Studie bezpečnosti/účinnosti k posouzení, zda koncentrát FVIII/VWF může vyvolat imunitní toleranci u pacientů s hemofilií A (ITI)
22. června 2015 aktualizováno: Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
INDUKCE IMUNITNÍ TOLERANCE, KONCENTRÁT FAKTORU VIII OBSAHUJÍCÍ VON WILLEBRAND FAKTOR, U TĚŽKÉ NEBO STŘEDNÍ HEMOFILIE A PACIENTI S INHIBITORY
Účelem této studie je posoudit roli koncentrátu komplexu FVIII/VWF (Emoclot) při úspěšném navození imunitní tolerance (I.T.I.) u pacientů s hemofilií A pomocí inhibitorů, včetně pacientů s vysokým rizikem selhání.
Přehled studie
Postavení
Neznámý
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
K rozvoji inhibitorů faktoru VIII dochází přibližně u 30 až 40 % pacientů s těžkou hemofilií A. Hlavním negativním klinickým a nákladovým důsledkem je neúčinnost substituční léčby u pacientů s vysokým titrem protilátek, kteří mají kratší životnost a vyšší morbiditu než ti, u kterých se nevyvinou inhibitory.
Z imunologie je známo, že pravidelná a častá expozice antigenu FVIII může navodit toleranci imunitního systému pacienta vůči inhibitorům.
Tohoto účinku, nazývaného „indukce imunitní tolerance“ (ITI), je obvykle dosaženo po dlouhodobé expozici pacienta FVIII a je běžným způsobem zvládání stavu pacientů pomocí inhibitorů, stejně jako při léčbě epizod krvácení s velkým množstvím hemostatické látky.
In vitro a retrospektivní klinické studie naznačují, že koncentráty komplexu FVIII/VWF mohou mít menší imunogenicitu ve srovnání s koncentráty získanými z plazmy purifikovanými monoklonálními protilátkami (MAB) a koncentráty rekombinantního DNA faktoru VIII (rFVIII), v obou, ve kterých je von Willebrandův faktor (VWF) chybí.
Indukce imunitní tolerance (ITI) se ukázala jako účinná u asi 70 % hemofiliků s inhibitory.
V různých registrech byly identifikovány faktory špatné prognózy: věk ≥ 6 let, ITI začala > 1 rok od vývoje inhibitoru, vrcholy inhibitoru > 200 BU, titr inhibitoru > 10 BU na začátku ITI a dříve neúspěšná ITI.
Výsledky klinických studií naznačují, že komplexní koncentráty VWF/FVIII mohou být účinné u ITI i u pacientů s vysokým rizikem selhání.
Abychom vysvětlili tato zjištění, roli VWF (tj.
prodloužená expozice antigenu) byla vyslovena hypotéza.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Očekávaný)
20
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
-
Cairo, Egypt
- Zatím nenabíráme
- Ain Shams Pediatric hospital, Ain Shams University
-
Kontakt:
- Mohssen El-Alfy, MD
- Telefonní číslo: +20 1000864343
- E-mail: elalfym@hotmail.com
-
Kontakt:
- Shereen Abdel Ghany, MD
- Telefonní číslo: +20 1200533484
- E-mail: shereen22eg@yahoo.com
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Mohssen El-Alfy, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Shereen Abdel Ghany, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Neveen Gamal, MD
-
Cairo, Egypt
- Zatím nenabíráme
- Almoneera Pediatric Cairo University Hospital (Abu El- Reesh)
-
Kontakt:
- Amal El-Beshlawy, MD
- Telefonní číslo: +20 1223124674
- E-mail: amalelbeshlawy@yahoo.com
-
Kontakt:
- Sonia Aldof, MD
- Telefonní číslo: +20 1223431046
- E-mail: sonia_adolf@yahoo.com
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Amal El-Beshlawy, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Sonia Aldof, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Shaymaa Mohamed, MD
-
-
-
-
-
Bangalore, Indie, 560034
- Nábor
- St. John's Medical College Hospital
-
Kontakt:
- Cecil Ross, MD
- Telefonní číslo: +91 9448493705
- E-mail: cecilross@bsnl.in
-
Kontakt:
- Sita Lakshmi, MD
- Telefonní číslo: +91 8022065178
- E-mail: slvbs@yahoo.co.in
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Sita Lakshmi, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Fulton D'souza, MD
-
New Delhi, Indie, 110029
- Nábor
- All India Institute of Medical Sciences
-
Kontakt:
- Tulika Seth, MD
- Telefonní číslo: +91 9868397236
- E-mail: tuliseth@yahoo.com
-
Kontakt:
- Renu Saxena, MD
- Telefonní číslo: +91 1126594670
- E-mail: renusax@hotmail.com
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Renu Saxena, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Vandana Sharma, MD
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Ne starší než 12 let (DÍTĚ)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Pohlaví způsobilá ke studiu
Mužský
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Subjekty (jeho rodič/zákonný zástupce) musí dát písemný informovaný souhlas.
- Děti mužského pohlaví: věk <12 let.
- Těžká nebo středně závažná hemofilie A (FVIII <2 %).
- Pacienti s vysokou odezvou (klinická anamnéza vrcholu inhibitoru > 5 BU) nebo pacienti s nízkou odezvou (klinická anamnéza vrcholu inhibitoru < 5 BU) s potenciálním krvácením, u kterých odpovědní lékaři vyhodnotili, že nemají být léčeni vysokými dávkami FVIII.
- Jakákoli hladina inhibitoru při zápisu do studie.
- Ochota a schopnost zúčastnit se studia.
- Žádná další experimentální léčba (zahrnující nebo nezahrnující koncentráty FVIII).
Kritéria vyloučení:
- Jakákoli klinicky relevantní abnormalita při hematologických, biochemických a močových rutinních vyšetřeních nebo jakýkoli stav nebo léčba, která podle názoru zkoušejícího činí pacienta nezpůsobilým pro studii.
- Nesnášenlivost léčivých látek nebo jakékoli pomocné látky koncentrátů FVIII / VWF.
- Souběžná systémová léčba imunosupresivními léky.
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: NA
- Intervenční model: SINGLE_GROUP
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Koncentrát FVIII/VWF získaný z plazmy
Lék bude podáván intravenózní pomalou infuzí/injekcí. Počáteční dávka se může pohybovat mezi minimální dávkou 50 IU/kg 3krát týdně až po maximální 200 IU/kg denně. O této počáteční dávce rozhodne hlavní zkoušející podle stavu pacienta a dalších proměnných. Počáteční dávku lze poté upravit na základě odezvy. |
Testovaná léčba je s lyofilizovaným faktorem VIII získaným z plazmy. Výrobek patří do třídy koncentrátů faktoru VIII, obsahující také VW faktor v průměrném poměru VW/VIII > 1:4,5. Přípravek je ve formě prášku a roztoku rozpouštědla pro kontinuální infuzi faktoru VIII. Specifická aktivita faktoru VIII je přibližně 80 IU/mg proteinu. Počet podaných jednotek FVIII je vyjádřen v mezinárodních jednotkách (IU), které jsou v souladu se současnými standardy WHO pro přípravky obsahující faktor VIII. Aktivita faktoru VIII v plazmě se vyjadřuje buď v procentech (ve srovnání s normální lidskou plazmou) nebo v mezinárodních jednotkách (ve srovnání s mezinárodním standardem pro FVIII v plazmě).
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Efektivita: hodnocení úspěšnosti zavádění IT
Časové okno: Až 33 měsíců
|
Úspěch: Vymizení/snížení inhibitoru na <0,6 BU/ml s obnovením aktivity FVIII alespoň ≥ 66 % během 33 měsíců léčby; Částečný úspěch: snížení inhibitoru na <5 BU/ml s klinickou odpovědí na léčbu FVIII, bez následného zvýšení inhibitoru na hodnoty >5 BU/ml po dobu léčby 6 měsíců na vyžádání nebo po dobu 12 měsíců profylaktické léčby; Žádná odpověď (selhání): Selhání ve vztahu k výše uvedeným kritériím definujícím úplnou odpověď a částečnou odpověď do 33 měsíců NEBO snížení koncentrace inhibitoru o méně než 20 % ve srovnání s vrcholem inhibitoru v IT, v každém období 6 měsíců po prvních 3 měsících léčby.
To znamená, že 9 měsíců představuje minimální dobu léčby a 33 měsíců maximální možnou dobu trvání ITI bez úspěchu, NEBO odstoupení pacienta ze studie z jakéhokoli důvodu.
|
Až 33 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bezpečnost (nežádoucí účinky)
Časové okno: Až 33 měsíců
|
Popis a výskyt nežádoucích účinků v průběhu profylaktické léčby se závažností, korelací s hodnoceným produktem a konečným výsledkem.
|
Až 33 měsíců
|
|
Analýza compliance léčby
Časové okno: Až 33 měsíců
|
Popis adherence pacienta k optimální prodloužené léčbě.
|
Až 33 měsíců
|
|
Hodnocení účinnosti – Čas k dosažení ITI
Časové okno: Až 33 měsíců
|
Čas k dosažení úplné nebo částečné odpovědi (jak je definováno v primárním měření výsledku).
|
Až 33 měsíců
|
|
Hodnocení nákladů na terapii
Časové okno: Až 33 měsíců
|
Evidence celkové výše přímých nákladů na terapii.
|
Až 33 měsíců
|
|
Hodnocení účinnosti - IT persistence
Časové okno: Do 33 měsíců + 12 měsíců FU
|
Absence relapsu, hodnoceno 12 měsíců po dosažení IT
|
Do 33 měsíců + 12 měsíců FU
|
|
Hodnocení účinnosti - Role genetického defektu FVIII v dosahování IT
Časové okno: Až 33 měsíců
|
Role mutací FVIII při ovlivňování výsledků IT
|
Až 33 měsíců
|
|
Hodnocení účinnosti – Role okamžitého IT pro zpožděné IT při zavádění IT.
Časové okno: Až 33 měsíců
|
Čas uplynulý mezi nástupem inhibitoru a začátkem léčby a jeho význam pro indukci IT při dosahování primárních cílových ukazatelů.
|
Až 33 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Studijní židle: Pier Mannuccio Mannucci, MD, IRCCS Fondazione Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
- Ředitel studie: Flora Peyvandi, MD, Università di Milano, IRCCS Fondazione Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
- Ředitel studie: Elena Santagostino, MD, Centro Emofilia e Trombosi Angela Bianchi Bonomi, IRCCS Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Obecné publikace
- Berntorp E, Ekman M, Gunnarsson M, Nilsson IM. Variation in factor VIII inhibitor reactivity with different commercial factor VIII preparations. Haemophilia. 1996 Apr;2(2):95-9. doi: 10.1111/j.1365-2516.1996.tb00022.x.
- Gringeri A, Musso R, Mazzucconi MG, Piseddu G, Schiavoni M, Pignoloni P, Mannucci PM; RITS-FITNHES Study Group. Immune tolerance induction with a high purity von Willebrand factor/VIII complex concentrate in haemophilia A patients with inhibitors at high risk of a poor response. Haemophilia. 2007 Jul;13(4):373-9. doi: 10.1111/j.1365-2516.2007.01484.x.
- Gilles JG, Saint-Remy JMR. Recombinant and plasma-derived factor VIII are immunologically distinct in in vitro assays. Thromb Haemost 1995; 73:1213.
- Guerois C, Laurian Y, Rothschild C, Parquet-Gernez A, Duclos AM, Negrier C, Vicariot M, Fimbel B, Fressinaud E, Fiks-Sigaud M, et al. Incidence of factor VIII inhibitor development in severe hemophilia A patients treated only with one brand of highly purified plasma-derived concentrate. Thromb Haemost. 1995 Feb;73(2):215-8.
- Yee TT, Williams MD, Hill FG, Lee CA, Pasi KJ. Absence of inhibitors in previously untreated patients with severe haemophilia A after exposure to a single intermediate purity factor VIII product. Thromb Haemost. 1997 Sep;78(3):1027-9.
- Teitel JM. Safety of coagulation factor concentrates. Haemophilia. 1998 Jul;4(4):393-401. doi: 10.1046/j.1365-2516.1998.440393.x.
- Rokicka-Milewska R, Klukowska A, Dreger B, Beer H-J. Incidence of factor VIII inhibitor development in previously untreated Haemophilia A patients after exposure to a double viral inactivated factor VIII concentrate. Ann Hematol 1999; 78 (suppl 1)
- Aznar JA, Lorenzo JI, Molina R, Haya S, Querol F, Dasi MA. Zero incidence of inhibitor development in previously treated haemophilia A, HIV-negative patients upon exposure to a plasma-derived high-purity and double viral inactivated factor VIII concentrate. Haemophilia. 1998 Jan;4(1):21-4. doi: 10.1046/j.1365-2516.1998.00139.x.
- Smith MP, Rice KM, Savidge GF. Successful clinical use of a plasma-derived, dual virus inactivated factor VII concentrate incorporating solvent-detergent and dry heat treatment. Thromb Haemost. 1997 Feb;77(2):406-7. No abstract available.
- Sukhu K, Keeling DM, Giangrande PL. Variation in inhibitor reactivity in acquired haemophilia A with different concentrates. Clin Lab Haematol. 2000 Oct;22(5):287-90. doi: 10.1046/j.1365-2257.2000.00328.x.
- Gensana M, Altisent C, Aznar JA, Casana P, Hernandez F, Jorquera JI, Magallon M, Massot M, Puig L. Influence of von Willebrand factor on the reactivity of human factor VIII inhibitors with factor VIII. Haemophilia. 2001 Jul;7(4):369-74. doi: 10.1046/j.1365-2516.2001.00526.x.
- Suzuki T, Arai M, Amano K, Kagawa K, Fukutake K. Factor VIII inhibitor antibodies with C2 domain specificity are less inhibitory to factor VIII complexed with von Willebrand factor. Thromb Haemost. 1996 Nov;76(5):749-54.
- Kreutz W: Immune tolerance induction (ITI) in Haemophilia A-patients with inhibitors - the choice of concentrate affecting success. Haematologica 2001; 86 (S4):16-20
- Kreuz W, Steiner J, Auerswald G, Beeg T, Becker S. Successful immunetolerance therapy of FVIII-inhibitor in chldren after changing from high to intermediate purity FVIII concentrate. Ann Hematol 1996; 72 (suppl 1).
- Orsini F, Rotschild C, Beurrier P, Faradji A, Goudemand J, Polack B. Immune tolerance induction with highly purified plasma-derived factor VIII containing von Willebrand factor in hemophilia A patients with high-responding inhibitors. Haematologica. 2005 Sep;90(9):1288-90.
- Mauser-Bunschoten EP, Nieuwenhuis HK, Roosendaal G, van den Berg HM. Low-dose immune tolerance induction in hemophilia A patients with inhibitors. Blood. 1995 Aug 1;86(3):983-8.
- Hay CR, DiMichele DM; International Immune Tolerance Study. The principal results of the International Immune Tolerance Study: a randomized dose comparison. Blood. 2012 Feb 9;119(6):1335-44. doi: 10.1182/blood-2011-08-369132. Epub 2011 Nov 18.
- Haya S, Casaña P, Moret A, Cid RA, Cabrera N, Abad L, Aznar AJ. Immunotolerance Induction Treatments in Hemophilia. J.of Coagulation Disorders 2009; 1(1): 37-42.
- Colowick AB, Bohn RL, Avorn J, Ewenstein BM. Immune tolerance induction in hemophilia patients with inhibitors: costly can be cheaper. Blood. 2000 Sep 1;96(5):1698-702.
- Coppola A, Di Minno MN, Santagostino E. Optimizing management of immune tolerance induction in patients with severe haemophilia A and inhibitors: towards evidence-based approaches. Br J Haematol. 2010 Sep;150(5):515-28. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08263.x. Epub 2010 Jun 22.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia
1. ledna 2015
Primární dokončení (OČEKÁVANÝ)
1. ledna 2019
Dokončení studie (OČEKÁVANÝ)
1. ledna 2020
Termíny zápisu do studia
První předloženo
16. června 2015
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
22. června 2015
První zveřejněno (ODHAD)
23. června 2015
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (ODHAD)
23. června 2015
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
22. června 2015
Naposledy ověřeno
1. června 2015
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- FCG-CNS-001
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .