Иммунизация против коклюша и пищевая аллергия (PIFA)

ПРЕДПОСЫЛКИ Атопические заболевания стали наиболее важной причиной хронической заболеваемости среди детей в богатых странах. В частности, пищевая аллергия, в том числе опасная для жизни пищевая анафилаксия, растет угрожающими темпами. Например, в одной из австралийских аллергологических клиник в период с 1995 по 2006 год наблюдалось 12-кратное увеличение числа обращений за помощью по поводу пищевой аллергии у детей. За 15 лет до 2009/10 г. количество госпитализаций по поводу пищевой анафилаксии у маленьких австралийских детей увеличилось более чем в 8 раз. Не было обнаружено никаких эффективных широко реализуемых стратегий сдерживания этой «второй волны» атопического заболевания.

В Австралии резкий рост пищевой аллергии точно совпал с заменой антигенно сложной цельноклеточной коклюшной вакцины (цК) на субъединичную бесклеточную коклюшную вакцину (бК), начавшуюся в конце 1990-х годов. Вакцина против коклюша защищает от Bordatella Pertussis, возбудителя коклюша.

Исследователи ранее показали заметные различия в иммуностимулирующем профиле цП по сравнению с аП. Было показано, что wP индуцирует сильный иммунитет типа Th1, тогда как aP индуцирует ответ типа Th2. Иммунный ответ можно разделить на клеточный (Th1) и антитело-опосредованный иммунитет (Th2). Естественный защитный иммунитет к коклюшу основан на сильных реакциях типа Th1 для элиминации возбудителя. Это очень похоже на иммунитет, вызванный цельноклеточной вакциной (цК). Напротив, бесклеточная вакцина основана на развитии защиты, опосредованной антителами. В то время как ответы, опосредованные антителами, являются защитными в краткосрочной перспективе, сильная индукция ответов Th2 может быть вредной для других аспектов иммунного ответа.

Было показано, что развивающаяся иммунная система младенцев имеет смещение Th2, которое может быть дополнительно искажено введением вакцины с сильным иммунным профилем Th2. Нарушение регуляции баланса Th1/Th2, которое должно существовать в иммунной системе, может привести к болезненным состояниям. Преобладание среды Th2 приводит к развитию атопии и аллергии. В ряде исследований, на примере исследований из нашего центра, подробно описывается иммунный уклон Th2, вызванный у некоторых младенцев, получавших схемы только DTaP, что приводит к избыточной продукции IgE против антигенов вакцины. Вероятно, это связано с комбинированным эффектом 1) переноса внутриутробного фенотипа со смещением Th2, 2) присутствия квасцов и коклюшного токсина, обладающих Th2-адъювантными свойствами, и 3) отсутствия уравновешивающего Th1-стимулирующего лиганды, присутствующие в DTwP. Эти эффекты наиболее сильно проявляются в младенчестве и среди детей с признаками основного Th2-асимметричного фенотипа.

Исследования показали, что включение даже однократной дозы wP в схему примирования коклюша связано со снижением Th2-поляризованной Т-клеточной памяти и величины IgE-ответа по сравнению со схемой только aP. На основании этих результатов предполагается, что включение однократной дозы цК в схему примирования коклюша может сохранить баланс Th1/Th2 развивающейся иммунной системы младенцев.

Таким образом, это исследование проверит гипотезу о том, что удаление wP из календаря вакцинации младенцев способствовало наблюдаемому росту IgE-опосредованной пищевой аллергии.

ЦЕЛЬ Оценить возможную профилактику пищевой аллергии от использования цК по сравнению с бК для вакцинации против коклюша в детском возрасте.

ЗАДАЧИ И ПОКАЗАТЕЛИ РЕЗУЛЬТАТОВ

Основная цель Определить, была ли у австралийских детей, родившихся в период с 1997 по 1999 год (включительно), получивших цК в качестве первой дозы коклюшной вакцины в младенчестве, меньше шансов впоследствии развить IgE-опосредованную пищевую аллергию по сравнению с детьми того же возраста, которые получили бК в качестве своей первой дозы коклюшной вакцины в младенчестве.

Второстепенные цели Определить, была ли у австралийских детей, родившихся в период с 1997 по 1999 год (включительно), получивших хотя бы одну дозу коклюшной вакцины против цК в любом возрасте, меньше шансов впоследствии развить IgE-опосредованную пищевую аллергию по сравнению с детьми того же возраста, которые получили только бК. коклюшные вакцины.

Определить, была ли у австралийских детей, родившихся в период с 1997 по 1999 год (включительно), получавших исключительно вакцины против коклюша, меньше шансов впоследствии развить IgE-опосредованную пищевую аллергию по сравнению с детьми того же возраста, которые получали только вакцины против коклюша бК.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Это ретроспективное индивидуально подобранное исследование случай-контроль австралийских детей, родившихся в период перехода от использования коклюшных вакцин, содержащих цК, к вакцинам, содержащим бК, коклюшных вакцин (год рождения 1997-1999 включительно) и которые зарегистрированы в ACIR и получили первую дозу вакцины против коклюша в возрасте до 16 недель. Случаи будут взяты из аллергологических клиник, связанных с третичными учебными больницами по всей Австралии. Будут зарегистрированы 1000 случаев, идентифицированных как имеющие IgE-опосредованную пищевую аллергию на основании изучения историй болезни и появившихся в ACIR. Средства контроля будут взяты из деидентифицированной базы данных Австралийского регистра иммунизации детей, находящегося в Национальном центре исследований в области иммунизации и эпиднадзора за болезнями, которые можно предотвратить с помощью вакцин. Каждый случай будет индивидуально сопоставлен с 10 элементами управления.

Координация проекта и эпидемиологический анализ будут осуществляться Центром вакцин и инфекционных заболеваний Wesfarmers при Детском телемарафоне Института Западной Австралии.

СТАТИСТИКА И АНАЛИЗ Соображения о размере выборки и мощности Размер выборки: исследование с 1000 согласованных наборов случаев и контролей, с 10 согласованными контролями для каждого случая, будет иметь мощность не менее 80% для выявления снижения риска на 17% (отношение шансов 0,83) пищевая аллергия среди детей, получивших цК в качестве первой дозы коклюшной вакцины, по сравнению с теми, кто получил аК в качестве первой дозы. Это предполагает, что: (i) 50% контролей получают первую дозу цК вакцины против коклюша; (ii) коэффициент корреляции воздействия (первой дозы wP) между соответствующими случаями и контрольной группой составляет 0,5; и (iii) уровень значимости 5% (α=0,05). Исследователи считают, что небольшой размер эффекта не повлияет на политику или направление исследований. Если только 500 случаев соответствуют критериям случая, исследование по-прежнему будет иметь не менее 80% мощности для выявления снижения риска пищевой аллергии на 23% (отношение шансов 0,77).

Описание статистических методов. Характеристики когорты будут суммированы по статусу случая или контроля с использованием средних значений и стандартных отклонений для симметричных распределений и медиан и межквартильных диапазонов для асимметричных распределений. Условная логистическая регрессия будет использоваться для оценки отношения шансов и соответствующих 95% доверительных интервалов для ассоциаций между (воздействием) типом коклюшной вакцины (wP или aP) и риском IgE-опосредованной пищевой аллергии. Поскольку контроли будут отобраны из регистровой когорты независимо от прошлого или будущего статуса случая, отношение шансов будет интерпретироваться как непредвзятая оценка относительного риска пищевой аллергии среди детей, получающих цК, по сравнению с бК-вакцинами.