Docelowa hemodynamika i uraz mózgu podczas znieczulenia ogólnego u osób starszych (THE BRIDGE)

TŁO Pooperacyjna dysfunkcja poznawcza (POCD) jest definiowana jako spektrum pooperacyjnych dysfunkcji ośrodkowego układu nerwowego, zarówno ostrych, jak i trwałych, w tym subtelne objawy neurologiczne i zaburzenia neuropsychologiczne. Częstość występowania POCD jest wyraźnie związana z wiekiem pacjentów, przy czym starsi pacjenci są bardziej podatni na zaburzenia neurologiczne po znieczuleniu i zabiegu chirurgicznym. Ze względu na wydłużającą się długość życia oraz udoskonalanie technik chirurgicznych i anestezjologicznych coraz więcej osób w podeszłym wieku poddawanych jest zabiegom chirurgicznym. Pod tym względem POCD jest powikłaniem, które należy brać pod uwagę w przebiegu okołooperacyjnym u pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza u osób z obniżoną pojemnością rezerwy czynnościowej układu nerwowego i dużą częstością występowania chorób współistniejących. Warto podkreślić, że występowanie POCD niesie ze sobą bardzo istotne subiektywne obciążenie jakości życia chorego, a także wybitne oddziaływanie społeczne.

W kilku badaniach obserwacyjnych wykazano, że POCD występuje u 25% pacjentów tydzień po zabiegu chirurgicznym (wczesny POCD) iu około 15% pacjentów w 3. miesiącu (późny POCD). Co ważne, częstość występowania POCD po 3 miesiącach była związana ze zwiększoną niepełnosprawnością i śmiertelnością.

Pooperacyjna dysfunkcja poznawcza jest prawdopodobnie zespołem wieloczynnikowym, niemniej sformułowano 3 główne hipotezy patofizjologiczne, które z pewnością mogą współistnieć:

1. Hipoteza farmakologiczna: leki stosowane podczas znieczulenia mogą powodować zmiany w sieci neuronalnej, głównie poprzez zmiany sygnału transdukcji cholinergicznej;
2. Hipoteza toksyczna: uszkodzenie neuronów jest bezpośrednią konsekwencją leków stosowanych podczas znieczulenia i mediatorów stanu zapalnego związanych z zabiegiem chirurgicznym;
3. Hipoteza hemodynamiczna: zmiany hemodynamiczne wywołane znieczuleniem ogólnym powodują zmiany w przepływie krwi w mózgu, co może prowadzić do niedokrwiennego uszkodzenia neuronów.

Niniejsze badanie koncentruje się na trzeciej hipotezie i ma na celu ocenę wpływu docelowego śródoperacyjnego ciśnienia tętniczego na podstawie wartości przedoperacyjnych na rozwój POCD po 3 miesiącach od planowej operacji niekardiochirurgicznej w znieczuleniu ogólnym u pacjentów w wieku 75 lat i starszych .

Niniejsze badanie ma potencjalnie duży wpływ naukowy i społeczno-ekonomiczny, ponieważ może zidentyfikować pojedynczą i dość łatwą do przeprowadzenia interwencję śródoperacyjną, tj. inne postępowanie w śródoperacyjnym ciśnieniu krwi, które mogłoby potencjalnie zmniejszyć częstość pogorszenia stanu neurologicznego u pacjentów w podeszłym wieku poddawanych znieczuleniu ogólnemu do operacji niekardiochirurgicznych.

Ponadto będzie to pierwsze badanie obejmujące populację pacjentów w wieku 75 lat i więcej oraz, zgodnie z najlepszą wiedzą badaczy, pierwsze badanie, w którym dokonana zostanie systematyczna ocena możliwych zmian w zakresie słuchu i czynności układu przedsionkowego wywołanych znieczuleniem ogólnym i zabiegiem chirurgicznym .

SZCZEGÓŁOWY PROTOKÓŁ BADAŃ

Niniejsze badanie składa się z 3 odrębnych faz:

1. faza przedoperacyjna;
2. faza śródoperacyjna;
3. Faza pooperacyjna;

1) FAZA PRZEDOPERACYJNA Po uzyskaniu świadomej zgody na badanie w Klinice wykonuje się kilka badań w celu przedoperacyjnej oceny anestezjologicznej. Obejmują one standardową ocenę anestezjologiczną, ocenę geriatryczną i neuropsychologiczną oraz ocenę audiologiczną. Wszystkie oceny przedoperacyjne są wykonywane tego samego dnia iw tym samym miejscu podczas normalnej ścieżki, po której kierują się pacjenci ambulatoryjni planowani do operacji planowej. Ocena geriatryczna, neuropsychologiczna i audiologiczna przeprowadzana jest zawsze w tej samej kolejności.

Wielowymiarowa ocena geriatryczna:

Wielowymiarowa ocena geriatryczna obejmuje kilka testów, które pozwalają na całościową ocenę stanu funkcjonalnego pacjenta, w tym domeny poznawczej oraz sprawności funkcjonalnej (sprawności).

Do oceny stanu poznawczego pacjentów zostaną wykorzystane Mini Test Stanu Psychicznego (MMSE) oraz Test Rysowania Zegara. MMSE jest zwykle stosowany w praktyce klinicznej z dwóch powodów: (i) jako szybkie narzędzie do badania stanu poznawczego pacjenta oraz (ii) jako narzędzie do śledzenia zmian w czasie w stanie poznawczym pacjentów. MMSE składa się z 30 pozycji (pytań/testów), które dotyczą różnych dziedzin poznawczych: orientacji przestrzennej i czasowej, zapamiętywania słów, uwagi, liczenia, przypominania, języka i konstruktywnej praktyki. Wynik MMSE wynosi zatem od 0 do 30. Skorygowany wynik ≤ 23 jest zwykle uważany za sugerujący pogorszenie funkcji poznawczych. Wynik MMSE jest korygowany ze względu na wiek i wykształcenie pacjenta.

Test Clock Drawing (CDT) jest dodatkowym testem służącym do oceny ogólnego stanu poznawczego pacjentów i jest uważany za uzupełnienie MMSE. W celu wykonania CDT pacjent proszony jest o narysowanie okręgu symbolizującego tarczę zegara. Ponadto pacjent jest proszony o narysowanie wskazówek zegarka, aby wskazywał dziesięć po jedenastej. Test bada wzrokowo-przestrzenne, praktyczne i wykonawcze funkcje pacjenta. Maksymalny możliwy do uzyskania wynik to 5/5 i wymaga obecności wszystkich liczb, wylosowanych we właściwej kolejności i blisko krawędzi tarczy zegara, z prawidłową symetrią i prawidłowym wskazaniem wskazówek zegarka dziesięć po jedenastej. Obecność dodatkowych numerów, linii podziału lub rotacji numerów decyduje o odjęciu 1 punktu od wyniku. Wyniki > 3/5 są uważane za normalne.

Wydajność funkcjonalna jest oceniana za pomocą wyników odpowiednio „Czynności życia codziennego” (ADL) i „Instrumentalnych czynności życia codziennego” (IADL).

ADL to czynności, które człowiek jest w stanie wykonywać samodzielnie na co dzień (jedzenie, ubieranie się, mycie, przemieszczanie się z łóżka na krzesło, korzystanie z toalety itp.). IADL to czynności, które pozwalają na samodzielne zamieszkanie w domu lub mieszkaniu (gotowanie, sprzątanie domu, przyjmowanie leków, korzystanie z telefonu itp.).

Wreszcie pacjenci zostaną scharakteryzowani pod kątem słabości. Geriatryczna koncepcja słabości ogólnie wskazuje na stan zwiększonej podatności na warunki stresowe, związany ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń niepożądanych, w tym upadków, niesprawności, hospitalizacji i śmiertelności. Słabość fizyczna jest definiowana przez obecność 3 lub więcej z następujących kryteriów:

1. Niezamierzona utrata masy ciała (≥ 5% utrata masy ciała w ciągu ostatniego roku);
2. Ogólne poczucie wyczerpania (subiektywne, na podstawie pytań o wysiłek w wykonywaniu określonych czynności);
3. Osłabienie wyrażone zmniejszoną siłą chwytu, przy zastosowaniu różnych wartości odniesienia dla kobiet i mężczyzn;
4. Mała prędkość chodzenia;
5. Niski poziom aktywności fizycznej; Obecność 1 lub 2 z tych kryteriów charakteryzuje tzw. stan przedsłabości, stan, który jest bardziej wrażliwy na ewentualne interwencje w porównaniu z zespołem słabości (3 lub więcej kryteriów).

Wreszcie, pacjenci będą oceniani pod kątem „słabości poznawczej”, która łączy słabość fizyczną z wynikiem Klinicznej Oceny Otępienia (CDR) (patrz poniżej), w celu zidentyfikowania pacjentów bez demencji, u których słabość fizyczna jest jednak związana z początkową upośledzenie funkcji poznawczych.

Pacjenci są klasyfikowani w 4 różnych kategoriach:

1. Zdrowe osoby w podeszłym wieku (brak dowodów na słabość fizyczną i CDR = 0);
2. Osoby w podeszłym wieku z osłabieniem fizycznym i prawidłowymi funkcjami poznawczymi (obecność osłabienia fizycznego i CDR = 0);
3. Pacjenci w podeszłym wieku bez słabości fizycznej, ale z początkowymi zaburzeniami funkcji poznawczych (brak słabości fizycznej i CDR = 0,5);
4. Osoby w podeszłym wieku z osłabieniem fizycznym i początkowymi zaburzeniami poznawczymi (obecność osłabienia fizycznego i CDR = 0,5); Stan osób należących do grupy 4 określa się jako „słabość poznawcza”.

Kliniczna ocena demencji (CDR) to złożona skala przeprowadzana w celu ilościowego określenia nasilenia objawów demencji. Obejmuje zapytania dotyczące domen poznawczych i funkcjonalnych. Końcowy wynik mieści się w zakresie od 0 do 3, przy czym wyższe wyniki wskazują na cięższe objawy demencji. Wynik 0,5 sugeruje obecność łagodnych objawów. Dlatego możliwe jest, że pacjenci ze skorygowanym MMSE ≥ 24 mają wynik CDR równy 0,5. Warto zauważyć, że pacjenci włączeni do badania nie będą poddawani testowi CDR, ponieważ różne pozycje składające się na CDR mogą pochodzić z przeprowadzonych baterii testów geriatrycznych i neuropsychologicznych (patrz poniżej).

Ocena neuropsychologiczna Wyjściową funkcjonalność poznawczą i jej możliwe pogorszenie po znieczuleniu/zabiegu chirurgicznym, tj. rozwój POCD, najlepiej ocenia się za pomocą baterii testów neuropsychologicznych. Podczas oceny wyjściowej neuropsycholog poda pacjentowi (lub pacjentowi z grupy kontrolnej) zestaw testów wystandaryzowanych w celu oceny konkretnych domen poznawczych: pamięci, uwagi, języka, funkcji wykonawczych, szybkości przetwarzania informacji. Uzyskane surowe wyniki zostaną skorygowane pod kątem wieku, płci i wykształcenia i przekształcone, zgodnie z włoskimi standardami kalibracji, w znormalizowane wyniki (Equivalent Scores = ES) w skali porządkowej, która waha się od 0 do 4, gdzie 0 oznacza wyniki poniżej granicy off, tj. wyniki patologiczne, 1 oznaczające wyniki graniczne, a 2, 3 i 4, które charakteryzują normalność.

Czas podawania baterii testowej wynosi około 35 minut. Po 3 miesiącach i 1 roku od zabiegu chirurgicznego/znieczulenia ogólnego (lub od oceny wyjściowej w grupie kontrolnej) zostanie powtórzony ten sam zestaw testów. W tych testach, które mają wersję równoległą, podawana będzie wersja równoległa, aby zredukować efekt uczenia się. Różnica w wynikach testów przeprowadzonych po 3 miesiącach (i 1 roku) i linii bazowej, skorygowana o średnią różnicę obserwowaną w grupie kontrolnej w tym samym przedziale czasowym, zostanie wykorzystana do określenia występowania POCD.

Pacjenci, u których różnica (pogorszenie) wyniku ogólnego po 3 miesiącach w stosunku do wyniku ogólnego na początku badania będzie większa niż 2 odchylenia standardowe od oczekiwanej różnicy, tj. z grupy kontrolnej zostanie zdiagnozowany POCD. Ponadto rozważone zostaną zmiany surowych wyników różnych testów w celu zidentyfikowania możliwych zmian w określonych domenach poznawczych.

Przeprowadzane będą testy neuropsychologiczne:

• Test tworzenia szlaków: ocenia koordynację wzrokowo-ruchową oraz szybkość i umiejętności przełączania zadań, oceniając czyjąś zdolność podążania za prostą sekwencją liczb (ścieżki A) i bardziej złożoną sekwencją naprzemiennych cyfr i liter (ścieżki B).
• Test Stroopa: ocenia selektywność uwagi, funkcje wykonawcze, hamowanie rozproszeń i elastyczność poznawczą.
• Test modalności symboli cyfrowych: ocenia ciągłą uwagę, z elementami czujności i pamięci roboczej.
• Swobodny i wskazujący test przypominania selektywnego: mierzy postępowe umiejętności pamięci wzrokowej i werbalnej.
• Test fluencji fonemicznej werbalnej: mierzy zdolność dostępu do słownictwa werbalnego i jest uważany za marker funkcjonalności przedczołowej.
• Test nominałowy: ocenia zdolność wizualnego dostępu do słownictwa.

Testy te posiadają punktację i wartość odcięcia, które pozwalają zakwalifikować wynik jako prawidłowy, tj. mieszczący się w średnich wynikach uzyskanych z grupy kontrolnej osób zdrowych dobranych pod względem wieku, płci i wykształcenia, lub patologiczny, tj. poniżej tę średnią wartość.

Ocena audiologiczna Ocena audiologiczna będzie obejmowała następujące testy: wideookulografię, audiometrię tonalną, audiometrię mowy dwuzgłoskowej i audiometrię mowy z zadaniami werbalnymi i reakcjami motorycznymi.

Okulografia wideo analizuje funkcję układu okoruchowego poprzez badanie sakkadowych ruchów gałek ocznych i układu optokinetycznego. Pozwala na identyfikację zmiany na poziomie pnia mózgu, móżdżku lub obu struktur.

Ruchy sakadyczne gałek ocznych to szybkie, balistyczne ruchy gałek ocznych, które wspomagają widzenie poprzez przekierowanie osi wzrokowej w nowe miejsce, tj. skierowanie dołka na przedmiot lub obszar zainteresowania, który pojawił się na obrzeżach pola widzenia. Sakkadowe ruchy gałek ocznych stanowią większość ruchów gałek ocznych, a sygnałem sterującym sakkadowych ruchów gałek ocznych jest tak zwany „błąd siatkówki”.

Zebrane parametry podczas badania sakkadowych ruchów gałek ocznych obejmują:

Latencja: jest to czas, jaki upływa od pojawienia się celu do początku sakady w odpowiedzi na ten cel; Prędkość szczytowa: jest to najwyższa prędkość osiągnięta podczas sakady. Profile prędkości sakkad są zwykle symetryczne, przynajmniej dla małych i średnich sakkad. W pewnych warunkach, podczas gdy rozmiar sakkad pozostaje dość dokładny, prędkość sakkady jest znacznie zmniejszona - tak zwane sakady zwolnione; Precyzja: związek między przemieszczeniem kątowym oka a przemieszczeniem celu referencyjnego; „Odruch optokinetyczny” powoduje ruch oka w odpowiedzi na obiekty poruszające się na obrzeżach, gdy głowa jest nieruchoma i jest niezwykle ważny dla stabilizacji obrazu bodźców wzrokowych na siatkówce i zapewnia podstawową kontrolę tej zdolności, gdy głowa jest nieruchoma. Składa się z fazy wolnej (SP), skierowanej w stronę ruchu panoramy oraz fazy szybkiej (QP) o przeciwnym kierunku. Ruchy te mają podobne cechy do ruchów sakadycznych gałek ocznych.

Parametry zbierane podczas badania oczopląsu optokinetycznego obejmują prędkość fazy wolnej oczopląsu, która jest zależna od prędkości bodźca, wzmocnienie, wyrażające procentowy stosunek prędkości fazy wolnej oczopląsu do szybkości bodziec, asymetria, wskazująca różnicę wzmocnienia między dwiema stronami.

Celem audiometrii tonalnej jest ilościowe i jakościowe określenie możliwości wystąpienia ubytku słuchu, jego istoty oraz umiejscowienia uszkodzenia. Audiometrię tonalną wykonuje się za pomocą audiometru i słuchawek. To badanie jest przeprowadzane w celu zbadania funkcjonalności obwodowego układu słuchowego.

Na koniec zostanie przeprowadzona audiometria mowy dwuzgłoskowej i audiometria mowy z zadaniami werbalnymi i reakcjami ruchowymi, z wykorzystaniem maskowania kontrolno-naczyniowego (hałas koktajlowy). Oceny te badają rozumienie bodźców werbalnych i ilościowo określają zdolność powtarzania słów dwusylabowych. Ocenia również rozumienie semantyczne wyrażeń i zdolność podmiotu do wykonywania prostych poleceń motorycznych.

Testy te, razem wzięte, oceniają zarówno funkcjonalność peryferyjnego aparatu słuchowego, jak i korową integrację sygnałów peryferyjnych. Brane pod uwagę parametry to stopień zrozumienia komunikatu werbalnego (100% oznacza pełne zrozumienie) oraz poziom natężenia dźwięku, przy którym zrozumienie jest maksymalne, wyrażony w decybelach poziomu słyszenia (dB HL). Kolejnym parametrem badanym podczas badania audiometrii mowy jest procentowa redukcja wyrazów dwuzgłoskowych rozumianych wraz ze wzrostem natężenia dźwięku. Zjawisko to, polegające na redukcji zrozumiałych wyrazów dwusylabowych wraz ze wzrostem natężenia dźwięku, jest spowodowane patologicznym zniekształceniem struktur ślimakowych i pozaślimakowych (VIII nerw czaszkowy).

Ocena anestezjologiczna Ocena anestezjologiczna zostanie przeprowadzona jako standardowa praktyka kliniczna w ramach przygotowań do zabiegów chirurgicznych w znieczuleniu ogólnym. Ocena ta będzie obejmować: gromadzenie danych fizjologicznych, patologicznych i historii leków, badanie kliniczne, w tym saturację obwodową tlenem za pomocą pulsoksymetrii (SpO2), tętno spoczynkowe i nieinwazyjny pomiar ciśnienia krwi za pomocą automatycznego sfigmomanometru. Podczas wizyty zostaną wykonane trzy pomiary spoczynkowego ciśnienia krwi, a średnia wartość z trzech pomiarów średniego ciśnienia będzie reprezentować wyjściowe średnie ciśnienie tętnicze krwi pacjenta

2) FAZA ŚRÓDOPERACYJNA. W dniu operacji pacjent zostanie losowo przydzielony do jednej z dwóch grup: Leczenia lub Standardu Opieki (patrz poniżej). Rejestracja funkcji życiowych pacjenta odbywać się będzie w momencie przebywania pacjenta na sali operacyjnej, przed indukcją znieczulenia oraz przez cały czas trwania zabiegu chirurgicznego i znieczulenia, aż do ekstubacji lub transportu na oddział intensywnej terapii pooperacyjnej. Rejestrowane parametry będą obejmować ciśnienie krwi (inwazyjne lub nieinwazyjne, w zależności od potrzeb klinicznych), tętno, obwodowe nasycenie tlenem, końcowo-wydechowe stężenie dwutlenku węgla, parametry respiratora, podawane leki i płyny, bilans płynów i utratę krwi. Dodatkowe pomiary zostaną wykonane, gdy będą dostępne: nieinwazyjny rzut serca (Nexfin/Pulsioflex, Edwards Lifesciences), nieinwazyjna oksymetria mózgowa za pomocą spektroskopii w bliskiej podczerwieni (INVOS, Covidien) i głębokość znieczulenia za pomocą pomiaru wskaźnika bispektralnego (BIS) (Bispectral Index Technology, Covidien).

Anestezjolog będzie odpowiedzialny za kliniczne zarządzanie pacjentami przydzielonymi do obu ramion. Naruszenia protokołu są możliwe zawsze, gdy anestezjolog uzna to za klinicznie konieczne.

• Grupa Standard of Care: śródoperacyjne zarządzanie hemodynamiczne pozostawione jest uznaniu anestezjologa, bez żadnych wskazówek co do śródoperacyjnej strategii hemodynamicznej, którą należy przyjąć. Warto zauważyć, że wyjściowe średnie ciśnienie tętnicze (zmierzone podczas oceny przedoperacyjnej) nie zostanie przekazane anestezjologowi będącemu pod opieką.
• Grupa leczenia: w tej grupie anestezjolog będzie miał za cel hemodynamiczny utrzymanie średniego ciśnienia tętniczego krwi w granicach 10% wyjściowej wartości średniego ciśnienia tętniczego krwi. Sposoby osiągnięcia tego celu (ilość i rodzaj leków, ilość i rodzaj płynów dożylnych, ułożenie pacjenta itp.) pozostawia się ocenie klinicznej anestezjologa. Wszystkie interwencje będą rejestrowane.

Protokół śródoperacyjny wymaga akwizycji parametrów hemodynamicznych, oddechowych i wszystkich innych opisanych wcześniej parametrów w określonych odstępach czasu (indukcja znieczulenia, rozpoczęcie zabiegu, następnie co 30 minut, zakończenie zabiegu, ekstubacja/transport na OIT pooperacyjny).

Pod koniec operacji zapis ciśnienia krwi z całego czasu trwania znieczulenia ogólnego zostanie pobrany z monitora anestezjologicznego i przeanalizowany w trybie offline za pomocą dedykowanego oprogramowania, aby dokładnie określić ilościowo czas spędzony w każdej kategorii (łagodne, umiarkowane lub ciężkie, patrz poniżej). niedociśnienia lub nadciśnienia.

Każdy epizod niedociśnienia lub nadciśnienia zostanie sklasyfikowany jako łagodny, umiarkowany lub ciężki na podstawie najgorszego średniego ciśnienia tętniczego zarejestrowanego podczas epizodu, zgodnie z następującymi wartościami granicznymi.

Łagodne: średnie ciśnienie tętnicze krwi 10-20% wyjściowego średniego ciśnienia tętniczego; Umiarkowane: średnie ciśnienie tętnicze krwi 20-40% wyjściowego średniego ciśnienia tętniczego; Ciężkie: średnie ciśnienie tętnicze krwi < lub > 40% wyjściowego średniego ciśnienia tętniczego.

3) FAZA POOPERACYJNA.

DELIRIUM W pierwszym tygodniu po operacji wszyscy pacjenci będą codziennie oceniani pod kątem występowania delirium za pomocą skali CAM-ICU (Metoda Oceny Dezorientacji dla Oddziału Intensywnej Terapii).

POWIKŁANIA POOPERACYJNE Długość pobytu na OIT (jeśli dotyczy), długość pobytu w szpitalu i wszelkie powikłania pooperacyjne zostaną odnotowane. Oceniane będą powikłania sercowe, oddechowe, nerkowe, neurologiczne i krwotoczne.

Powikłania sercowe

Ostry zawał mięśnia sercowego (AMI): wykrycie wzrostu i/lub spadku wartości biomarkerów sercowych (najlepiej troponiny sercowej, cTn) z co najmniej jedną wartością powyżej górnej granicy referencyjnej 99 percentyla i co najmniej jednym z poniższych:

• objawy niedokrwienia;
• nowe lub domniemane nowe istotne zmiany w odcinku ST załamka T (ST-T) lub nowy blok lewej odnogi pęczka Hisa (LBBB);
• rozwój patologicznych załamków Q w EKG;
• obrazowe dowody na nową utratę żywotnego mięśnia sercowego lub nową regionalną nieprawidłowość ruchu ściany;
• identyfikacja skrzepliny wewnątrzwieńcowej za pomocą angiografii lub sekcji zwłok. Zastoinowa niewydolność serca: co najmniej jeden z następujących objawów klinicznych (tj. podwyższone ciśnienie w żyłach szyjnych, rzężenia/trzeszczenia oddechowe, trzeszczenia lub obecność S3) oraz co najmniej jeden z następujących objawów radiologicznych (tj. redystrybucja naczyń, śródmiąższowy obrzęk płuc lub pęcherzykowy obrzęk płuc).

Zatorowość płucna: jedno z poniższych:

1. Skan wentylacji/perfuzji płuc z dużym prawdopodobieństwem
2. Ubytek wypełnienia światła tętnicy segmentowej lub większej w obrazie spiralnej tomografii komputerowej
3. Ubytek wypełnienia światła naczynia w angiografii płucnej
4. Pozytywny wynik testu diagnostycznego w kierunku zakrzepicy żył głębokich (np. dodatni wynik USG uciskowego), ostrego serca płucnego w badaniu USG serca oraz jedno z poniższych:

A. niediagnostyczny (tj. z niskim lub pośrednim prawdopodobieństwem) scyntygrafia wentylacyjna/perfuzyjna płuc B. niediagnostyczny (tj. ubytki subsegmentowe lub badanie nieadekwatne technicznie) spiralna tomografia komputerowa Zatrzymanie krążenia: udokumentowane lub przypuszczalne migotanie komór, utrzymujący się częstoskurcz komorowy, asystolia lub czynność elektryczna bez tętna wymagająca resuscytacji krążeniowo-oddechowej, leczenia farmakologicznego lub defibrylacji serca.

Migotanie przedsionków: nowe migotanie przedsionków, które powoduje dusznicę bolesną, zastoinową niewydolność serca, objawowe niedociśnienie lub które wymaga leczenia lekiem kontrolującym częstość akcji serca, lekiem antyarytmicznym lub kardiowersją elektryczną.

Powikłania neurologiczne Udar (niedokrwienny lub krwotoczny): nowy ogniskowy ubytek neurologiczny uważany za pochodzenia naczyniowego z objawami trwającymi dłużej niż 24 godziny lub prowadzącymi do zgonu.

Powikłania nerek Ostre uszkodzenie nerek definiuje się jako wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o co najmniej 1,5-krotność wartości wyjściowej (przedoperacyjnej) lub o co najmniej 0,3 mg/dl.

Powikłania krwotoczne Łagodny krwotok: spadek stężenia Hb < 3 g/dl bez wpływu hemodynamicznego, bez konieczności rewizji chirurgicznej lub interwencji wewnątrznaczyniowej; leczenie zachowawcze (przetoczenie 2-3 jednostek krwinek czerwonych i wlew płynów); Ciężki krwotok: spadek poziomu Hb > 3 g/dl z zaburzeniami hemodynamicznymi (tachykardia, niedociśnienie, skąpomocz itp.); przetoczenie więcej niż 3 jednostek krwinek czerwonych; konieczność rewizji chirurgicznej lub leczenia wewnątrznaczyniowego.

POOPERACYJNA OCENA POZNAWCZA Pacjenci Po 3 miesiącach ± ​​2 tygodniach i 1 roku ± 2 tygodniach po interwencji chirurgicznej pacjenci zostaną poddani takim samym ocenom geriatrycznym, neuropsychologicznym i audiologicznym, jak opisano w części „Faza przedoperacyjna”.

Pacjenci z grupy kontrolnej Pacjenci zapisani do grupy kontrolnej zostaną poddani takim samym ocenom (geriatrycznym, neuropsychologicznym i audiologicznym) opisanym w części „Faza przedoperacyjna” oraz tym samym ocenom po 3 miesiącach ± ​​2 tygodniach i 1 roku ± 2 tygodnie. Osoby te nie będą poddawane żadnemu zabiegowi chirurgicznemu i dlatego nie będą oceniane pod kątem powikłań pooperacyjnych ani wystąpienia delirium.

STATYSTYKA

Obliczanie wielkości próbki.

Podstawowa miara wyniku:

Częstość występowania POCD wynosi około 15% u pacjentów w wieku powyżej 70 lat. Pomimo braku danych dotyczących pacjentów w wieku 75 lat i więcej (średni oczekiwany wiek w tej populacji to około 80 lat), badacze szacują częstość występowania na 20%. Postawienie hipotezy, że proponowana interwencja (docelowe śródoperacyjne ciśnienie tętnicze krwi) może spowodować względne zmniejszenie częstości występowania POCD o 25% (z 20% do 15%), wielkość próby, prawdopodobieństwo błędu typu I α=0,05 i moc ( 1-β) = 0,8 dotyczy 1812 pacjentów. Warto zauważyć, że podczas rejestracji 906 pacjentów Rada ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych (DSMB) przeprowadzi tymczasową analizę.

Miary wyników drugorzędowych:

• Majaczenie: częstość majaczenia u bardzo starych pacjentów poddawanych znieczuleniu ogólnemu wynosi około 15%. Wielkość próby przewidziana dla pierwotnej miary wyniku (1812 pacjentów) zapewnia moc (1-β) = 0,88 z α = 0,05, aby wykryć 30% względne zmniejszenie tej drugorzędowej miary wyniku.
• Częstość występowania POCD w 1 roku: częstość występowania POCD u pacjentów powyżej 70. roku życia w 1 rok po operacji szacuje się na 16%. W bardzo starych, biorąc pod uwagę brak danych w piśmiennictwie, badacze szacują, że częstość występowania może wynosić około 20%, a więc podobnie jak częstość występowania POCD 3 miesiące po operacji. Wielkość próby przewidziana dla pierwotnej miary wyniku (1812 pacjentów) zapewnia moc (1-β) = 0,8 z α = 0,05, aby wykryć 25% względne zmniejszenie tej drugorzędowej miary wyniku.
• Zaburzenia słuchu i przedsionka: W piśmiennictwie nie ma wystarczających danych, aby oszacować częstość występowania tego drugorzędnego wyniku. Nie jest zatem możliwe oszacowanie mocy statystycznej.

Badanie projektowe i pilotażowe Jest to wieloośrodkowe, międzynarodowe, prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie z podwójnie ślepą próbą w równoległych grupach (pacjenci i osoby oceniające wyniki). Obecnie zaangażowane są dwa ośrodki (Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Mediolan, Włochy i Universitätsmedizin Göttingen (UMG), Getynga, Niemcy). Inne szpitale zostaną zaangażowane po włączeniu pierwszych 100 pacjentów (badanie pilotażowe).

Pierwszych 100 włączonych pacjentów zostanie włączonych do formalnego badania pilotażowego w celu oceny wykonalności badania i oszacowania rzeczywistej częstości występowania POCD po 3 miesiącach w badanej populacji. Pacjenci ci zostaną zrandomizowani i zastosowane zostanie kryterium minimalizacji, podobnie jak w przypadku pozostałych pacjentów (patrz poniżej). Warto zauważyć, że ci pacjenci zostaną uwzględnieni w analizie końcowej.

Randomizacja Pacjenci będą randomizowani w dniu zabiegu chirurgicznego za pomocą dedykowanego oprogramowania.

Biorąc pod uwagę znane czynniki ryzyka POCD (zaawansowany wiek, rozległy zabieg chirurgiczny i niski poziom wykształcenia), do randomizacji zastosowane zostanie kryterium minimalizacji. Minimalizacja pozwala na randomizację każdego nowego pacjenta włączanego do badania w celu zminimalizowania różnic między dwoma ramionami alokacji dla rozważanych czynników ryzyka. Oznacza to, że gdy nowy pacjent zostanie włączony do badania, jego własne cechy charakterystyczne dla rozważanych czynników ryzyka będą miały wpływ na prawdopodobieństwo włączenia pacjenta do jednej z dwóch grup alokacyjnych. Kryterium minimalizacji pozwala zredukować niezrównoważenie dla znanych czynników ryzyka pomiędzy ramionami alokacji badania.

Kryteria minimalizacji będą następujące:

• Kategoria wiekowa: 75 ≤ wiek < 80; 80 ≤ wiek < 85; wiek ≥ 85 lat
• Przewidywany czas trwania interwencji chirurgicznej: < 2 godziny; ≥ 2 godziny
• Poziom wykształcenia (lata nauki): 0-8 lat; 9-13 lat; >13 lat

Grupa kontrolna Dwieście pięćdziesiąt osób zostanie zapisanych do grupy kontrolnej; Badaniem pilotażowym zostanie objętych 30 osób. Biorąc pod uwagę praktyczną zasadę, która wymaga minimalnej liczebności próby 120 osób do badania przedziałów referencyjnych, proponowana wielkość próby 250 osób wydaje się zdecydowanie odpowiednia. Niemniej jednak badanie pilotażowe pozwoli mieć jaśniejszy obraz zastosowania metody parametrycznej. Wielkość próby grupy kontrolnej można zatem zmienić na podstawie wstępnych danych z badania pilotażowego.

Analiza statystyczna Analiza zmiennych ciągłych zostanie przeprowadzona za pomocą testu t-Studenta, jedno- lub dwukierunkowej analizy wariancji (w zależności od charakterystyki analizy). Badanie związku między zmiennymi ciągłymi zostanie przeprowadzone metodami regresji liniowej z uwzględnieniem możliwych efektów nieliniowych. Analiza zmiennych niekategorycznych zostanie przeprowadzona za pomocą tablic kontyngencji z wykorzystaniem testu dokładnego Fishera i testu chi-kwadrat wraz z odpowiednimi wskaźnikami związku. P<0,05 zostanie uznane za istotne. Szczegółowy plan analizy statystycznej określi fazy analizy w odniesieniu do celów protokołu badawczego. Publikacje wynikające z tego protokołu badawczego będą przedstawiać dane zgodnie z aktualnymi zaleceniami dotyczącymi badań z randomizacją w grupach równoległych obejmujących leczenie niefarmakologiczne.

Wyniki pierwszorzędowe i drugorzędowe zostaną ocenione zgodnie z analizą zamiaru leczenia (ITT), ponadto wyniki zostaną ocenione zgodnie z skutecznym przestrzeganiem protokołu badania (analiza „Per Protocol”).

Na koniec zostanie przeprowadzona następująca wstępna analiza i analiza podgrup:

• Całkowity czas utrzymywania się hipotensji w porównaniu z podstawowymi i drugorzędowymi punktami końcowymi;
• Czas trwania łagodnego, umiarkowanego i ciężkiego niedociśnienia a pierwotne i drugorzędowe wyniki;
• Analiza podstawowych i drugorzędowych miar wyników związanych z kategoriami minimalizacji (klasy wiekowe, poziom wykształcenia, duża kontra drobna operacja);
• Analiza pierwotnych i drugorzędowych wskaźników wyniku w zależności od występowania epizodów śródoperacyjnej desaturacji mózgowej zgodnie z wartościami zarejestrowanymi za pomocą INVOS.
• Analiza pierwotnych i drugorzędowych miar wyników w podgrupie pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz pacjentów z rozpoznaniem „słabości poznawczej”.

Badanie jest koordynowane przez Komitet Sterujący, w skład którego wchodzą przedstawiciele naukowi Instytucji posiadający wszelkie kompetencje i wiedzę organizacyjną wymaganą do przeprowadzenia badania:

Istituto di Anestesia e Rianimazione, Fondazione IRCCS – „Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli, Regina Elena”, Università degli Studi di Milano [Centrum Koordynacyjne]: L. Gattinoni, T. Langer, A. Santini, A. Pesenti.

UOC Geriatria, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche, Area di Medicina Interna e Geriatria: D. Mari.

UOC Audiologia, Dipartimento di Medicina Interna e Specializzazioni Mediche, Area di Medicina Specialistica: A. Cesarani Universitaetsmedizin Goettingen, Zentrum Anaesthesiologie-, Rettungs- und Intensivmedizin: M. Quintel.