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Antisense102 : Immunothérapie pilote pour le gliome malin nouvellement diagnostiqué

2 mai 2025 mis à jour par: david andrews

Étude de phase I chez l'homme évaluant l'innocuité de l'implantation dans la gaine rectale de chambres de diffusion encapsulant des cellules de gliome malin autologues traitées avec l'oligodésoxynucléotide antisens du récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-1R/AS ODN) chez 32 patients atteints d'un gliome malin nouvellement diagnostiqué

Cet essai de phase 1 sur l'homme est la continuation d'un essai de phase 1 qui a recruté des patients atteints de gliomes récurrents (#TJU-14379-101) et qui a été conçu après un essai de phase 1 sur l'homme précédemment mené dans notre établissement. Avec certaines modifications, il est prévu de reproduire les résultats de sécurité des essais précédents sur le gliome récurrent ainsi que d'explorer toute réponse clinique objective chez les patients nouvellement diagnostiqués. Le protocole 14379-101 est fermé à la comptabilité d'exercice et le rapport clinique abrégé est préparé pour être soumis à la FDA. Le profil de sécurité de ce protocole était assez favorable.

Ce traitement consiste à prélever les propres cellules tumorales du patient lors de la chirurgie, à les traiter avec un nouveau médicament expérimental (une molécule antisens) conçu pour arrêter une protéine réceptrice de surface ciblée, et à réimplanter les cellules, maintenant encapsulées dans de petites chambres de diffusion de la taille de un nickel dans l'abdomen du patient dans les 24 heures suivant la chirurgie. La perte du récepteur de surface provoque la mort des cellules tumorales dans un processus appelé apoptose. Au fur et à mesure que les cellules tumorales meurent, elles libèrent de petites particules appelées exosomes, chacune remplie d'antigènes tumoraux. Les chercheurs pensent que ces exosomes ainsi que la présence de la molécule antisens agissent ensemble pour activer le système immunitaire contre la tumeur alors qu'ils se diffusent lentement hors de la chambre. Les cellules immunitaires sont immédiatement disponibles pour une activation à l'extérieur de la chambre car une plaie a été créée pour implanter ces cellules tumorales et un corps étranger (la chambre) est présent dans la plaie. Dans cet essai, une escalade de dose de l'agent thérapeutique impliquera une augmentation à la fois du nombre de chambres de biodiffusion ainsi que du temps pendant lequel les chambres de biodiffusion restent implantées. La plaie et la chambre renforcent la réponse immunitaire initiale qui conduit finalement à l'activation des lymphocytes T du système immunitaire qui attaquent et éliminent la tumeur. En entraînant le système immunitaire à reconnaître la tumeur, le patient est également protégé par la surveillance immunitaire d'une croissance tumorale ultérieure en cas de récidive de la tumeur. Comparé aux alternatives de traitement pour la récidive tumorale, y compris une augmentation de la radiothérapie et plus de chimiothérapie, ce traitement représente des avantages potentiellement plus importants avec moins de risques.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cet essai sera une adaptation du protocole 101 qui s'est récemment clôturé après une accumulation rapide et complète, maintenant avec une escalade de la vaccination d'induction dans quatre cohortes. Pour des raisons pratiques, une étude standard d'escalade de dose n'est pas possible avec le paradigme actuel. Bien que les chercheurs aient identifié un sous-produit bioactif distinct de l'apoptose des cellules tumorales (exosomes) induite par l'oligodésoxynucléotide antisens du récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-1R/AS ODN), il est difficile d'effectuer une escalade de dose de manière typique. . De plus, la concentration d'antigène peut affecter la réponse immunitaire de manière biphasique : trop peu ou trop peut atténuer une réponse immunitaire, donc même si l'antigène ou les antigènes étaient connus, une escalade de dose pharmacologique typique ne suivrait pas la pharmacocinétique typique. Pour ces raisons, dans le protocole 102, 32 patients bénéficieront d'une thérapie lors de la chirurgie initiale suivie de l'implantation de 20 chambres pendant une durée de 48 heures. Il y avait une augmentation documentée des lymphocytes infiltrant la tumeur après le traitement dans notre essai initial, cette observation a fourni des preuves préliminaires à l'appui que ce vaccin thérapeutique déclenchera une réponse immunitaire adaptative. Le protocole 102 a été conçu pour élucider davantage une réponse immunitaire avec une évaluation quantitative des cellules T spécifiques de la tumeur ainsi que des macrophages M2 en circulation avant et après le traitement. La conception de l'essai de phase 1 permettra une analyse statistique de la dose d'antigène (nombre de chambres) et du temps d'exposition (temps de séjour dans la chambre), car l'une ou l'autre des variables peut être liée à toute toxicité ou réponse au traitement.

Un résumé du paradigme de traitement comprend : une leucophérèse plasmatique préopératoire, puis une intervention chirurgicale avec prélèvement de tissu et implantation de 20 chambres de diffusion dans la gaine du muscle droit avec IGF-1R/AS ODN, comme indiqué précédemment dans les 24 heures suivant la craniotomie, implantées pendant 48 heures. Tous les patients qui répondent aux critères d'éligibilité et acceptent de participer à cette étude seront des candidats potentiels pour le traitement.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

33

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19107
        • Thomas Jefferson University Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Documentation par IRM d'une masse intraparenchymateuse rehaussée de gadolinium compatible avec un gliome malin.
  • Diagnostic de coupe congelée de gliome de grade IV de l'OMS, confirmé par coupe permanente et immunopositif pour l'IGF-1R.
  • Un statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 ou un score de performance de Karnofsky (KPS) d'au moins 60.
  • Doit être âgé de 18 ans ou plus.
  • Doit signer un consentement éclairé approuvé.
  • Stable sur le plan hémodynamique, conforme aux valeurs de la norme de soins pour les patients subissant une résection tumorale élective.

Critère d'exclusion:

  • Les femmes enceintes, qui allaitent ou qui ne sont pas enclines à utiliser des méthodes contraceptives adéquates si nécessaire pour prévenir une grossesse pendant l'étude.
  • Deuxième tumeur maligne primaire active, à l'exception du carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde.
  • Maladie médicale concomitante majeure, y compris maladie pulmonaire obstructive chronique sévère, sclérose en plaques, maladie coronarienne symptomatique, insuffisance cardiaque, accident vasculaire cérébral majeur récent, diabète fragile, dialyse rénale, maladie hépatique en phase terminale, hypertension labile ou toute maladie auto-immune.
  • Antécédents de thrombocytopénie induite par l'héparine ou d'hypersensibilité à l'héparine, à l'énoxaparine ou aux produits à base de porc.
  • Un rapport international normalisé (INR) anormal supérieur à 1,3, si répétable et réfractaire à la correction par des méthodes de routine.
  • Thrombose veineuse profonde documentée

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cohorte 1
Après modification du protocole en date du 11 mai 2017, tous les sujets inscrits à l'essai recevront 20 chambres pendant 48 heures.
Médicament: IGF-1R/AS ODN ; Chirurgie avec prélèvement tissulaire et implantation de 20 chambres de diffusion dans la gaine rectale avec IGF-1R/AS ODN dans les 24 heures suivant la craniotomie, implantées pendant 48 heures.
Autres noms:
  • Oligodésoxynucléotide antisens du récepteur 1 du facteur de croissance analogue à l'insuline

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Recueillir les événements indésirables comme mesure de la sécurité et de la tolérabilité de l'IG-1R/AS ODN
Délai: 36 mois
Les événements indésirables et les résultats de survie seront capturés en tant que mesure de l'innocuité et de la tolérabilité de l'IG-1R/AS ODN administré en tant que traitement 4 à 6 semaines avant le début du traitement standard. Du sang (équivalent de 8 unités de cellules mononucléaires par leucophérèse plasmatique) sera prélevé dans les 3 jours suivant la craniotomie et 7 cuillères à soupe de sang les jours 14, 28, 42, 56, suivis tous les 3 mois après la vaccination pour mesurer le degré d'anti- gliome Immunité des lymphocytes T cytotoxiques atteinte.
36 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Documenter toutes les réponses radiographiques basées sur l'IRM pondérées en T-1 au traitement.
Délai: Évalué 3 jours avant la chirurgie, puis à nouveau au jour 28, au jour 56, puis tous les 3 mois jusqu'à 24 mois.
Les anomalies pondérées en T-1 comprennent : (1) la taille de la zone de renforcement utilisant le diamètre sans ambiguïté le plus large dans n'importe quel plan orthogonal ; (2) les caractéristiques de l'amélioration (par ex. progression de la linéarité à la nodularité ou régression de la nodularité à la linéarité) et (3) intensité de la zone rehaussée
Évalué 3 jours avant la chirurgie, puis à nouveau au jour 28, au jour 56, puis tous les 3 mois jusqu'à 24 mois.
Documenter toutes les anomalies radiographiques pondérées en T-2 basées sur l'IRM ou les réponses au traitement.
Délai: Évalué 3 jours avant la chirurgie, puis à nouveau au jour 28, au jour 56, puis tous les 3 mois jusqu'à 24 mois.
Les anomalies pondérées en T-2 comprennent : (1) l'effet de masse local ; (2) taille de l'anomalie pondérée en T-2 (par ex. œdème, tumeur, changement de rayonnement); (3) envahissement des voies profondes de la substance blanche ; et (4) progression distale.
Évalué 3 jours avant la chirurgie, puis à nouveau au jour 28, au jour 56, puis tous les 3 mois jusqu'à 24 mois.
Mesure IRM de la réponse tumorale
Délai: Évalué 3 jours avant la chirurgie, puis à nouveau au jour 28, au jour 56, puis tous les 3 mois jusqu'à 24 mois.
Chaque caractéristique d'imagerie sera notée comme augmentée, diminuée ou sans changement. Étant donné que la progression distale, y compris l'invasion de l'hémisphère controlatéral, sera soit présente, soit absente, ce critère sera noté comme absent (stable) ou présent en utilisant la séquence FLAIR. Des comparaisons seront faites entre une étude IRM réalisée dans les 48 heures suivant une craniotomie documentant une tumeur résiduelle rehaussant le contraste.
Évalué 3 jours avant la chirurgie, puis à nouveau au jour 28, au jour 56, puis tous les 3 mois jusqu'à 24 mois.

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Mesure de la réponse immunitaire
Délai: 36 mois
Après le traitement, des mesures en série des cytokines, des chimiokines et des cellules mononucléaires du sang périphérique seront effectuées à partir d'échantillons de sang obtenus en tant que mesures des résultats de la réponse immunitaire.
36 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

david andrews

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Kevin Judy, MD, Thomas Jefferson University

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 septembre 2015

Achèvement primaire (Réel)

6 mars 2018

Achèvement de l'étude (Réel)

17 août 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

29 juin 2015

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

22 juillet 2015

Première publication (Estimé)

24 juillet 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

7 mai 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

2 mai 2025

Dernière vérification

1 octobre 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 14G.96
  • JT 5979 (Autre identifiant: JeffTrial Number)

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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