et secondaires seront évalués selon une analyse en intention de traiter (ITT), de plus les résultats seront évalués en fonction de l'adhésion effective au protocole de l'étude (analyse "per protocole").

Enfin, l'analyse pré-spécifiée et en sous-groupes suivante sera effectuée :

• Durée totale d'hypotension par rapport aux critères de jugement primaires et secondaires ;
• Temps d'hypotension légère, modérée et sévère par rapport aux critères de jugement primaires et secondaires ;
• Analyse des mesures de résultats primaires et secondaires liées aux catégories de minimisation (classes d'âge, niveau d'éducation, chirurgie majeure vs mineure) ;
• Analyse des critères de jugement primaires et secondaires selon la survenue d'épisodes de désaturation cérébrale peropératoire selon les valeurs enregistrées avec l'INVOS.
• Analyse des critères de jugement primaires et secondaires dans le sous-groupe de patients souffrant d'hypertension et chez les patients ayant reçu un diagnostic de "fragilité cognitive".

L'étude est coordonnée par un Comité de Pilotage qui comprend les représentants scientifiques des Institutions assumant toutes les compétences et savoir-faire organisationnels nécessaires à l'essai :

Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS - "Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena", Università degli Studi di Milano [Centre de coordination] : L. Gattinoni, T. Langer, A. Santini, A. Pesenti.

UOC Gériatrie, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche,Area di Medicina Interna e Geriatria: D. Mari.

UOC Audiologia, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche, Area di Medicina Specialistica : A. Cesarani Universitaetsmedizin Goettingen, Zentrum Anaesthesiologie-, Rettungs- und Intensivmedizin : M.Quintel.