Szczepienia przeciwko krztuścowi i alergia pokarmowa (PIFA)

WPROWADZENIE Choroby atopowe stały się najważniejszą przyczyną przewlekłej chorobowości wśród dzieci w bogatych krajach. W szczególności alergia pokarmowa, w tym zagrażająca życiu anafilaksja związana z jedzeniem, rośnie w zastraszającym tempie. Na przykład w jednej z australijskich poradni alergologicznych zaobserwowano 12-krotny wzrost liczby konsultacji dotyczących alergii pokarmowych u dzieci w latach 1995-2006. W ciągu 15 lat do 2009/10 hospitalizacje z powodu anafilaksji związanej z jedzeniem u młodych australijskich dzieci wzrosły ponad 8-krotnie. Nie odkryto żadnych skutecznych, możliwych do szerokiego zastosowania strategii ograniczania tej „drugiej fali” chorób atopowych.

W Australii gwałtowny wzrost zachorowań na alergie pokarmowe zbiegł się ściśle z zastąpieniem antygenowo złożonej pełnokomórkowej szczepionki przeciw krztuścowi (wP) podjednostkową bezkomórkową szczepionką przeciw krztuścowi (aP), począwszy od późnych lat 90. Szczepionka przeciw krztuścowi chroni przed Bordatella Pertussis, czynnikiem sprawczym krztuśca.

Badacze wykazali wcześniej wyraźne różnice w profilu immunostymulującym wP w porównaniu z aP. Wykazano, że wP indukuje silną odporność typu Th1, podczas gdy aP indukuje odpowiedź typu Th2. Odpowiedzi immunologiczne można ogólnie podzielić na odporność komórkową (Th1) i za pośrednictwem przeciwciał (Th2). Naturalna odporność ochronna na krztusiec opiera się na silnych odpowiedziach typu Th1 w celu usunięcia patogenu. Jest to ściśle naśladowane przez odporność indukowaną przez szczepionkę pełnokomórkową (wP). W przeciwieństwie do tego szczepionka bezkomórkowa opiera się na opracowaniu ochrony, w której pośredniczą przeciwciała. Podczas gdy odpowiedzi, w których pośredniczą przeciwciała, mają charakter ochronny w krótkim czasie, silna indukcja odpowiedzi Th2 może być szkodliwa dla innych aspektów odpowiedzi immunologicznej.

Wykazano, że rozwijający się układ odpornościowy niemowlęcia ma tendencje do Th2, które mogą być dodatkowo wypaczone przez podanie szczepionki o silnym profilu immunologicznym Th2. Rozregulowanie równowagi Th1/Th2, która powinna istnieć w układzie odpornościowym, może prowadzić do stanów chorobowych. Przewaga środowiska Th2 prowadzi do rozwoju atopii i alergii. Szereg badań, zilustrowanych przez te z naszego ośrodka, szczegółowo opisuje błąd immunologiczny Th2 wywołany u niektórych niemowląt, które otrzymały schematy wyłącznie DTaP, co skutkuje nadmierną produkcją IgE przeciwko antygenom szczepionki. Jest to prawdopodobnie spowodowane łącznym efektem 1) przeniesienia in utero fenotypu z tendencją do Th2, 2) obecności toksyny ałunu i krztuśca, które mają właściwości adiuwantujące Th2, oraz 3) braku równoważenia stymulującego Th1 ligandy obecne w DTwP. Efekty te manifestują się najsilniej w okresie niemowlęcym i wśród dzieci z dowodami leżącego u podstaw fenotypu skośnego Th2.

Badania wykazały, że włączenie nawet pojedynczej dawki wP do schematu szczepienia pierwotnego przeciwko krztuścowi wiąże się ze zmniejszeniem pamięci limfocytów T spolaryzowanych Th2 i wielkością odpowiedzi IgE w porównaniu ze schematem zawierającym wyłącznie aP. Na podstawie tych wyników wysunięto hipotezę, że włączenie pojedynczej dawki wP do schematu szczepienia pierwotnego przeciwko krztuścowi może zachować równowagę Th1/Th2 rozwijającego się układu odpornościowego niemowlęcia.

Zatem badanie to przetestuje hipotezę, że usunięcie wP z kalendarza szczepień niemowląt przyczyniło się do obserwowanego wzrostu alergii pokarmowej zależnej od IgE.

CEL Ocena możliwych korzyści w zapobieganiu alergii pokarmowej ze stosowania wP w porównaniu z aP w przypadku szczepienia przeciwko krztuścowi w dzieciństwie.

CELE I MIERNIKI REZULTATÓW

Główny cel Ustalenie, czy australijskie dzieci urodzone w latach 1997-1999 (włącznie), które otrzymały wP jako pierwszą dawkę szczepionki przeciw krztuścowi w okresie niemowlęcym, były mniej narażone na późniejszy rozwój IgE-zależnej alergii pokarmowej w porównaniu z dziećmi w tym samym czasie, które otrzymały aP jako pierwszą dawkę szczepionki przeciw krztuścowi w niemowlęctwie.

Cele drugorzędowe Ustalenie, czy australijskie dzieci urodzone w latach 1997-1999 (włącznie), które otrzymały co najmniej jedną dawkę szczepionki przeciwko krztuścowi wP w jakimkolwiek wieku, były mniej narażone na późniejszy rozwój IgE-zależnej alergii pokarmowej w porównaniu z dziećmi w tym samym wieku, które otrzymały tylko aP szczepionki przeciw krztuścowi.

Określenie, czy australijskie dzieci urodzone w latach 1997-1999 (włącznie), które otrzymały wyłącznie szczepionki przeciwko krztuścowi wP, były mniej narażone na późniejszy rozwój IgE-zależnej alergii pokarmowej w porównaniu z dziećmi w tym samym wieku, które otrzymały tylko szczepionki przeciw krztuścowi aP.

PROJEKT BADANIA Jest to retrospektywne, indywidualnie dopasowane badanie kliniczno-kontrolne australijskich dzieci urodzonych w okresie przejściowym ze stosowania szczepionek zawierających wP zawierających krztusiec na szczepionki zawierające aP (rok urodzenia 1997-1999 włącznie), które są zarejestrowane w otrzymało pierwszą dawkę szczepionki przeciw krztuścowi przed 16 tygodniem życia. Przypadki będą pobierane z klinik alergologicznych powiązanych z wyższymi szpitalami klinicznymi w całej Australii. 1000 przypadków zidentyfikowanych jako alergia pokarmowa zależna od IgE na podstawie przeglądu historii przypadków i występujących w ACIR zostanie zarejestrowanych. Kontrole będą pobierane z pozbawionej elementów identyfikacyjnych bazy danych Australijskiego Rejestru Szczepień Dziecięcych prowadzonego przez Narodowe Centrum Badań nad Szczepieniami i Nadzoru Chorób, którym można zapobiegać poprzez szczepionki. Każdy przypadek zostanie indywidualnie dopasowany do 10 kontroli.

Koordynacja projektu i analiza epidemiologiczna zostaną przeprowadzone przez Wesfarmers Center of Vaccines and Infectious Diseases w Telethon Kids Institute Western Australia.

STATYSTYKA I ANALIZA Rozważania dotyczące wielkości próby i mocy Wielkość próby: Badanie z 1000 dopasowanymi zestawami przypadków i kontroli, z 10 dopasowanymi kontrolami dla każdego przypadku, będzie miało co najmniej 80% mocy do wykrycia o 17% niższego ryzyka (iloraz szans 0,83) alergii pokarmowej wśród dzieci, które otrzymały wP jako pierwszą dawkę szczepionki przeciw krztuścowi w porównaniu z dziećmi, które otrzymały aP jako pierwszą dawkę. Zakłada się, że: (i) 50% kontroli otrzymuje pierwszą dawkę szczepionki przeciw krztuścowi wP; (ii) współczynnik korelacji dla ekspozycji (pierwsza dawka wP) między dopasowanymi przypadkami i kontrolami wynosi 0,5; oraz (iii) poziom istotności 5% (α=0,05). Badacze uważają, że niewielka wielkość efektu nie wpłynie na politykę ani kierunek badań. Jeśli tylko 500 przypadków spełni kryteria przypadku, badanie nadal będzie miało co najmniej 80% mocy, aby wykryć o 23% niższe ryzyko (iloraz szans 0,77) alergii pokarmowej.

Opis metod statystycznych Charakterystyka kohorty zostanie podsumowana według stanu przypadku lub kontroli przy użyciu średnich i odchyleń standardowych dla rozkładów symetrycznych i median oraz rozstępów międzykwartylowych dla rozkładów asymetrycznych. Warunkowa regresja logistyczna zostanie wykorzystana do oszacowania ilorazów szans i odpowiadających im 95% przedziałów ufności dla związków między (ekspozycją) typem szczepionki przeciw krztuścowi (wP lub aP) a ryzykiem IgE-zależnej alergii pokarmowej. Ponieważ próbki kontrolne będą pobierane z zarejestrowanej kohorty niezależnie od przeszłego lub przyszłego statusu przypadku, iloraz szans będzie interpretowany jako nieobciążony estymator względnego ryzyka alergii pokarmowej wśród dzieci otrzymujących wP w porównaniu ze szczepionkami aP.