Očkování proti černému kašli a potravinová alergie (PIFA)

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Atopická onemocnění se stala nejdůležitější příčinou chronické morbidity u dětí v bohatých zemích. Alarmující rychlostí narůstá zejména potravinová alergie, včetně život ohrožující anafylaxe související s potravinami. Například jedna australská alergologická klinika zaznamenala v letech 1995 až 2006 12násobný nárůst konzultací pro potravinovou alergii u dětí. Během 15 let do roku 2009/10 se počet hospitalizací pro anafylaxi související s jídlem u malých australských dětí zvýšil více než 8krát. Nebyly objeveny žádné účinné široce implementovatelné strategie k omezení této „druhé vlny“ atopického onemocnění.

V Austrálii se náhlý nárůst potravinové alergie těsně shodoval s nahrazením antigenně komplexní celobuněčné vakcíny proti černému kašli (wP) podjednotkovou acelulární vakcínou proti černému kašli (aP) počínaje koncem 90. let. Vakcína proti černému kašli chrání proti Bordatella Pertussis, původci černého kašle.

Výzkumníci již dříve prokázali výrazné rozdíly v imunostimulačním profilu wP ve srovnání s aP. Ukázalo se, že wP indukuje silnou imunitu typu Th1, zatímco aP indukuje reakci typu Th2. Imunitní reakce mohou být široce seskupeny na buněčnou (Th1) a protilátkou zprostředkovanou imunitu (Th2). Přirozená ochranná imunita proti černému kašli se opírá o silné reakce typu Th1 k odstranění patogenu. To je úzce napodobeno imunitou indukovanou celobuněčnou vakcínou (wP). Naproti tomu acelulární vakcína spoléhá na vývoj ochrany zprostředkované protilátkami. Zatímco protilátkami zprostředkované odpovědi jsou krátkodobě ochranné, silná indukce Th2 odpovědí může být škodlivá pro jiné aspekty imunitní odpovědi.

Ukázalo se, že vyvíjející se imunitní systém kojenců má zkreslení Th2, které může být dále zkresleno dodáním vakcíny se silným imunitním profilem Th2. Dysregulace Th1/Th2 rovnováhy, která by měla existovat v imunitním systému, může vést k chorobným stavům. Převaha Th2 prostředí vede k rozvoji atopie a alergie. Řada studií, jejichž příkladem jsou ti z našeho centra, podrobně popisuje zkreslení Th2 imunity indukované u některých kojenců, kteří dostávali pouze DTaP schémata, což mělo za následek nadměrnou produkci IgE proti antigenům vakcíny. To je pravděpodobně způsobeno kombinovaným účinkem 1) přenosu Th2-zaujatého in utero fenotypu, 2) přítomnosti kamence a toxinu černého kašle, které mají Th2-adjuvantizující vlastnosti, a 3) nepřítomnosti vyvažujícího Th1-stimulujícího ligandy přítomné v DTwP. Tyto účinky se nejsilněji projevují v kojeneckém věku au dětí s prokázaným základním Th2 zkresleným fenotypem.

Studie prokázaly, že zahrnutí i jediné dávky wP do schématu primingu pertussis je spojeno se snížením paměti T-buněk polarizovaných Th2 a velikostí odpovědi IgE ve srovnání s režimem pouze aP. Na základě těchto zjištění se předpokládá, že zahrnutí jedné dávky wP do schématu primární pertusové pertusi by mohlo zachovat rovnováhu Th1/Th2 vyvíjejícího se imunitního systému kojence.

Tato studie tedy bude testovat hypotézu, že odstranění wP z očkovacího schématu kojenců přispělo k pozorovanému nárůstu potravinové alergie zprostředkované IgE.

CÍL Zhodnotit možný preventivní přínos použití wP v porovnání s aP pro očkování proti černému kašli v dětství.

CÍLE A VÝSLEDKOVÁ OPATŘENÍ

Primární cíl Zjistit, zda australské děti narozené v letech 1997 až 1999 (včetně), které dostaly wP jako první dávku vakcíny proti černému kašli v dětství, měly menší pravděpodobnost následného rozvoje potravinové alergie zprostředkované IgE ve srovnání se současnými dětmi, které dostaly aP jako první dávku vakcíny proti černému kašli. v kojeneckém věku.

Sekundární cíle Zjistit, zda australské děti narozené v letech 1997 až 1999 (včetně), které dostaly alespoň jednu dávku wP vakcíny proti černému kašli v jakémkoli věku, měly menší pravděpodobnost následného rozvoje potravinové alergie zprostředkované IgE ve srovnání se současnými dětmi, které dostaly pouze aP vakcíny proti černému kašli.

Zjistit, zda australské děti narozené v letech 1997 až 1999 (včetně), které dostávaly výhradně vakcíny proti černému kašli wP, měly menší pravděpodobnost následného rozvoje potravinové alergie zprostředkované IgE ve srovnání se současnými dětmi, které dostávaly pouze vakcíny proti černému kašli.

NÁVRH STUDIE Jedná se o retrospektivní individuálně přizpůsobenou případovou a kontrolní studii australských dětí narozených v období přechodu z používání vakcín obsahujících wP k vakcínám proti černému kašli s obsahem aP (rok narození 1997-1999 včetně) a které jsou registrovány na ACIR a dostali první dávku vakcíny proti černému kašli před dosažením věku 16 týdnů. Případy se budou čerpat z alergologických klinik spojených s terciárními fakultními nemocnicemi po celé Austrálii. Bude zahrnuto 1000 případů, u kterých byla na základě přezkoumání anamnézy zjištěna potravinová alergie zprostředkovaná IgE a které se objevily na ACIR. Kontroly budou čerpány z neidentifikované databáze australského dětského imunizačního registru, který spravuje Národní centrum pro výzkum imunizace a sledování nemocí, kterým lze předcházet vakcínou. Každé pouzdro bude individuálně přizpůsobeno 10 ovládacím prvkům.

Koordinace projektu a epidemiologická analýza budou prováděny z Wesfarmers Center of Vaccines and Infectious Diseases v Telethon Kids Institute Western Australia.

STATISTIKA A ANALÝZA Úvahy o velikosti vzorku a výkonu Velikost vzorku: Studie s 1000 shodnými sadami případů a kontrol, s 10 shodnými kontrolami pro každý případ, bude mít alespoň 80% schopnost detekovat o 17 % nižší riziko (poměr šancí 0,83) potravinová alergie u dětí, které dostaly wP jako první dávku vakcíny proti pertusi, ve srovnání s těmi, které dostaly aP jako první dávku. To předpokládá, že: (i) 50 % kontrol dostane první dávku vakcíny proti černému kašli wP; (ii) korelační koeficient pro expozici (první dávka wP) mezi shodnými případy a kontrolami je 0,5; a (iii) hladina významnosti 5 % (a=0,05). Vyšetřovatelé se domnívají, že malá velikost účinku neovlivní politiku nebo směr výzkumu. Pokud kritéria případu splní pouze 500 případů, studie bude mít stále alespoň 80% sílu detekovat o 23% nižší riziko (poměr šancí 0,77) potravinové alergie.

Popis statistických metod Charakteristiky kohorty budou shrnuty podle stavu případu nebo kontroly pomocí průměrů a směrodatných odchylek pro symetrické rozdělení a mediánů a mezikvartilových rozmezí pro asymetrické rozdělení. Podmíněná logistická regrese bude použita k odhadu poměrů šancí a odpovídajících 95% intervalů spolehlivosti pro souvislosti mezi (expozičním) typem vakcíny proti černému kašli (wP nebo aP) a rizikem potravinové alergie zprostředkované IgE. Vzhledem k tomu, že kontroly budou odebírány z registrační kohorty bez ohledu na minulý nebo budoucí stav případu, bude poměr šancí interpretován jako nestranný odhad relativního rizika potravinové alergie u dětí dostávajících wP ve srovnání s aP vakcínami.