Pertussis-Immunisierung und Nahrungsmittelallergie (PIFA)

HINTERGRUND Atopische Erkrankungen sind zur wichtigsten Ursache chronischer Morbidität bei Kindern in wohlhabenden Ländern geworden. Insbesondere Nahrungsmittelallergien, einschließlich lebensbedrohlicher nahrungsmittelbedingter Anaphylaxie, nehmen alarmierend zu. Beispielsweise beobachtete eine australische Allergieklinik zwischen 1995 und 2006 einen Anstieg der Konsultationen wegen Nahrungsmittelallergien bei Kindern um das Zwölffache. In den 15 Jahren bis 2009/10 stiegen die Krankenhauseinweisungen wegen ernährungsbedingter Anaphylaxie bei kleinen australischen Kindern um mehr als das Achtfache. Es wurden keine wirksamen, allgemein umsetzbaren Strategien zur Eindämmung dieser „zweiten Welle“ atopischer Erkrankungen entdeckt.

In Australien fiel ein abrupter Anstieg der Nahrungsmittelallergien eng mit der Ablösung des antigenisch komplexen Ganzzell-Pertussis-Impfstoffs (wP) durch den azellulären Untereinheit-Pertussis-Impfstoff (aP) ab Ende der 1990er Jahre zusammen. Der Pertussis-Impfstoff schützt vor Bordatella Pertussis, dem Erreger von Keuchhusten.

Forscher haben zuvor deutliche Unterschiede im immunstimulierenden Profil von wP im Vergleich zu aP gezeigt. Es wurde gezeigt, dass wP eine starke Immunität vom Typ Th1 induziert, während aP eine Reaktion vom Typ Th2 induziert. Immunantworten können grob in zelluläre (Th1) und Antikörper-vermittelte Immunität (Th2) eingeteilt werden. Die natürliche schützende Immunität gegen Keuchhusten beruht auf starken Reaktionen vom Th1-Typ, um den Erreger zu beseitigen. Dies wird durch die durch den Ganzzellimpfstoff (wP) induzierte Immunität stark nachgeahmt. Im Gegensatz dazu beruht der azelluläre Impfstoff auf der Entwicklung eines durch Antikörper vermittelten Schutzes. Während Antikörper-vermittelte Reaktionen kurzfristig schützend wirken, kann die starke Induktion von Th2-Reaktionen schädlich für andere Aspekte der Immunantwort sein.

Es hat sich gezeigt, dass das sich entwickelnde Immunsystem von Säuglingen eine Th2-Voreingenommenheit aufweist, die durch die Verabreichung eines Impfstoffs mit einem starken Th2-Immunprofil noch weiter verzerrt werden kann. Eine Fehlregulation des Th1/Th2-Gleichgewichts, das im Immunsystem vorhanden sein sollte, kann zu Krankheitszuständen führen. Das Vorherrschen einer Th2-Umgebung führt zur Entwicklung von Atopie und Allergien. Eine Reihe von Studien, die von denen unseres Zentrums stammen, beschreiben detailliert die Th2-Immunverzerrung, die bei einigen Säuglingen hervorgerufen wurde, die nur DTaP-Programme erhielten, was zu einer übermäßigen IgE-Produktion gegen Impfantigene führte. Dies ist wahrscheinlich auf die kombinierte Wirkung von 1) der Übertragung des Th2-beeinflussten Phänotyps in utero, 2) dem Vorhandensein von Alaun- und Keuchhustentoxin, die Th2-adjuvantisierende Eigenschaften haben, und 3) dem Fehlen des ausgleichenden Th1-stimulierenden Effekts zurückzuführen Liganden, die in DTwP vorhanden sind. Diese Effekte manifestieren sich am stärksten im Säuglingsalter und bei Kindern mit Anzeichen eines zugrunde liegenden Th2-verzerrten Phänotyps.

Studien haben gezeigt, dass bereits die Einbeziehung einer einzelnen wP-Dosis in einen Pertussis-Priming-Plan mit einer Verringerung des Th2-polarisierten T-Zell-Gedächtnisses und der Stärke der IgE-Reaktion im Vergleich zu einem reinen aP-Plan verbunden ist. Basierend auf diesen Erkenntnissen wird die Hypothese aufgestellt, dass die Aufnahme einer einzelnen wP-Dosis in den Keuchhusten-Primingplan das Th1/Th2-Gleichgewicht des sich entwickelnden Immunsystems des Säuglings aufrechterhalten könnte.

Daher wird diese Studie die Hypothese testen, dass die Entfernung von wP aus dem Impfplan für Säuglinge zum beobachteten Anstieg von IgE-vermittelten Nahrungsmittelallergien beigetragen hat.

ZIEL: Bewertung des möglichen vorbeugenden Nutzens der Verwendung von wP im Vergleich zu aP zur Vorbeugung von Nahrungsmittelallergien bei der Pertussis-Impfung im Kindesalter.

ZIELE UND ERGEBNISMASSNAHMEN

Hauptziel Es sollte festgestellt werden, ob australische Kinder, die zwischen 1997 und 1999 (einschließlich) geboren wurden und im Säuglingsalter wP als erste Keuchhusten-Impfstoffdosis erhielten, später weniger wahrscheinlich eine IgE-vermittelte Nahrungsmittelallergie entwickelten als gleichaltrige Kinder, die aP als erste Keuchhusten-Impfstoffdosis erhielten im Säuglingsalter.

Sekundäre Ziele Es sollte festgestellt werden, ob australische Kinder, die in den Jahren 1997 bis 1999 (einschließlich) geboren wurden und in jedem Alter mindestens eine Dosis eines wP-Pertussis-Impfstoffs erhielten, später weniger wahrscheinlich eine IgE-vermittelte Nahrungsmittelallergie entwickelten als gleichaltrige Kinder, die nur aP erhielten Keuchhusten-Impfstoffe.

Es sollte festgestellt werden, ob australische Kinder, die in den Jahren 1997 bis 1999 (einschließlich) geboren wurden und ausschließlich wP-Pertussis-Impfstoffe erhielten, später weniger wahrscheinlich eine IgE-vermittelte Nahrungsmittelallergie entwickelten als gleichaltrige Kinder, die nur aP-Pertussis-Impfstoffe erhielten.

STUDIENDESIGN Hierbei handelt es sich um eine retrospektive, individuell abgestimmte Fall-Kontroll-Studie an australischen Kindern, die in der Zeit des Übergangs von der Anwendung von wP-haltigen Keuchhusten-Impfstoffen zu aP-haltigen Keuchhusten-Impfstoffen geboren wurden (Geburtsjahr 1997–1999 einschließlich) und bei ACIR registriert sind erhielten ihre erste Dosis des Keuchhusten-Impfstoffs vor dem Alter von 16 Wochen. Die Fälle werden aus Allergiekliniken ausgewählt, die mit tertiären Lehrkrankenhäusern in ganz Australien verbunden sind. Es werden 1000 Fälle aufgenommen, bei denen anhand der Anamnese festgestellt wurde, dass sie eine IgE-vermittelte Nahrungsmittelallergie haben und die im ACIR erscheinen. Die Kontrollen werden aus einer nicht identifizierten Datenbank des australischen Impfregisters für Kinder entnommen, das vom National Center for Immunization Research and Surveillance of Vaccine Preventable Diseases geführt wird. Jeder Fall wird individuell auf 10 Kontrollen abgestimmt.

Die Projektkoordination und die epidemiologische Analyse werden vom Wesfarmers Centre of Vaccines and Infectious Diseases am Telethon Kids Institute Western Australia durchgeführt.

STATISTIK UND ANALYSE Stichprobengröße und Power-Überlegungen Stichprobengröße: Eine Studie mit 1000 übereinstimmenden Sätzen von Fällen und Kontrollen, mit 10 passenden Kontrollen für jeden Fall, wird mindestens 80 % Power haben, um ein um 17 % geringeres Risiko (Odds Ratio 0,83) zu erkennen Nahrungsmittelallergien bei Kindern, die wP als erste Dosis des Keuchhustenimpfstoffs erhielten, im Vergleich zu Kindern, die aP als erste Dosis erhielten. Hierbei wird davon ausgegangen, dass: (i) 50 % der Kontrollen eine erste Pertussis-Impfstoffdosis von wP erhalten; (ii) der Korrelationskoeffizient für die Exposition (erste wP-Dosis) zwischen übereinstimmenden Fällen und Kontrollen beträgt 0,5; und (iii) ein Signifikanzniveau von 5 % (α=0,05). Die Forscher glauben, dass eine kleine Effektgröße keinen Einfluss auf die Politik oder die Forschungsrichtung hat. Wenn nur 500 Fälle die Fallkriterien erfüllen, verfügt die Studie immer noch über eine Aussagekraft von mindestens 80 %, um ein um 23 % geringeres Risiko (Odds Ratio 0,77) für eine Nahrungsmittelallergie festzustellen.

Beschreibung der statistischen Methoden Die Kohortenmerkmale werden nach Fall- oder Kontrollstatus zusammengefasst, wobei Mittelwerte und Standardabweichungen für symmetrische Verteilungen sowie Mediane und Interquartilbereiche für asymmetrische Verteilungen verwendet werden. Mithilfe der bedingten logistischen Regression werden die Odds Ratios und die entsprechenden 95 %-Konfidenzintervalle für die Zusammenhänge zwischen dem (Expositions-)Pertussis-Impfstofftyp (wP oder aP) und dem Risiko einer IgE-vermittelten Nahrungsmittelallergie geschätzt. Da Kontrollen aus der Registerkohorte unabhängig vom früheren oder zukünftigen Fallstatus entnommen werden, wird das Odds Ratio als unvoreingenommener Schätzer des relativen Risikos einer Nahrungsmittelallergie bei Kindern, die wP-Impfstoffe erhalten, im Vergleich zu aP-Impfstoffen interpretiert.