Vacinação contra coqueluche e alergia alimentar (PIFA)

ANTECEDENTES As doenças atópicas tornaram-se a causa mais importante de morbilidade crónica entre as crianças nos países ricos. Em particular, a alergia alimentar, incluindo anafilaxia relacionada a alimentos com risco de vida, está crescendo a um ritmo alarmante. Por exemplo, uma clínica de alergia australiana observou um aumento de 12 vezes nas consultas de alergia alimentar em crianças entre 1995 e 2006. Nos 15 anos até 2009/10, as hospitalizações por anafilaxia relacionada a alimentos em crianças australianas aumentaram mais de 8 vezes. Não foram descobertas estratégias eficazes amplamente implementáveis ​​para conter esta 'segunda onda' de doença atópica.

Na Austrália, um aumento abrupto na alergia alimentar coincidiu de perto com a substituição da vacina pertussis de células inteiras antigenicamente complexa (wP) pela vacina pertussis subunidade acelular (aP) começando no final de 1990. A vacina pertussis protege contra a Bordatella Pertussis, o agente causador da coqueluche.

Os investigadores mostraram anteriormente as diferenças marcantes no perfil imunoestimulante de wP em comparação com aP. Foi demonstrado que wP induz forte imunidade do tipo Th1, enquanto aP induz uma resposta do tipo Th2. As respostas imunes podem ser amplamente agrupadas em imunidade celular (Th1) e imunidade mediada por anticorpos (Th2). A imunidade protetora natural contra a coqueluche depende de fortes respostas do tipo Th1 para eliminar o patógeno. Isso é imitado de perto pela imunidade induzida pela vacina de células inteiras (wP). Em contraste, a vacina acelular depende do desenvolvimento de proteção mediada por anticorpos. Embora as respostas mediadas por anticorpos sejam protetoras a curto prazo, a forte indução de respostas Th2 pode ser deletéria para outros aspectos da resposta imune.

O sistema imunológico infantil em desenvolvimento demonstrou ter um viés Th2, que pode ser ainda mais distorcido pela administração de uma vacina com um forte perfil imunológico Th2. A desregulação do equilíbrio Th1/Th2 que deveria existir no sistema imunológico pode levar a estados de doença. A predominância de um ambiente Th2 leva ao desenvolvimento de atopia e alergia. Uma série de estudos, exemplificados por aqueles de nosso centro, detalham o viés imune Th2 induzido em algumas crianças que receberam esquemas apenas de DTaP, resultando em produção excessiva de IgE contra antígenos vacinais. Isso provavelmente se deve ao efeito combinado de 1) transferência do fenótipo in utero com tendência para Th2, 2) a presença de alúmen e toxina pertussis que têm propriedades de adjuvante de Th2 e 3) a ausência do equilíbrio estimulador de Th1 ligandos presentes em DTwP. Esses efeitos se manifestam mais fortemente na infância e entre crianças com evidência de um fenótipo de inclinação Th2 subjacente.

Estudos demonstraram que a inclusão de até mesmo uma única dose de wP em um esquema de preparação para coqueluche está associada a uma redução na memória de células T polarizadas Th2 e na magnitude da resposta de IgE em comparação com um esquema apenas de aP. Com base nesses achados, é hipotetizado que a inclusão de uma única dose de wP no esquema de preparação para coqueluche pode preservar o equilíbrio Th1/Th2 do sistema imunológico infantil em desenvolvimento.

Assim, este estudo testará a hipótese de que a remoção de wP do esquema vacinal infantil contribuiu para o aumento observado na alergia alimentar mediada por IgE.

OBJETIVO Avaliar o possível benefício preventivo de alergia alimentar do uso de wP em comparação com aP para vacinação contra coqueluche na infância.

OBJETIVOS E MEDIDAS DE RESULTADO

Objetivo primário Determinar se crianças australianas nascidas entre 1997 e 1999 (inclusive) que receberam wP como sua primeira dose de vacina contra coqueluche na infância tinham menos probabilidade de desenvolver subsequentemente alergia alimentar mediada por IgE em comparação com crianças contemporâneas que receberam aP como sua primeira dose de vacina contra coqueluche na infância.

Objetivos secundários Determinar se as crianças australianas nascidas nos anos de 1997 a 1999 (inclusive) que receberam pelo menos uma dose de uma vacina contra coqueluche wP em qualquer idade tinham menos probabilidade de desenvolver posteriormente alergia alimentar mediada por IgE em comparação com crianças contemporâneas que receberam apenas aP vacinas contra coqueluche.

Determinar se as crianças australianas nascidas nos anos de 1997 a 1999 (inclusive) que receberam vacinas wP pertussis exclusivamente eram menos propensas a desenvolver subsequentemente alergia alimentar mediada por IgE em comparação com crianças contemporâneas que receberam apenas vacinas aP pertussis.

DESENHO DO ESTUDO Este é um estudo de caso-controle retrospectivo pareado individualmente de crianças australianas nascidas durante o período de transição do uso de vacinas wP contendo pertussis para aP contendo vacinas pertussis (ano de nascimento 1997-1999 inclusive) e que estão registradas no ACIR e receberam a primeira dose da vacina contra pertussis antes das 16 semanas de idade. Os casos serão retirados de clínicas de alergia associadas a hospitais universitários terciários em toda a Austrália. Serão inscritos 1.000 casos, identificados como tendo alergia alimentar mediada por IgE a partir da revisão dos históricos de casos e que aparecem no ACIR. Os controles serão retirados de um banco de dados não identificado do Registro Australiano de Imunização Infantil mantido pelo Centro Nacional de Pesquisa de Imunização e Vigilância de Doenças Preveníveis por Vacinas. Cada caso será combinado individualmente com 10 controles.

A coordenação do projeto e a análise epidemiológica serão realizadas no Wesfarmers Center of Vaccines and Infectious Diseases no Telethon Kids Institute Western Australia.

ESTATÍSTICA E ANÁLISE Tamanho da amostra e considerações de poder Tamanho da amostra: Um estudo com 1000 conjuntos combinados de casos e controles, com 10 controles pareados para cada caso, terá pelo menos 80% de poder para detectar um risco 17% menor (odds ratio 0,83) de alergia alimentar entre crianças que receberam wP como primeira dose de vacina contra coqueluche em comparação com aquelas que receberam aP como primeira dose. Isso pressupõe que: (i) 50% dos controles recebem uma primeira dose de wP da vacina contra coqueluche; (ii) o coeficiente de correlação para exposição (primeira dose de wP) entre casos pareados e controles é de 0,5; e (iii) nível de significância de 5% (α=0,05). Os investigadores acreditam que um tamanho de efeito pequeno não influenciará a política ou a direção da pesquisa. Se apenas 500 casos atenderem aos critérios de caso, o estudo ainda terá pelo menos 80% de poder para detectar um risco 23% menor (odds ratio 0,77) de alergia alimentar.

Descrição dos métodos estatísticos As características da coorte serão resumidas por status de caso ou controle usando médias e desvios padrão para distribuições simétricas e medianas e intervalos interquartis para distribuições assimétricas. A regressão logística condicional será usada para estimar as razões de chances e os respectivos intervalos de confiança de 95% para as associações entre (exposição) o tipo de vacina pertussis (wP ou aP) e o risco de alergia alimentar mediada por IgE. Como os controles serão amostrados da coorte registrada, independentemente do status do caso passado ou futuro, a razão de chances será interpretada como um estimador imparcial do risco relativo de alergia alimentar entre crianças que receberam vacinas wP em comparação com vacinas aP.