Immunizzazione contro la pertosse e allergia alimentare (PIFA)

CONTESTO Le malattie atopiche sono diventate la causa più importante di morbilità cronica tra i bambini nei paesi ricchi. In particolare, l'allergia alimentare, compresa l'anafilassi correlata al cibo potenzialmente letale, sta crescendo a un ritmo allarmante. Ad esempio, una clinica australiana per le allergie ha osservato un aumento di 12 volte delle consultazioni per allergia alimentare nei bambini tra il 1995 e il 2006. Nei 15 anni fino al 2009/10, i ricoveri per anafilassi correlata all'alimentazione nei bambini australiani sono aumentati di oltre 8 volte. Non sono state scoperte strategie efficaci e ampiamente implementabili per frenare questa "seconda ondata" di malattia atopica.

In Australia, un brusco aumento delle allergie alimentari ha coinciso strettamente con la sostituzione del vaccino contro la pertosse a cellule intere (wP) antigenicamente complesso con il vaccino contro la pertosse acellulare a subunità (aP) a partire dalla fine degli anni '90. Il vaccino contro la pertosse protegge dalla Bordatella Pertussis, l'agente eziologico della pertosse.

I ricercatori hanno precedentemente mostrato le marcate differenze nel profilo immunostimolante di wP rispetto a aP. È stato dimostrato che wP induce una forte immunità di tipo Th1 mentre aP induce una risposta di tipo Th2. Le risposte immunitarie possono essere ampiamente raggruppate in immunità cellulare (Th1) e mediata da anticorpi (Th2). L'immunità protettiva naturale alla pertosse si basa su forti risposte di tipo Th1 per eliminare l'agente patogeno. Questo è strettamente imitato dall'immunità indotta dal vaccino a cellule intere (wP). Al contrario, il vaccino acellulare si basa sullo sviluppo di una protezione mediata da anticorpi. Mentre le risposte mediate da anticorpi sono protettive a breve termine, la forte induzione delle risposte Th2 può essere deleteria per altri aspetti della risposta immunitaria.

È stato dimostrato che il sistema immunitario infantile in via di sviluppo ha un bias Th2, che può essere ulteriormente distorto dalla somministrazione di un vaccino con un forte profilo immunitario Th2. La disregolazione dell'equilibrio Th1/Th2 che dovrebbe esistere nel sistema immunitario può portare a stati patologici. La predominanza di un ambiente Th2 porta allo sviluppo di atopia e allergia. Numerosi studi, esemplificati da quelli del nostro centro, descrivono in dettaglio il pregiudizio immunitario Th2 indotto in alcuni bambini che hanno ricevuto programmi solo DTaP, con conseguente produzione eccessiva di IgE contro gli antigeni del vaccino. Ciò è probabilmente dovuto all'effetto combinato di 1) trascinamento del fenotipo in utero con polarizzazione Th2, 2) presenza di allume e tossina della pertosse che hanno proprietà adiuvanti Th2 e 3) assenza del bilanciamento stimolante Th1 ligandi presenti in DTwP. Questi effetti si manifestano più fortemente nell'infanzia e tra i bambini con evidenza di un sottostante fenotipo distorto da Th2.

Gli studi hanno dimostrato che l'inclusione anche di una singola dose di wP in un programma di priming per la pertosse è associata a una riduzione della memoria delle cellule T polarizzate Th2 e all'entità della risposta IgE rispetto a un programma solo aP. Sulla base di questi risultati si ipotizza che l'inclusione di una singola dose di wP nel programma di priming della pertosse possa preservare l'equilibrio Th1/Th2 del sistema immunitario infantile in via di sviluppo.

Pertanto, questo studio verificherà l'ipotesi che la rimozione di wP dal programma di vaccinazione infantile abbia contribuito all'aumento osservato dell'allergia alimentare IgE-mediata.

SCOPO Valutare il possibile beneficio preventivo di allergia alimentare dell'utilizzo di wP rispetto a aP per la vaccinazione contro la pertosse nell'infanzia.

OBIETTIVI E MISURE DI RISULTATO

Obiettivo primario Determinare se i bambini australiani nati tra il 1997 e il 1999 (compreso) che hanno ricevuto wP come prima dose di vaccino contro la pertosse durante l'infanzia avevano meno probabilità di sviluppare successivamente un'allergia alimentare IgE-mediata rispetto ai bambini contemporanei che hanno ricevuto aP come prima dose di vaccino contro la pertosse nell'infanzia.

Obiettivi secondari Determinare se i bambini australiani nati negli anni dal 1997 al 1999 (compreso) che hanno ricevuto almeno una dose di un vaccino contro la pertosse wP a qualsiasi età avessero meno probabilità di sviluppare successivamente un'allergia alimentare IgE-mediata rispetto ai bambini contemporanei che hanno ricevuto solo aP vaccini contro la pertosse.

Per determinare se i bambini australiani nati negli anni dal 1997 al 1999 (compreso) che hanno ricevuto esclusivamente vaccini pertosse wP avevano meno probabilità di sviluppare successivamente allergia alimentare IgE-mediata rispetto ai bambini contemporanei che hanno ricevuto solo vaccini pertosse aP.

DISEGNO DELLO STUDIO Questo è uno studio caso-controllo retrospettivo individualmente abbinato di bambini australiani nati durante il periodo di transizione dall'uso di vaccini pertosse contenenti wP a vaccini pertosse contenenti aP (anno di nascita 1997-1999 incluso) e che sono registrati su ACIR e hanno ricevuto la loro prima dose di vaccino contro la pertosse prima delle 16 settimane di età. I casi verranno prelevati dalle cliniche allergiche associate agli ospedali universitari del terziario in tutta l'Australia. Verranno arruolati 1000 casi, identificati come affetti da allergia alimentare IgE mediata dalla revisione delle anamnesi, e che compaiono su ACIR. I controlli proverranno da un database anonimo dell'Australian Childhood Immunization Register tenuto dal National Center for Immunization Research and Surveillance of Vaccine Preventable Diseases. Ogni caso sarà abbinato individualmente a 10 controlli.

Il coordinamento del progetto e l'analisi epidemiologica saranno condotti dal Wesfarmers Center of Vaccines and Infectious Diseases presso il Telethon Kids Institute Western Australia.

STATISTICHE E ANALISI Dimensioni del campione e considerazioni sulla potenza Dimensione del campione: uno studio con 1000 insiemi di casi e controlli abbinati, con 10 controlli abbinati per ciascun caso, avrà almeno l'80% di potenza per rilevare un rischio inferiore del 17% (odds ratio 0,83) di allergia alimentare tra i bambini che hanno ricevuto wP come prima dose di vaccino contro la pertosse rispetto a quelli che hanno ricevuto aP come prima dose. Ciò presuppone che: (i) il 50% dei controlli riceva una prima dose di vaccino contro la pertosse di wP; (ii) il coefficiente di correlazione per l'esposizione (prima dose di wP) tra casi abbinati e controlli è 0,5; e (iii) un livello di significatività del 5% (α=0,05). Gli investigatori ritengono che una piccola dimensione dell'effetto non influenzerà la politica o la direzione della ricerca. Se solo 500 casi soddisfano i criteri del caso, lo studio avrà comunque almeno l'80% di potere per rilevare un rischio inferiore del 23% (odds ratio 0,77) di allergia alimentare.

Descrizione dei metodi statistici Le caratteristiche della coorte saranno riassunte per caso o stato di controllo utilizzando medie e deviazioni standard per distribuzioni simmetriche e mediane e intervalli interquartili per distribuzioni asimmetriche. Verrà utilizzata la regressione logistica condizionale per stimare gli odds ratio ei corrispondenti intervalli di confidenza al 95% per le associazioni tra (esposizione) tipo di vaccino contro la pertosse (wP o aP) e il rischio di allergia alimentare IgE-mediata. Poiché i controlli verranno campionati dalla coorte del registro indipendentemente dallo stato del caso passato o futuro, l'odds ratio sarà interpretato come uno stimatore imparziale del rischio relativo di allergia alimentare tra i bambini che ricevono vaccini wP rispetto ai vaccini aP.