Estudio de seguridad/eficacia para evaluar si el concentrado de FVIII/FvW puede inducir tolerancia inmunitaria en pacientes con hemofilia A (ITI)
22 de junio de 2015 actualizado por: Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
INDUCCIÓN DE LA INMUNOTOLERANCIA, MEDIANTE CONCENTRADO DE FACTOR VIII CON FACTOR DE VON WILLEBRAND, EN PACIENTES CON HEMOFILIA A GRAVE O MODERADA CON INHIBIDORES
El propósito de este estudio es evaluar el papel de un concentrado de complejo FVIII/VWF (Emoclot) en la inducción exitosa de tolerancia inmune (I.T.I.) en pacientes con hemofilia A con inhibidores, incluidos los pacientes con alto riesgo de fracaso.
Descripción general del estudio
Estado
Desconocido
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El desarrollo de inhibidores del factor VIII ocurre en aproximadamente 30 a 40% de los pacientes con Hemofilia A severa. La principal consecuencia clínica y económica negativa es la ineficacia de la terapia de reemplazo en pacientes con títulos altos de anticuerpos, quienes tienen una vida más corta y mayor morbilidad que aquellos que no desarrollan inhibidores.
Se sabe por inmunología que una exposición regular y frecuente al antígeno de FVIII puede inducir tolerancia del sistema inmunológico del paciente con inhibidores.
Este efecto, denominado "inducción de tolerancia inmunológica" (ITI), se suele conseguir tras una exposición prolongada del paciente al FVIII, y es una forma común de controlar el estado de los pacientes con inhibidores, así como el tratamiento de episodios hemorrágicos con grandes cantidades de agentes hemostáticos.
Los estudios clínicos retrospectivos e in vitro sugieren que los concentrados del complejo FVIII/FvW pueden tener menos inmunogenicidad con respecto a los concentrados derivados de plasma purificados con anticuerpos monoclonales (MAB) y los concentrados de factor VIII de ADN recombinante (rFVIII), en los que el factor de von Willebrand (VWF) está ausente.
La inducción de tolerancia inmunológica (ITI) demostró ser efectiva en alrededor del 70% de los hemofílicos con inhibidores.
Los factores de mal pronóstico han sido identificados por diferentes registros: edad ≥ 6 años, ITI iniciada >1 año desde el desarrollo del inhibidor, picos de inhibidor >200 UB, título de inhibidor >10 UB al inicio de la ITI e ITI previamente fallida.
Los resultados de los estudios clínicos sugieren que los concentrados complejos de VWF/FVIII pueden ser eficaces en la ITI, incluso en pacientes con alto riesgo de fracaso.
Para explicar estos hallazgos, un papel para VWF (i.e.
exposición prolongada al antígeno) se ha planteado la hipótesis.
Tipo de estudio
Intervencionista
Inscripción (Anticipado)
20
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.
Ubicaciones de estudio
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Cairo, Egipto
- Aún no reclutando
- Ain Shams Pediatric hospital, Ain Shams University
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Contacto:
- Mohssen El-Alfy, MD
- Número de teléfono: +20 1000864343
- Correo electrónico: elalfym@hotmail.com
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Contacto:
- Shereen Abdel Ghany, MD
- Número de teléfono: +20 1200533484
- Correo electrónico: shereen22eg@yahoo.com
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Investigador principal:
- Mohssen El-Alfy, MD
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Sub-Investigador:
- Shereen Abdel Ghany, MD
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Sub-Investigador:
- Neveen Gamal, MD
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Cairo, Egipto
- Aún no reclutando
- Almoneera Pediatric Cairo University Hospital (Abu El- Reesh)
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Contacto:
- Amal El-Beshlawy, MD
- Número de teléfono: +20 1223124674
- Correo electrónico: amalelbeshlawy@yahoo.com
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Contacto:
- Sonia Aldof, MD
- Número de teléfono: +20 1223431046
- Correo electrónico: sonia_adolf@yahoo.com
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Investigador principal:
- Amal El-Beshlawy, MD
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Sub-Investigador:
- Sonia Aldof, MD
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Sub-Investigador:
- Shaymaa Mohamed, MD
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Bangalore, India, 560034
- Reclutamiento
- St. John's Medical College Hospital
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Contacto:
- Cecil Ross, MD
- Número de teléfono: +91 9448493705
- Correo electrónico: cecilross@bsnl.in
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Contacto:
- Sita Lakshmi, MD
- Número de teléfono: +91 8022065178
- Correo electrónico: slvbs@yahoo.co.in
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Sub-Investigador:
- Sita Lakshmi, MD
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Sub-Investigador:
- Fulton D'souza, MD
-
New Delhi, India, 110029
- Reclutamiento
- All India Institute of Medical Sciences
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Contacto:
- Tulika Seth, MD
- Número de teléfono: +91 9868397236
- Correo electrónico: tuliseth@yahoo.com
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Contacto:
- Renu Saxena, MD
- Número de teléfono: +91 1126594670
- Correo electrónico: renusax@hotmail.com
-
Sub-Investigador:
- Renu Saxena, MD
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Sub-Investigador:
- Vandana Sharma, MD
-
-
Criterios de participación
Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
No mayor que 12 años (NIÑO)
Acepta Voluntarios Saludables
No
Géneros elegibles para el estudio
Masculino
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los sujetos (su padre/madre/representante legal), deben haber dado su consentimiento informado por escrito.
- Niños varones: edad <12 años.
- Hemofilia A severa o moderada (FVIII <2%).
- Respondedores altos (antecedentes clínicos de pico de inhibidor > 5 BU) o respondedores bajos (antecedentes clínicos de pico de inhibidor < 5 BU) con hemorragias potenciales, evaluados por médicos responsables como no tratados con dosis altas de FVIII.
- Cualquier nivel de inhibidor en el momento de la inscripción en el estudio.
- Voluntad y capacidad para participar en el estudio.
- Ningún otro tratamiento experimental (con o sin concentrados de FVIII).
Criterio de exclusión:
- Cualquier anomalía clínicamente relevante, en los exámenes de rutina hematológicos, bioquímicos y urinarios, o cualquier condición o tratamiento que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea elegible para el estudio.
- Intolerancia a los principios activos o a alguno de los excipientes de los concentrados de FVIII/FVW.
- Tratamiento sistémico concomitante con fármacos inmunosupresores.
Plan de estudios
Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Concentrado de FVIII/FvW derivado de plasma
El fármaco se administrará a través de infusión/inyección intravenosa lenta. La dosis de inicio puede variar entre la dosis mínima de 50 UI/Kg 3 veces por semana hasta un máximo de 200 UI/kg por día. Esta dosificación inicial será decidida por el Investigador Principal de acuerdo con la condición del paciente y otras variables. La dosis inicial se puede ajustar luego en función de la respuesta. |
El tratamiento en investigación es con factor VIII derivado de plasma liofilizado. El producto pertenece a la clase de concentrados de factor VIII, que contiene también Factor VW en una relación media VW/VIII de > 1: 4,5. El producto se presenta en forma de polvo y solución disolvente para infusión continua de Factor VIII. La actividad específica del Factor VIII es de aproximadamente 80 UI/mg de proteína. El número de unidades de FVIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que son consistentes con los estándares actuales de la OMS para productos que contienen Factor VIII. La actividad del Factor VIII en plasma se expresa como porcentaje (en comparación con el plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (en comparación con el estándar internacional para FVIII en plasma).
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Eficacia: evaluación del éxito de la inducción TI
Periodo de tiempo: Hasta 33 meses
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Éxito: desaparición/reducción del inhibidor a <0,6 UB/ml con recuperación de la actividad de FVIII de al menos ≥ 66 % dentro de los 33 meses de tratamiento; Éxito Parcial: reducción del inhibidor a < 5 UB/ml con respuesta clínica al tratamiento con FVIII, no seguida de aumento del inhibidor a valores > 5 UB/ml por un período de tratamiento de 6 meses a demanda, o por 12 meses de tratamiento profiláctico; Sin Respuesta (Fracaso): Fracaso en relación con los criterios anteriores definiendo respuesta completa y respuesta parcial dentro de los 33 meses, O una reducción de la concentración del inhibidor, menos del 20%, en comparación con el pico de inhibidor en el IT, en cada período de 6 meses después de los primeros 3 meses de tratamiento.
Esto implica que 9 meses representa el período mínimo de tratamiento y 33 meses la duración máxima posible de ITI sin éxito, O retiro del paciente del estudio por cualquier motivo.
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Hasta 33 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad (eventos adversos)
Periodo de tiempo: Hasta 33 meses
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Descripción e incidencia de eventos adversos durante el curso del tratamiento profiláctico, con severidad, correlación con el producto en investigación y resultado final.
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Hasta 33 meses
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Análisis del cumplimiento del tratamiento
Periodo de tiempo: Hasta 33 meses
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Descripción de la adherencia del paciente al tratamiento prolongado óptimo.
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Hasta 33 meses
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Evaluación de la eficacia - Tiempo para lograr la ITI
Periodo de tiempo: Hasta 33 meses
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Tiempo para lograr la respuesta completa o parcial (como se define en la medida de resultado primaria).
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Hasta 33 meses
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Evaluación del costo de la terapia
Periodo de tiempo: Hasta 33 meses
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Registro del monto total de los costos directos de la terapia.
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Hasta 33 meses
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Evaluación de eficacia - persistencia de TI
Periodo de tiempo: Hasta 33 meses+ 12 meses FU
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Ausencia de recaída, evaluada a los 12 meses desde la consecución del TI
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Hasta 33 meses+ 12 meses FU
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Evaluación de eficacia: papel del defecto genético de FVIII en el logro de TI
Periodo de tiempo: Hasta 33 meses
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Papel de las mutaciones de FVIII en la influencia del logro de TI
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Hasta 33 meses
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Evaluación de la eficacia - Rol de una TI inmediata a una TI diferida en la inducción a la TI.
Periodo de tiempo: Hasta 33 meses
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Tiempo transcurrido entre el inicio del inhibidor y el inicio del tratamiento y su importancia para la inducción de la TI en la consecución de los objetivos primarios.
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Hasta 33 meses
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Colaboradores e Investigadores
Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Pier Mannuccio Mannucci, MD, IRCCS Fondazione Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
- Director de estudio: Flora Peyvandi, MD, Università di Milano, IRCCS Fondazione Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico
- Director de estudio: Elena Santagostino, MD, Centro Emofilia e Trombosi Angela Bianchi Bonomi, IRCCS Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico
Publicaciones y enlaces útiles
La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.
Publicaciones Generales
- Berntorp E, Ekman M, Gunnarsson M, Nilsson IM. Variation in factor VIII inhibitor reactivity with different commercial factor VIII preparations. Haemophilia. 1996 Apr;2(2):95-9. doi: 10.1111/j.1365-2516.1996.tb00022.x.
- Gringeri A, Musso R, Mazzucconi MG, Piseddu G, Schiavoni M, Pignoloni P, Mannucci PM; RITS-FITNHES Study Group. Immune tolerance induction with a high purity von Willebrand factor/VIII complex concentrate in haemophilia A patients with inhibitors at high risk of a poor response. Haemophilia. 2007 Jul;13(4):373-9. doi: 10.1111/j.1365-2516.2007.01484.x.
- Gilles JG, Saint-Remy JMR. Recombinant and plasma-derived factor VIII are immunologically distinct in in vitro assays. Thromb Haemost 1995; 73:1213.
- Guerois C, Laurian Y, Rothschild C, Parquet-Gernez A, Duclos AM, Negrier C, Vicariot M, Fimbel B, Fressinaud E, Fiks-Sigaud M, et al. Incidence of factor VIII inhibitor development in severe hemophilia A patients treated only with one brand of highly purified plasma-derived concentrate. Thromb Haemost. 1995 Feb;73(2):215-8.
- Yee TT, Williams MD, Hill FG, Lee CA, Pasi KJ. Absence of inhibitors in previously untreated patients with severe haemophilia A after exposure to a single intermediate purity factor VIII product. Thromb Haemost. 1997 Sep;78(3):1027-9.
- Teitel JM. Safety of coagulation factor concentrates. Haemophilia. 1998 Jul;4(4):393-401. doi: 10.1046/j.1365-2516.1998.440393.x.
- Rokicka-Milewska R, Klukowska A, Dreger B, Beer H-J. Incidence of factor VIII inhibitor development in previously untreated Haemophilia A patients after exposure to a double viral inactivated factor VIII concentrate. Ann Hematol 1999; 78 (suppl 1)
- Aznar JA, Lorenzo JI, Molina R, Haya S, Querol F, Dasi MA. Zero incidence of inhibitor development in previously treated haemophilia A, HIV-negative patients upon exposure to a plasma-derived high-purity and double viral inactivated factor VIII concentrate. Haemophilia. 1998 Jan;4(1):21-4. doi: 10.1046/j.1365-2516.1998.00139.x.
- Smith MP, Rice KM, Savidge GF. Successful clinical use of a plasma-derived, dual virus inactivated factor VII concentrate incorporating solvent-detergent and dry heat treatment. Thromb Haemost. 1997 Feb;77(2):406-7. No abstract available.
- Sukhu K, Keeling DM, Giangrande PL. Variation in inhibitor reactivity in acquired haemophilia A with different concentrates. Clin Lab Haematol. 2000 Oct;22(5):287-90. doi: 10.1046/j.1365-2257.2000.00328.x.
- Gensana M, Altisent C, Aznar JA, Casana P, Hernandez F, Jorquera JI, Magallon M, Massot M, Puig L. Influence of von Willebrand factor on the reactivity of human factor VIII inhibitors with factor VIII. Haemophilia. 2001 Jul;7(4):369-74. doi: 10.1046/j.1365-2516.2001.00526.x.
- Suzuki T, Arai M, Amano K, Kagawa K, Fukutake K. Factor VIII inhibitor antibodies with C2 domain specificity are less inhibitory to factor VIII complexed with von Willebrand factor. Thromb Haemost. 1996 Nov;76(5):749-54.
- Kreutz W: Immune tolerance induction (ITI) in Haemophilia A-patients with inhibitors - the choice of concentrate affecting success. Haematologica 2001; 86 (S4):16-20
- Kreuz W, Steiner J, Auerswald G, Beeg T, Becker S. Successful immunetolerance therapy of FVIII-inhibitor in chldren after changing from high to intermediate purity FVIII concentrate. Ann Hematol 1996; 72 (suppl 1).
- Orsini F, Rotschild C, Beurrier P, Faradji A, Goudemand J, Polack B. Immune tolerance induction with highly purified plasma-derived factor VIII containing von Willebrand factor in hemophilia A patients with high-responding inhibitors. Haematologica. 2005 Sep;90(9):1288-90.
- Mauser-Bunschoten EP, Nieuwenhuis HK, Roosendaal G, van den Berg HM. Low-dose immune tolerance induction in hemophilia A patients with inhibitors. Blood. 1995 Aug 1;86(3):983-8.
- Hay CR, DiMichele DM; International Immune Tolerance Study. The principal results of the International Immune Tolerance Study: a randomized dose comparison. Blood. 2012 Feb 9;119(6):1335-44. doi: 10.1182/blood-2011-08-369132. Epub 2011 Nov 18.
- Haya S, Casaña P, Moret A, Cid RA, Cabrera N, Abad L, Aznar AJ. Immunotolerance Induction Treatments in Hemophilia. J.of Coagulation Disorders 2009; 1(1): 37-42.
- Colowick AB, Bohn RL, Avorn J, Ewenstein BM. Immune tolerance induction in hemophilia patients with inhibitors: costly can be cheaper. Blood. 2000 Sep 1;96(5):1698-702.
- Coppola A, Di Minno MN, Santagostino E. Optimizing management of immune tolerance induction in patients with severe haemophilia A and inhibitors: towards evidence-based approaches. Br J Haematol. 2010 Sep;150(5):515-28. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08263.x. Epub 2010 Jun 22.
Fechas de registro del estudio
Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
1 de enero de 2015
Finalización primaria (ANTICIPADO)
1 de enero de 2019
Finalización del estudio (ANTICIPADO)
1 de enero de 2020
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
16 de junio de 2015
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
22 de junio de 2015
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
23 de junio de 2015
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ESTIMAR)
23 de junio de 2015
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
22 de junio de 2015
Última verificación
1 de junio de 2015
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- FCG-CNS-001
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