Antisense102: Pilotní imunoterapie pro nově diagnostikovaný maligní gliom
Studie fáze I u lidí hodnotící bezpečnost implantace rektálního pouzdra difúzních komůrek zapouzdřujících buňky autologního maligního gliomu ošetřené antisense oligodeoxynukleotidem receptoru 1 inzulínu podobného receptoru (IGF-1R/AS ODN) u 32 pacientů s nově diagnostikovaným maligním gliomem
Tato studie fáze 1 na lidech je pokračováním studie fáze 1, do které byli zařazeni pacienti s recidivujícími gliomy (#TJU-14379-101) a která byla navržena po dříve provedené fázi 1 lidské studie v naší instituci. S určitými úpravami je záměrem reprodukovat bezpečnostní výsledky předchozích studií s rekurentním gliomem a také prozkoumat jakékoli objektivní klinické odpovědi u nově diagnostikovaných pacientů. Protokol 14379-101 je uzavřen pro časové rozlišení a je připravena zkrácená klinická zpráva k předložení FDA. Bezpečnostní profil pro tento protokol byl poměrně příznivý.
Tato léčba zahrnuje odběr vlastních nádorových buněk pacienta při chirurgickém zákroku, jejich léčbu novým zkoumaným lékem (antisense molekula) navrženým k vypnutí cíleného proteinu povrchového receptoru a opětovnou implantaci buněk, nyní zapouzdřených v malých difúzních komůrkách o velikosti niklu v břiše pacienta do 24 hodin po operaci. Ztráta povrchového receptoru způsobí smrt nádorových buněk v procesu zvaném apoptóza. Jak nádorové buňky umírají, uvolňují malé částice zvané exozomy, z nichž každý je plný nádorových antigenů. Vyšetřovatelé se domnívají, že tyto exozomy stejně jako přítomnost antisense molekuly spolupracují na aktivaci imunitního systému proti nádoru, když pomalu difundují z komory. Imunitní buňky jsou okamžitě dostupné pro aktivaci mimo komoru, protože byla vytvořena rána pro implantaci těchto nádorových buněk a v ráně je přítomno cizí těleso (komora). V tomto pokusu bude zvýšení dávky terapeutického činidla zahrnovat zvýšení jak počtu biodifúzních komor, tak i doby, po kterou zůstanou biodifúzní komory implantovány. Rána a komora posilují počáteční imunitní odpověď, která nakonec vede k aktivaci T buněk imunitního systému, které napadají a eliminují nádor. Trénováním imunitního systému, aby nádor rozpoznal, je pacient také chráněn imunitním dohledem před pozdějším růstem nádoru, pokud by se nádor opakoval. Ve srovnání s alternativami léčby recidivy nádoru, včetně posílení dalšího ozařování a většího množství chemoterapie, představuje tato léčba potenciálně větší přínos s menším rizikem.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Tato studie bude adaptací Protokolu 101, který byl nedávno uzavřen po rychlém a úplném nárůstu, nyní s eskalací indukčního očkování ve čtyřech kohortách. Pro praktické účely není se současným paradigmatem standardní studie eskalace dávky možná. Ačkoli výzkumníci mohli identifikovat zřetelný bioaktivní vedlejší produkt apoptózy nádorových buněk (exozomů) indukované receptorem-1 antisense oligodeoxynukleotidem (IGF-1R/AS ODN), je obtížné provést eskalaci dávky typickým způsobem. . Koncentrace antigenu může také ovlivnit imunitní odpověď dvoufázovým způsobem: příliš málo nebo příliš mnoho může tlumit imunitní odpověď, takže i kdyby byl antigen nebo antigeny známy, typické zvýšení farmakologické dávky by nesledovalo typickou farmakokinetiku. Z těchto důvodů bude v Protokolu 102 podstoupeno 32 pacientům terapii při úvodní operaci, po které bude následovat implantace 20 komor po dobu 48 hodin. V naší původní studii bylo zdokumentováno zvýšení lymfocytů infiltrujících nádor po léčbě, toto pozorování poskytlo předběžný podpůrný důkaz, že tato terapeutická vakcína vyvolá adaptivní imunitní odpověď. Protokol 102 byl navržen tak, aby dále objasnil imunitní odpověď pomocí kvantitativního hodnocení nádorově specifických T buněk a také cirkulujících makrofágů M2 před a po léčbě. Návrh studie fáze 1 umožní statistickou analýzu jak dávky antigenu (počet komůrek), tak doby expozice (doba setrvání v komůrce), protože každá proměnná se může týkat jakékoli toxicity nebo reakce na léčbu.
Souhrn léčebného paradigmatu zahrnuje: Předoperační leukoferézu plazmy, poté operaci s odběrem tkáně a implantaci 20 difuzních komor do pouzdra rekta s IGF-1R/AS ODN, jak bylo dříve popsáno, do 24 hodin po kraniotomii, implantovaných po dobu 48 hodin. Všichni pacienti, kteří splňují kritéria způsobilosti a souhlasí s účastí v této studii, budou potenciálními kandidáty na terapii.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19107
- Thomas Jefferson University Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Dokumentace MR intraparenchymální hmoty zvyšující gadolinium konzistentní s maligním gliomem.
- Diagnóza zmrazeného řezu gliomu IV. stupně podle WHO, potvrzená trvalým řezem a imunopozitivní na IGF-1R.
- Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 nebo Karnofsky Performance Score (KPS) alespoň 60.
- Musí být starší 18 let.
- Musí podepsat schválený informovaný souhlas.
- Hemodynamicky stabilní, v souladu s hodnotami Standard of Care pro pacienty podstupující elektivní resekci tumoru.
Kritéria vyloučení:
- Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo nemají sklon používat adekvátní antikoncepční metody, pokud je to nutné k zabránění otěhotnění během studie.
- Aktivní druhá primární malignita s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže.
- Závažné průvodní onemocnění včetně těžké chronické obstrukční plicní nemoci, roztroušené sklerózy, symptomatického onemocnění koronárních tepen, srdečního selhání, nedávné velké cerebrovaskulární příhody, křehkého diabetu, renální dialýzy, konečného stádia onemocnění jater, labilní hypertenze nebo jakékoli autoimunitní poruchy.
- Heparinem indukovaná trombocytopenie nebo přecitlivělost na heparin, enoxaparin nebo vepřové produkty v anamnéze.
- Abnormální mezinárodní normalizovaný poměr (INR) vyšší než 1,3, pokud je opakovatelný a odolný vůči korekci rutinními metodami.
- Dokumentovaná hluboká žilní trombóza
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Kohorta 1
Po změně protokolu ze dne 11. května 2017 obdrží všechny subjekty zařazené do studie 20 komor na 48 hodin.
|
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Sbírejte nežádoucí příhody jako měřítko bezpečnosti a snášenlivosti IG-1R/AS ODN
Časové okno: 36 měsíců
|
Nežádoucí účinky a výsledky přežití budou zachyceny jako míra bezpečnosti a snášenlivosti IG-1R/AS ODN podávaného jako léčba 4 až 6 týdnů před zahájením standardní péče.
Krev (ekvivalent 8 jednotek mononukleárních buněk plazmatickou leukoferézou) bude odebrána do 3 dnů po kraniotomii a 7 polévkových lžic krve ve dnech 14, 28, 42, 56 a následně každé 3 měsíce po vakcinaci k měření stupně anti- gliom Cytotoxická T lymfoktyová imunita dosažena.
|
36 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Zdokumentujte všechny T-1 vážené RTG odpovědi na léčbu založené na MRI.
Časové okno: Vyhodnoceno 3 dny před operací a znovu 28. den, 56. den a poté každé 3 měsíce až do 24 měsíců.
|
T-1 vážené abnormality zahrnují: (1) velikost zvýrazňující oblasti využívající nejširší jednoznačný průměr v jakékoli ortogonální rovině; (2) charakteristiky vylepšení (např.
progrese od linearity k nodularitě nebo regresi od nodularity k linearitě) a (3) intenzita oblasti zvýraznění
|
Vyhodnoceno 3 dny před operací a znovu 28. den, 56. den a poté každé 3 měsíce až do 24 měsíců.
|
|
Zdokumentujte jakékoli T-2 vážené radiografické abnormality nebo reakce na léčbu založené na MRI.
Časové okno: Vyhodnoceno 3 dny před operací a znovu 28. den, 56. den a poté každé 3 měsíce až do 24 měsíců.
|
T-2 vážené abnormality zahrnují: (1) lokální masový efekt; (2) velikost T-2 vážené abnormality (např.
edém, nádor, změna záření); (3) invaze do traktů hluboké bílé hmoty; a (4) distální progrese.
|
Vyhodnoceno 3 dny před operací a znovu 28. den, 56. den a poté každé 3 měsíce až do 24 měsíců.
|
|
MRI měření odpovědi nádoru
Časové okno: Vyhodnoceno 3 dny před operací a znovu 28. den, 56. den a poté každé 3 měsíce až do 24 měsíců.
|
Každá zobrazovací charakteristika bude hodnocena jako zvýšená, snížená nebo beze změny.
Vzhledem k tomu, že distální progrese včetně invaze do kontralaterální hemisféry bude buď přítomná, nebo nepřítomná, bude toto kritérium hodnoceno buď jako nepřítomné (stabilní), nebo přítomné s využitím sekvence FLAIR.
Budou provedena srovnání mezi studií MRI provedenou do 48 hodin po kraniotomii dokumentující reziduální nádor zvyšující kontrast.
|
Vyhodnoceno 3 dny před operací a znovu 28. den, 56. den a poté každé 3 měsíce až do 24 měsíců.
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Měření imunitní odpovědi
Časové okno: 36 měsíců
|
Po léčbě budou ze získaných vzorků krve provedena sériová měření cytokinů, chemokinů a mononukleárních buněk periferní krve jako výsledná měření imunitní odpovědi.
|
36 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Kevin Judy, MD, Thomas Jefferson University
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Andrews DW, Resnicoff M, Flanders AE, Kenyon L, Curtis M, Merli G, Baserga R, Iliakis G, Aiken RD. Results of a pilot study involving the use of an antisense oligodeoxynucleotide directed against the insulin-like growth factor type I receptor in malignant astrocytomas. J Clin Oncol. 2001 Apr 15;19(8):2189-200. doi: 10.1200/JCO.2001.19.8.2189.
- Andrews DW, Judy KD, Scott CB, Garcia S, Harshyne LA, Kenyon L, Talekar K, Flanders A, Atsina KB, Kim L, Martinez N, Shi W, Werner-Wasik M, Liu H, Prosniak M, Curtis M, Kean R, Ye DY, Bongiorno E, Sauma S, Exley MA, Pigott K, Hooper DC. Phase Ib Clinical Trial of IGV-001 for Patients with Newly Diagnosed Glioblastoma. Clin Cancer Res. 2021 Apr 1;27(7):1912-1922. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3805. Epub 2021 Jan 26.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 14G.96
- JT 5979 (Jiný identifikátor: JeffTrial Number)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .