Antisense102: inmunoterapia piloto para el glioma maligno recién diagnosticado
Estudio de fase I en humanos que evalúa la seguridad de la implantación de la vaina del recto de cámaras de difusión que encapsulan células autólogas de glioma maligno tratadas con oligodesoxinucleótido antisentido del receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1R/AS ODN) en 32 pacientes con glioma maligno recién diagnosticado
Este ensayo de Fase 1 en humanos es una continuación de un ensayo de Fase 1 que inscribió a pacientes con gliomas recurrentes (#TJU-14379-101) y que fue diseñado después de un ensayo de Fase 1 en humanos realizado previamente en nuestra institución. Con ciertas modificaciones, pretende reproducir los resultados de seguridad de los ensayos anteriores de glioma recurrente, así como explorar cualquier respuesta clínica objetiva en pacientes recién diagnosticados. El protocolo 14379-101 está cerrado para la acumulación y el informe clínico abreviado está preparado para su presentación a la FDA. El perfil de seguridad de este protocolo fue bastante favorable.
Este tratamiento consiste en tomar las propias células tumorales del paciente en la cirugía, tratarlas con un nuevo fármaco en investigación (una molécula antisentido) diseñada para desactivar una proteína receptora de superficie específica y reimplantar las células, ahora encapsuladas en pequeñas cámaras de difusión del tamaño de una moneda de cinco centavos en el abdomen del paciente dentro de las 24 horas posteriores a la cirugía. La pérdida del receptor de superficie hace que las células tumorales mueran en un proceso llamado apoptosis. A medida que las células tumorales mueren, liberan pequeñas partículas llamadas exosomas, cada una llena de antígenos tumorales. Los investigadores creen que estos exosomas, así como la presencia de la molécula antisentido, trabajan juntos para activar el sistema inmunitario contra el tumor a medida que se difunden lentamente fuera de la cámara. Las células inmunitarias están inmediatamente disponibles para su activación fuera de la cámara porque se creó una herida para implantar estas células tumorales y un cuerpo extraño (la cámara) está presente en la herida. En este ensayo, una escalada de dosis del agente terapéutico implicará un aumento tanto en el número de cámaras de biodifusión como en el tiempo que las cámaras de biodifusión permanecen implantadas. La herida y la cámara fortalecen la respuesta inmunitaria inicial que eventualmente conduce a la activación de las células T del sistema inmunitario que atacan y eliminan el tumor. Al entrenar al sistema inmunológico para que reconozca el tumor, el paciente también está protegido a través de la vigilancia inmunológica del crecimiento posterior del tumor en caso de que el tumor reaparezca. En comparación con las alternativas de tratamiento para la recurrencia del tumor, incluido un refuerzo de más radiación y más quimioterapia, este tratamiento representa un beneficio potencialmente mayor con menos riesgos.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Este ensayo será una adaptación del Protocolo 101 que se cerró recientemente después de una acumulación rápida y completa, ahora con un aumento de la vacunación de inducción en cuatro cohortes. A efectos prácticos, no es posible realizar un estudio estándar de aumento de dosis con el paradigma actual. Aunque los investigadores pueden haber identificado un subproducto bioactivo distinto de la apoptosis de células tumorales (exosomas) inducida por el oligodesoxinucleótido antisentido del receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1R/AS ODN), es difícil realizar un aumento de la dosis de manera típica. . Además, la concentración de antígeno puede afectar la respuesta inmunitaria de manera bifásica: muy poco o demasiado puede amortiguar una respuesta inmunitaria, por lo que incluso si se conocieran el antígeno o los antígenos, un aumento típico de la dosis farmacológica no seguiría la farmacocinética típica. Por estas razones, en el Protocolo 102, 32 pacientes recibirán terapia en la cirugía inicial seguida de la implantación de 20 cámaras por una duración de 48 horas. Hubo un aumento documentado en los linfocitos que se infiltran en el tumor después del tratamiento en nuestro ensayo original, esta observación proporcionó evidencia preliminar de apoyo de que esta vacuna terapéutica provocará una respuesta inmunitaria adaptativa. El Protocolo 102 ha sido diseñado para dilucidar aún más una respuesta inmunitaria con una evaluación cuantitativa de las células T específicas del tumor, así como de los macrófagos M2 circulantes antes y después del tratamiento. El diseño del ensayo de Fase 1 permitirá un análisis estadístico tanto de la dosis de antígeno (número de cámaras) como del tiempo de exposición (tiempo de permanencia en la cámara), ya que cualquiera de las variables puede relacionarse con cualquier toxicidad o respuesta al tratamiento.
Un resumen del paradigma de tratamiento incluye: Leucoféresis de plasma preoperatoria, luego cirugía con recolección de tejido e implantación de 20 cámaras de difusión en la vaina del recto con IGF-1R/AS ODN como se informó anteriormente dentro de las 24 horas posteriores a la craneotomía, implantadas durante 48 horas. Todos los pacientes que cumplan con los criterios de elegibilidad y acepten participar en este estudio serán candidatos potenciales para la terapia.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19107
- Thomas Jefferson University Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Documentación por RM de una masa intraparenquimatosa realzada con gadolinio compatible con glioma maligno.
- Diagnóstico de corte congelado de glioma grado IV de la OMS, confirmado con corte permanente e inmunopositivo para IGF-1R.
- Un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2 o una puntuación de rendimiento de Karnofsky (KPS) de al menos 60.
- Debe tener 18 años de edad o más.
- Debe firmar un consentimiento informado aprobado.
- Hemodinámicamente estable, consistente con los valores estándar de atención para pacientes sometidos a resección tumoral electiva.
Criterio de exclusión:
- Mujeres que estén embarazadas, amamantando o que no estén dispuestas a usar métodos anticonceptivos adecuados si es necesario para prevenir el embarazo durante el estudio.
- Una segunda neoplasia maligna primaria activa con la excepción del carcinoma de piel de células basales o de células escamosas.
- Enfermedad médica concomitante importante que incluye enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, esclerosis múltiple, enfermedad arterial coronaria sintomática, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular importante reciente, diabetes frágil, diálisis renal, enfermedad hepática en etapa terminal, hipertensión lábil o cualquier trastorno autoinmune.
- Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina o hipersensibilidad a la heparina, enoxaparina o productos derivados del cerdo.
- Una relación normalizada internacional (INR) anormal superior a 1,3, si es repetible y refractaria a la corrección mediante métodos de rutina.
- Trombosis venosa profunda documentada
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte 1
Después de la modificación del protocolo del 11 de mayo de 2017, todos los sujetos inscritos en el ensayo recibirán 20 cámaras durante 48 horas.
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Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Recolectar eventos adversos como medida de seguridad y tolerabilidad de IG-1R/AS ODN
Periodo de tiempo: 36 meses
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Los eventos adversos y los resultados de supervivencia se capturarán como una medida de seguridad y tolerabilidad de IG-1R/AS ODN administrado como tratamiento de 4 a 6 semanas antes del inicio del tratamiento estándar.
Se recolectará sangre (equivalente a 8 unidades de células mononucleares por leucoféresis plasmática) dentro de los 3 días posteriores a la craneotomía y 7 cucharadas de sangre los días 14, 28, 42, 56, seguido de cada 3 meses después de la vacunación para medir el grado de anti- glioma Inmunidad a los linfocitos T citotóxicos lograda.
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36 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Documente cualquier respuesta radiográfica basada en resonancia magnética ponderada T-1 al tratamiento.
Periodo de tiempo: Evaluado 3 días antes de la cirugía, y nuevamente el día 28, el día 56 y luego cada 3 meses hasta los 24 meses.
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Las anomalías ponderadas en T-1 incluyen: (1) tamaño del área realzada utilizando el diámetro inequívoco más amplio en cualquier plano ortogonal; (2) características de la mejora (por ejemplo,
progresión de linealidad a nodularidad o regresión de nodularidad a linealidad) y (3) intensidad del área realzada
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Evaluado 3 días antes de la cirugía, y nuevamente el día 28, el día 56 y luego cada 3 meses hasta los 24 meses.
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Documente cualquier anomalía radiográfica basada en resonancia magnética ponderada T-2 o respuestas al tratamiento.
Periodo de tiempo: Evaluado 3 días antes de la cirugía, y nuevamente el día 28, el día 56 y luego cada 3 meses hasta los 24 meses.
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Las anomalías ponderadas en T-2 incluyen: (1) efecto de masa local; (2) tamaño de la anomalía ponderada en T-2 (p.
edema, tumor, cambio de radiación); (3) invasión de los tractos profundos de sustancia blanca; y (4) progresión distal.
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Evaluado 3 días antes de la cirugía, y nuevamente el día 28, el día 56 y luego cada 3 meses hasta los 24 meses.
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Medida de resonancia magnética de la respuesta tumoral
Periodo de tiempo: Evaluado 3 días antes de la cirugía, y nuevamente el día 28, el día 56 y luego cada 3 meses hasta los 24 meses.
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Cada característica de imagen se calificará como aumentada, disminuida o sin cambios.
Dado que la progresión distal, incluida la invasión del hemisferio contralateral, estará presente o ausente, este criterio se calificará como ausente (estable) o presente utilizando la secuencia FLAIR.
Se realizarán comparaciones entre un estudio de resonancia magnética realizado dentro de las 48 horas posteriores a la craneotomía que documente un tumor residual que realza el contraste.
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Evaluado 3 días antes de la cirugía, y nuevamente el día 28, el día 56 y luego cada 3 meses hasta los 24 meses.
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Medición de la respuesta inmune
Periodo de tiempo: 36 meses
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Después del tratamiento, se realizarán mediciones en serie de citocinas, quimiocinas y células mononucleares de sangre periférica a partir de muestras de sangre obtenidas como medidas de resultado de la respuesta inmunitaria.
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36 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Kevin Judy, MD, Thomas Jefferson University
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Andrews DW, Resnicoff M, Flanders AE, Kenyon L, Curtis M, Merli G, Baserga R, Iliakis G, Aiken RD. Results of a pilot study involving the use of an antisense oligodeoxynucleotide directed against the insulin-like growth factor type I receptor in malignant astrocytomas. J Clin Oncol. 2001 Apr 15;19(8):2189-200. doi: 10.1200/JCO.2001.19.8.2189.
- Andrews DW, Judy KD, Scott CB, Garcia S, Harshyne LA, Kenyon L, Talekar K, Flanders A, Atsina KB, Kim L, Martinez N, Shi W, Werner-Wasik M, Liu H, Prosniak M, Curtis M, Kean R, Ye DY, Bongiorno E, Sauma S, Exley MA, Pigott K, Hooper DC. Phase Ib Clinical Trial of IGV-001 for Patients with Newly Diagnosed Glioblastoma. Clin Cancer Res. 2021 Apr 1;27(7):1912-1922. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3805. Epub 2021 Jan 26.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 14G.96
- JT 5979 (Otro identificador: JeffTrial Number)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
producto fabricado y exportado desde los EE. UU.
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