Antisense102: Imunoterapia Piloto para Glioma Maligno Recentemente Diagnosticado
Estudo de Fase I em humanos avaliando a segurança da implantação da bainha do reto reto com câmaras de difusão encapsulando células autólogas de glioma maligno tratadas com receptor de fator de crescimento semelhante à insulina 1 oligodesoxinucleotídeo antisense (IGF-1R/AS ODN) em 32 pacientes com glioma maligno diagnosticado recentemente
Este estudo de Fase 1 em humanos é uma continuação de um estudo de Fase 1 que inscreveu pacientes com gliomas recorrentes (#TJU-14379-101) e que foi projetado após um estudo de Fase 1 em humanos conduzido anteriormente em nossa instituição. Com algumas modificações, pretende-se reproduzir os resultados de segurança dos ensaios anteriores de glioma recorrente, bem como explorar quaisquer respostas clínicas objetivas em pacientes recém-diagnosticados. O Protocolo 14379-101 está fechado para acúmulo e o Relatório Clínico Abreviado está preparado para envio ao FDA. O perfil de segurança para este protocolo foi bastante favorável.
Este tratamento envolve retirar as próprias células tumorais do paciente durante a cirurgia, tratá-las com uma nova droga experimental (uma molécula antisense) projetada para desligar uma proteína receptora de superfície alvo e reimplantar as células, agora encapsuladas em pequenas câmaras de difusão do tamanho de um níquel no abdômen do paciente dentro de 24 horas após a cirurgia. A perda do receptor de superfície faz com que as células tumorais morram em um processo chamado apoptose. À medida que as células tumorais morrem, elas liberam pequenas partículas chamadas exossomos, cada uma cheia de antígenos tumorais. Os pesquisadores acreditam que esses exossomos, bem como a presença da molécula antisense, trabalham juntos para ativar o sistema imunológico contra o tumor à medida que se difundem lentamente para fora da câmara. As células imunes estão imediatamente disponíveis para ativação fora da câmara porque uma ferida foi criada para implantar essas células tumorais e um corpo estranho (a câmara) está presente na ferida. Neste ensaio, um escalonamento de dose do agente terapêutico envolverá um aumento tanto no número de câmaras de biodifusão quanto no tempo em que as câmaras de biodifusão permanecem implantadas. A ferida e a câmara fortalecem a resposta imune inicial que eventualmente leva à ativação de células T do sistema imunológico que atacam e eliminam o tumor. Ao treinar o sistema imunológico para reconhecer o tumor, o paciente também fica protegido por meio da vigilância imunológica contra o crescimento posterior do tumor, caso o tumor volte a ocorrer. Comparado às alternativas de tratamento para a recorrência do tumor, incluindo um aumento de mais radiação e mais quimioterapia, esse tratamento representa um benefício potencialmente maior com menos riscos.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Este ensaio será uma adaptação do Protocolo 101 que recentemente encerrou após acúmulo rápido e completo, agora com escalonamento da vacinação de indução em quatro coortes. Para fins práticos, um estudo padrão de escalonamento de dose não é possível com o paradigma atual. Embora os investigadores possam ter identificado um subproduto bioativo distinto da apoptose de células tumorais (exossomos) induzida pelo receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 Oligodesoxinucleotídeo (IGF-1R/AS ODN), é difícil realizar um escalonamento de dose de maneira típica . Além disso, a concentração de antígeno pode afetar a resposta imune de maneira bifásica: muito pouco ou muito pode amortecer uma resposta imune; portanto, mesmo que o antígeno ou os antígenos fossem conhecidos, um escalonamento de dose farmacológica típico não seguiria a farmacocinética típica. Por esses motivos, no Protocolo 102, 32 pacientes terão terapia na cirurgia inicial seguida de implantação de 20 câmaras por um período de 48 horas. Houve um aumento documentado de linfócitos infiltrados no tumor após o tratamento em nosso estudo original. Essa observação forneceu evidências preliminares de que essa vacina terapêutica provocará uma resposta imune adaptativa. O protocolo 102 foi concebido para elucidar ainda mais uma resposta imune com uma avaliação quantitativa de células T específicas do tumor, bem como macrófagos M2 circulantes antes e depois do tratamento. O projeto do ensaio de Fase 1 permitirá uma análise estatística da dose de antígeno (número de câmaras) e do tempo de exposição (tempo de permanência na câmara), pois qualquer uma das variáveis pode estar relacionada a qualquer toxicidade ou resposta ao tratamento.
Um resumo do paradigma de tratamento inclui: Leucoferese plasmática pré-operatória, depois cirurgia com colheita de tecido e implantação de 20 câmaras de difusão na bainha do reto com IGF-1R/AS ODN conforme relatado anteriormente dentro de 24 horas após a craniotomia, implantado por 48 horas. Todos os pacientes que atenderem aos critérios de elegibilidade e concordarem em participar deste estudo serão candidatos potenciais à terapia.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19107
- Thomas Jefferson University Hospital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Documentação por RM de uma massa intraparenquimatosa realçada por gadolínio consistente com glioma maligno.
- Diagnóstico por congelação de glioma grau IV da OMS, confirmado com secção permanente e imunopositivo para IGF-1R.
- Um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 ou um Karnofsky Performance Score (KPS) de pelo menos 60.
- Deve ter 18 anos de idade ou mais.
- Deve assinar um consentimento informado aprovado.
- Hemodinamicamente estável, consistente com os valores do Padrão de Tratamento para pacientes submetidos à ressecção eletiva do tumor.
Critério de exclusão:
- Mulheres grávidas, amamentando ou não inclinadas a usar métodos anticoncepcionais adequados, se necessário, para evitar a gravidez durante o estudo.
- Uma segunda malignidade primária ativa, com exceção do carcinoma basocelular ou escamoso da pele.
- Doença médica concomitante grave, incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica grave, esclerose múltipla, doença arterial coronariana sintomática, insuficiência cardíaca, acidente vascular cerebral grave recente, diabetes frágil, diálise renal, doença hepática em estágio terminal, hipertensão lábil ou qualquer distúrbio autoimune.
- História de trombocitopenia induzida por heparina ou hipersensibilidade à heparina, enoxaparina ou produtos suínos.
- Uma Razão Normalizada Internacional (INR) anormal superior a 1,3, se repetível e refratária à correção por métodos de rotina.
- Trombose venosa profunda documentada
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Coorte 1
Após a alteração do protocolo datada de 11 de maio de 2017, todos os indivíduos inscritos no estudo receberão 20 câmaras por 48 horas.
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Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Coletar eventos adversos como medida de segurança e tolerabilidade de IG-1R/AS ODN
Prazo: 36 meses
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Os eventos adversos e os resultados de sobrevivência serão capturados como uma medida de segurança e tolerabilidade do IG-1R/AS ODN administrado como tratamento 4 a 6 semanas antes do início do tratamento padrão.
Sangue (equivalente a 8 unidades de células mononucleares por leucoferese plasmática) será coletado até 3 dias após a craniotomia e 7 colheres de sopa de sangue nos dias 14, 28, 42, 56, seguidos a cada 3 meses após a vacinação para medir o grau de anti- glioma Imunidade de linfócitos T citotóxicos alcançada.
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36 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Documente todas as respostas radiográficas baseadas em MRI ponderadas em T-1 ao tratamento.
Prazo: Avaliado 3 dias antes da cirurgia, e novamente no dia 28, dia 56 e depois a cada 3 meses até 24 meses.
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As anormalidades ponderadas em T-1 incluem: (1) tamanho da área realçada utilizando o diâmetro inequívoco mais amplo em qualquer plano ortogonal; (2) características do aprimoramento (por exemplo,
progressão de linearidade para nodularidade ou regressão de nodularidade para linearidade) e (3) intensidade da área realçada
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Avaliado 3 dias antes da cirurgia, e novamente no dia 28, dia 56 e depois a cada 3 meses até 24 meses.
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Documente quaisquer anormalidades radiográficas baseadas em ressonância magnética T-2 ponderadas ou respostas ao tratamento.
Prazo: Avaliado 3 dias antes da cirurgia, e novamente no dia 28, dia 56 e depois a cada 3 meses até 24 meses.
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As anormalidades ponderadas em T-2 incluem: (1) efeito de massa local; (2) tamanho da anormalidade ponderada em T-2 (por exemplo
edema, tumor, alteração por radiação); (3) invasão dos tratos de substância branca profunda; e (4) progressão distal.
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Avaliado 3 dias antes da cirurgia, e novamente no dia 28, dia 56 e depois a cada 3 meses até 24 meses.
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Medida de ressonância magnética da resposta do tumor
Prazo: Avaliado 3 dias antes da cirurgia, e novamente no dia 28, dia 56 e depois a cada 3 meses até 24 meses.
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Cada característica de imagem será classificada como aumentada, diminuída ou sem alteração.
Uma vez que a progressão distal incluindo a invasão do hemisfério contralateral estará presente ou ausente, este critério será pontuado como ausente (estável) ou presente utilizando a sequência FLAIR.
As comparações serão feitas entre um estudo de ressonância magnética realizado dentro de 48 horas após a craniotomia documentando o tumor residual realçado pelo contraste.
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Avaliado 3 dias antes da cirurgia, e novamente no dia 28, dia 56 e depois a cada 3 meses até 24 meses.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Medição da resposta imune
Prazo: 36 meses
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Após o tratamento, medições seriadas de citocinas, quimiocinas e células mononucleares do sangue periférico serão realizadas a partir de amostras de sangue obtidas como medidas de resultado da resposta imune.
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36 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Kevin Judy, MD, Thomas Jefferson University
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Andrews DW, Resnicoff M, Flanders AE, Kenyon L, Curtis M, Merli G, Baserga R, Iliakis G, Aiken RD. Results of a pilot study involving the use of an antisense oligodeoxynucleotide directed against the insulin-like growth factor type I receptor in malignant astrocytomas. J Clin Oncol. 2001 Apr 15;19(8):2189-200. doi: 10.1200/JCO.2001.19.8.2189.
- Andrews DW, Judy KD, Scott CB, Garcia S, Harshyne LA, Kenyon L, Talekar K, Flanders A, Atsina KB, Kim L, Martinez N, Shi W, Werner-Wasik M, Liu H, Prosniak M, Curtis M, Kean R, Ye DY, Bongiorno E, Sauma S, Exley MA, Pigott K, Hooper DC. Phase Ib Clinical Trial of IGV-001 for Patients with Newly Diagnosed Glioblastoma. Clin Cancer Res. 2021 Apr 1;27(7):1912-1922. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3805. Epub 2021 Jan 26.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 14G.96
- JT 5979 (Outro identificador: JeffTrial Number)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
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