Vaksinasjon mot kikhoste og matallergi (PIFA)

BAKGRUNN Atopiske sykdommer har blitt den viktigste årsaken til kronisk sykelighet blant barn i rike land. Spesielt matallergi, inkludert livstruende matrelatert anafylaksi, vokser i en alarmerende hastighet. For eksempel observerte en australsk allergiklinikk en 12 ganger økning i konsultasjoner for matallergi hos barn mellom 1995 og 2006. I løpet av de 15 årene frem til 2009/10 økte sykehusinnleggelser for matrelatert anafylaksi hos unge australske barn mer enn åtte ganger. Ingen effektive bredt implementerbare strategier for å dempe denne "andre bølgen" av atopisk sykdom har blitt oppdaget.

I Australia falt en brå økning i matallergi tett sammen med erstatningen av den antigenisk komplekse helcelle-kikhostevaksinen (wP) med underenheten acellulær kikhostevaksine (aP) som startet på slutten av 1990-tallet. Pertussis-vaksine beskytter mot Bordatella Pertussis, årsaken til kikhoste.

Etterforskere har tidligere vist markante forskjeller i den immunstimulerende profilen til wP sammenlignet med aP. wP har vist seg å indusere sterk Th1-type immunitet mens aP induserer en Th2-type respons. Immunresponser kan bredt grupperes i cellulær (Th1) og antistoffmediert immunitet (Th2). Naturlig beskyttende immunitet mot pertussis er avhengig av sterke Th1-type responser for å fjerne patogenet. Dette er tett etterlignet av immuniteten indusert av helcellevaksine (wP). I kontrast er den acellulære vaksinen avhengig av utviklingen av antistoffmediert beskyttelse. Mens antistoffmedierte responser er beskyttende på kort sikt, kan den sterke induksjonen av Th2-responser være skadelig for andre aspekter av immunresponsen.

Det utviklende spedbarnsimmunsystemet har vist seg å ha en Th2-skjevhet, som kan være ytterligere skjev ved levering av en vaksine med en sterk Th2-immunprofil. Dysregulering av Th1/Th2-balansen som bør eksistere i immunsystemet kan føre til sykdomstilstander. Overvekt av et Th2-miljø fører til utvikling av atopi og allergi. En rekke studier, eksemplifisert av de fra vårt senter, beskriver Th2-immunbias indusert hos noen spedbarn som mottok kun DTaP-skjemaer, noe som resulterer i overdreven IgE-produksjon mot vaksineantigener. Dette skyldes sannsynligvis den kombinerte effekten av 1) overføring av den Th2-forspente in utero-fenotypen, 2) tilstedeværelsen av alun- og pertussis-toksin som har Th2-adjuvanserende egenskaper, og 3) fraværet av den balanserende Th1-stimulerende ligander tilstede i DTwP. Disse effektene manifesterer seg sterkest i spedbarnsalderen og blant barn med tegn på en underliggende Th2-skjev fenotype.

Studier har vist at inkludering av til og med en enkelt wP-dose i en pertussis-primingsplan er assosiert med en reduksjon i Th2-polarisert T-celleminne og størrelsen på IgE-responsen sammenlignet med en aP-only-plan. Basert på disse funnene er det antatt at inkludering av en enkelt wP-dose i kikhosteoppstartsplanen kan bevare Th1/Th2-balansen i det utviklende spedbarnsimmunsystemet.

Dermed vil denne studien teste hypotesen om at fjerning av wP fra spedbarnsvaksineskjemaet har bidratt til den observerte økningen i IgE-mediert matallergi.

FORMÅL Å vurdere den mulige matallergiforebyggende fordelen ved å bruke wP sammenlignet med aP for kikhostevaksinasjon i barndommen.

MÅL OG RESULTATMÅL

Primært mål Å finne ut om australske barn født mellom 1997 og 1999 (inklusive) som fikk wP som sin første kikhostevaksinedose i spedbarnsalderen, hadde mindre sannsynlighet for å utvikle IgE-mediert matallergi sammenlignet med samtidige barn som fikk aP som sin første kikhostevaksinedose i spedbarnsalderen.

Sekundære mål Å finne ut om australske barn født i årene 1997 til 1999 (inklusive) som mottok minst én dose av en wP pertussis-vaksine i alle aldre, var mindre sannsynlig å utvikle IgE-mediert matallergi sammenlignet med samtidige barn som bare fikk aP vaksiner mot kikhoste.

For å avgjøre om australske barn født i årene 1997 til 1999 (inklusive) som utelukkende mottok wP kikhostevaksiner, hadde mindre sannsynlighet for senere å utvikle IgE-mediert matallergi sammenlignet med samtidige barn som bare fikk aP kikhostevaksiner.

STUDIEDESIGN Dette er en retrospektiv individuelt tilpasset case-kontrollstudie av australske barn født i overgangsperioden fra bruk av wP-holdige kikhostevaksiner til aP-holdige kikhostevaksiner (fødselsår 1997-1999 inklusive) og som er registrert på ACIR og fikk sin første dose kikhostevaksine før fylte 16 uker. Saker vil bli trukket fra allergiklinikker tilknyttet tertiære undervisningssykehus rundt om i Australia. 1000 tilfeller, identifisert som å ha IgE-mediert matallergi fra gjennomgang av kasushistorier, og vises på ACIR, vil bli registrert. Kontroller vil bli hentet fra en avidentifisert database av Australian Childhood Immunization Register som holdes av National Center for Immunization Research and Surveillance of Vaccine Preventable Diseases. Hver sak vil bli individuelt tilpasset til 10 kontroller.

Prosjektkoordinering og epidemiologisk analyse vil bli utført fra Wesfarmers Center of Vaccines and Infectious Diseases ved Telethon Kids Institute Western Australia.

STATISTIKK OG ANALYSE Prøvestørrelse og kraftbetraktninger Prøvestørrelse: En studie med 1000 matchede sett med tilfeller og kontroller, med 10 matchede kontroller for hvert tilfelle, vil ha minst 80 % kraft til å oppdage en 17 % lavere risiko (oddsforhold 0,83) av matallergi blant barn som fikk wP som første dose kikhostevaksine sammenlignet med de som fikk aP som første dose. Dette forutsetter at: (i) 50 % av kontrollene mottar en første pertussis-vaksinedose av wP; (ii) korrelasjonskoeffisienten for eksponering (første dose av wP) mellom matchede tilfeller og kontroller er 0,5; og (iii) et signifikansnivå på 5 % (a=0,05). Etterforskere mener at en liten effektstørrelse ikke vil påvirke politikk eller forskningsretning. Hvis bare 500 tilfeller oppfyller casekriteriene, vil studien fortsatt ha minst 80 % kraft til å oppdage en 23 % lavere risiko (oddsforhold 0,77) for matallergi.

Beskrivelse av statistiske metoder Kohortkarakteristikkene vil bli oppsummert etter tilfelle eller kontrollstatus ved bruk av middel og standardavvik for symmetriske fordelinger og medianer og interkvartilområder for asymmetriske fordelinger. Betinget logistisk regresjon vil bli brukt for å estimere oddsratioer og tilsvarende 95 % konfidensintervaller for assosiasjonene mellom (eksponering) kikhostevaksinetype (wP eller aP) og risikoen for IgE-mediert matallergi. Fordi kontroller vil bli samplet fra registerkohorten uavhengig av tidligere eller fremtidig saksstatus, vil oddsratioen bli tolket som en objektiv estimator av den relative risikoen for matallergi blant barn som får wP sammenlignet med aP-vaksiner.