Antisense102: Pilotti-immunoterapia äskettäin diagnosoidulle pahanlaatuiselle glioomalle
Vaihe I ihmisillä suoritetun peräsuolen tupen istutuksen turvallisuutta arvioimassa diffuusiokammioissa, jotka kapseloivat autologisia pahanlaatuisia glioomasoluja, joita on käsitelty insuliinin kaltaisella kasvutekijäreseptori-1:llä antisense-oligodeoksinukleotidilla (IGF-1R/AS ODN) 32 uudella Malignantilla diagnosoidulla potilaalla
Tämä vaiheen 1 ihmistutkimus on jatkoa vaiheen 1 tutkimukselle, johon otettiin potilaita, joilla oli toistuvia glioomia (#TJU-14379-101) ja joka suunniteltiin laitoksessamme aiemmin suoritetun faasin 1 ihmistutkimuksen jälkeen. Tietyillä muutoksilla sen on tarkoitus toistaa toistuvan gliooman aikaisempien tutkimusten turvallisuustulokset sekä tutkia objektiivisia kliinisiä vasteita äskettäin diagnosoiduilla potilailla. Protokolla 14379-101 on suljettu kertymiseltä, ja lyhennetty kliininen raportti valmistetaan FDA:n toimittamista varten. Tämän protokollan turvallisuusprofiili oli varsin suotuisa.
Tämä hoito sisältää potilaan omien kasvainsolujen ottamisen leikkauksessa, niiden hoitamisen uudella tutkittavalla lääkkeellä (antisense-molekyylillä), joka on suunniteltu sulkemaan kohdennetun pintareseptoriproteiinin, ja solujen uudelleen istutuksen, jotka on nyt kapseloitu pieniin diffuusiokammioihin, joiden koko on n. nikkeli potilaan vatsaan 24 tunnin sisällä leikkauksesta. Pintareseptorin menetys aiheuttaa kasvainsolujen kuoleman prosessissa, jota kutsutaan apoptoosiksi. Kun kasvainsolut kuolevat, ne vapauttavat pieniä hiukkasia, joita kutsutaan eksosomeiksi, joista jokainen on täynnä kasvainantigeenejä. Tutkijat uskovat, että nämä eksosomit sekä antisense-molekyylin läsnäolo toimivat yhdessä aktivoiden immuunijärjestelmän kasvainta vastaan, kun ne hitaasti diffundoituvat ulos kammiosta. Immuunisolut ovat välittömästi käytettävissä aktivoitumista varten kammion ulkopuolella, koska haava luotiin näiden kasvainsolujen istuttamiseksi ja haavassa on vieras kappale (kammio). Tässä tutkimuksessa terapeuttisen aineen annoksen suurentaminen lisää sekä biodiffuusiokammioiden lukumäärää että aikaa, jolloin biodiffuusiokammiot pysyvät implantoituina. Haava ja kammio vahvistavat alkuperäistä immuunivastetta, joka lopulta johtaa immuunijärjestelmän T-solujen aktivoitumiseen, jotka hyökkäävät kasvaimeen ja poistavat sen. Kouluttamalla immuunijärjestelmää tunnistamaan kasvain, potilas on myös suojattu immuunivalvonnalla myöhemmältä kasvaimen kasvulta, jos kasvain uusiutuu. Verrattuna kasvaimen uusiutumisen hoitovaihtoehtoihin, mukaan lukien lisäsäteilyn tehostaminen ja kemoterapian lisääminen, tämä hoito edustaa mahdollisesti suurempaa hyötyä pienemmillä riskeillä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämä tutkimus on pöytäkirjan 101 mukautus, joka äskettäin päättyi nopean ja täydellisen kertymisen jälkeen, ja nyt induktiorokotusta laajennetaan neljässä kohortissa. Käytännön syistä standardi annoksen eskalointitutkimus ei ole mahdollista nykyisellä paradigmalla. Vaikka tutkijat ovat saattaneet tunnistaa erillisen bioaktiivisen sivutuotteen insuliinin kaltaisen kasvutekijäreseptori-1 antisense-oligodeoksinukleotidin (IGF-1R/AS ODN) aiheuttamasta kasvainsolujen apoptoosista (eksosomit), on vaikea suorittaa annoksen nostamista tyypillisellä tavalla. . Myös antigeenikonsentraatio voi vaikuttaa immuunivasteeseen kaksivaiheisella tavalla: liian vähän tai liian paljon voi vaimentaa immuunivastetta, joten vaikka antigeeni tai antigeenit olisi tiedossa, tyypillinen farmakologinen annoksen nostaminen ei noudattaisi tyypillistä farmakokinetiikkaa. Näistä syistä pöytäkirjassa 102 32 potilasta saa hoitoa ensimmäisessä leikkauksessa, jonka jälkeen implantoidaan 20 kammiota 48 tunnin ajan. Alkuperäisessä tutkimuksessamme kasvaimiin tunkeutuvien lymfosyyttien määrä lisääntyi dokumentoidusti hoidon jälkeen. Tämä havainto tarjosi alustavan todisteen siitä, että tämä terapeuttinen rokote saa aikaan adaptiivisen immuunivasteen. Protokolla 102 on suunniteltu edelleen selventämään immuunivastetta kasvainspesifisten T-solujen sekä kiertävien M2-makrofagien kvantitatiivisella arvioinnilla ennen hoitoa ja sen jälkeen. Vaiheen 1 kokeen suunnittelu mahdollistaa sekä antigeeniannoksen (kammioiden lukumäärän) että altistusajan (kammioviipymisajan) tilastollisen analyysin, koska kumpi tahansa muuttuja voi liittyä mihin tahansa toksisuuteen tai hoitovasteeseen.
Yhteenveto hoitoparadigmasta sisältää: Leikkausta edeltävä plasmaleukofereesi, sitten leikkaus, jossa kudoskeräys ja 20 diffuusiokammion istuttaminen peräsuolen vaippaan IGF-1R/AS ODN:llä, kuten aiemmin on raportoitu 24 tunnin sisällä kraniotomiasta, istutettu 48 tunnin ajaksi. Kaikki potilaat, jotka täyttävät kelpoisuusvaatimukset ja suostuvat osallistumaan tähän tutkimukseen, ovat mahdollisia ehdokkaita hoitoon.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Yhdysvallat, 19107
- Thomas Jefferson University Hospital
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- MR-dokumentaatio gadoliinia lisäävästä intraparenkymaalisesta massasta, joka on yhdenmukainen pahanlaatuisen gliooman kanssa.
- WHO:n asteen IV gliooman pakasteleikkeen diagnoosi, vahvistettu pysyvällä leikkeellä ja immunopositiivinen IGF-1R:lle.
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila on 0, 1 tai 2 tai Karnofsky Performance Score (KPS) on vähintään 60.
- On oltava vähintään 18-vuotias.
- On allekirjoitettava hyväksytty tietoinen suostumus.
- Hemodynaamisesti stabiili, vastaa Standard of Care -arvoja potilaille, joille tehdään elektiivinen kasvainresektio.
Poissulkemiskriteerit:
- Naiset, jotka ovat raskaana, imettävät tai eivät ole taipuvaisia käyttämään asianmukaisia ehkäisymenetelmiä tarvittaessa raskauden estämiseksi tutkimuksen aikana.
- Aktiivinen toinen primaarinen pahanlaatuisuus, paitsi tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä.
- Merkittävä samanaikainen lääketieteellinen sairaus, mukaan lukien vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, multippeliskleroosi, oireinen sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, äskettäinen vakava aivoverisuonionnettomuus, hauras diabetes, munuaisdialyysi, loppuvaiheen maksasairaus, labiili verenpainetauti tai mikä tahansa autoimmuunisairaus.
- Aiemmin hepariinin aiheuttama trombosytopenia tai yliherkkyys hepariinille, enoksapariinille tai sianlihatuotteille.
- Epänormaali kansainvälinen normalisoitu suhde (INR), joka on suurempi kuin 1,3, jos se on toistettavissa ja kestä rutiinimenetelmien korjausta.
- Dokumentoitu syvä laskimotukos
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Kohortti 1
Pöytäkirjamuutoksen 11. toukokuuta 2017 jälkeen kaikki tutkimukseen merkityt koehenkilöt saavat 20 kammiota 48 tunnin ajaksi.
|
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kerää haittatapahtumat IG-1R/AS ODN:n turvallisuuden ja siedettävyyden mittana
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Haittatapahtumat ja eloonjäämistulokset mitataan IG-1R/AS ODN:n turvallisuuden ja siedettävyyden mittana annettuna hoitona 4–6 viikkoa ennen tavanomaisen hoitohoidon aloittamista.
Veri (vastaa 8 yksikköä mononukleaarisia soluja plasmaleukofereesilla) kerätään 3 päivän sisällä kraniotomiasta ja 7 rkl verta päivinä 14, 28, 42, 56, minkä jälkeen 3 kuukauden välein rokotuksen jälkeen mitataan anti- gliooma Sytotoksinen T-lymfoktyyn immuniteetti saavutettu.
|
36 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Dokumentoi kaikki T-1-painotetut MRI-pohjaiset radiografiset vasteet hoidolle.
Aikaikkuna: Arvioitu 3 päivää ennen leikkausta ja uudelleen päivänä 28, päivänä 56 ja sitten 3 kuukauden välein 24 kuukauteen asti.
|
T-1-painotettuja poikkeavuuksia ovat: (1) vahvistuvan alueen koko käyttämällä leveintä yksiselitteistä halkaisijaa missä tahansa ortogonaalisessa tasossa; (2) parannuksen ominaisuudet (esim.
eteneminen lineaarisuudesta nodulaarisuuteen tai regressio nodulaarisuudesta lineaarisuuteen) ja (3) tehostetun alueen intensiteetti
|
Arvioitu 3 päivää ennen leikkausta ja uudelleen päivänä 28, päivänä 56 ja sitten 3 kuukauden välein 24 kuukauteen asti.
|
|
Dokumentoi kaikki T-2-painotetut MRI-pohjaiset radiografiset poikkeavuudet tai hoitovasteet.
Aikaikkuna: Arvioitu 3 päivää ennen leikkausta ja uudelleen päivänä 28, päivänä 56 ja sitten 3 kuukauden välein 24 kuukauteen asti.
|
T-2-painotettuja poikkeavuuksia ovat: (1) paikallinen massavaikutus; (2) T-2 painotetun poikkeavuuden koko (esim.
turvotus, kasvain, säteilymuutos); (3) tunkeutuminen syvän valkoisen aineen alueisiin; ja (4) distaalinen eteneminen.
|
Arvioitu 3 päivää ennen leikkausta ja uudelleen päivänä 28, päivänä 56 ja sitten 3 kuukauden välein 24 kuukauteen asti.
|
|
MRI-mitta kasvaimen vasteesta
Aikaikkuna: Arvioitu 3 päivää ennen leikkausta ja uudelleen päivänä 28, päivänä 56 ja sitten 3 kuukauden välein 24 kuukauteen asti.
|
Kukin kuvantamisominaisuus luokitellaan lisääntyneeksi, heikentyneeksi tai muuttumattomaksi.
Koska distaalinen eteneminen, mukaan lukien tunkeutuminen kontralateraaliseen aivopuoliskoon, joko esiintyy tai puuttuu, tämä kriteeri pisteytetään joko puuttuvaksi (stabiiliksi) tai esiintyväksi käyttämällä FLAIR-sekvenssiä.
Vertailu tehdään 48 tunnin sisällä kraniotomiasta suoritetun MRI-tutkimuksen välillä, jossa dokumentoidaan jäännöskontrastia tehostava kasvain.
|
Arvioitu 3 päivää ennen leikkausta ja uudelleen päivänä 28, päivänä 56 ja sitten 3 kuukauden välein 24 kuukauteen asti.
|
Muut tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Immuunivasteen mittaus
Aikaikkuna: 36 kuukautta
|
Hoidon jälkeen sytokiinien, kemokiinien ja perifeerisen veren mononukleaarisolujen sarjamittaukset suoritetaan saaduista verinäytteistä immuunivasteen tulosmittauksina.
|
36 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Kevin Judy, MD, Thomas Jefferson University
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Andrews DW, Resnicoff M, Flanders AE, Kenyon L, Curtis M, Merli G, Baserga R, Iliakis G, Aiken RD. Results of a pilot study involving the use of an antisense oligodeoxynucleotide directed against the insulin-like growth factor type I receptor in malignant astrocytomas. J Clin Oncol. 2001 Apr 15;19(8):2189-200. doi: 10.1200/JCO.2001.19.8.2189.
- Andrews DW, Judy KD, Scott CB, Garcia S, Harshyne LA, Kenyon L, Talekar K, Flanders A, Atsina KB, Kim L, Martinez N, Shi W, Werner-Wasik M, Liu H, Prosniak M, Curtis M, Kean R, Ye DY, Bongiorno E, Sauma S, Exley MA, Pigott K, Hooper DC. Phase Ib Clinical Trial of IGV-001 for Patients with Newly Diagnosed Glioblastoma. Clin Cancer Res. 2021 Apr 1;27(7):1912-1922. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3805. Epub 2021 Jan 26.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 14G.96
- JT 5979 (Muu tunniste: JeffTrial Number)
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Yhdysvalloissa valmistettu ja sieltä viety tuote
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .