Antisense102: immunoterapia pilota per glioma maligno di nuova diagnosi
Studio di fase I sull'uomo per valutare la sicurezza dell'impianto della guaina del retto di camere di diffusione che incapsulano cellule di glioma maligno autologo trattate con oligodeossinucleotide antisenso del recettore del fattore di crescita simile all'insulina (IGF-1R/AS ODN) in 32 pazienti con glioma maligno di nuova diagnosi
Questo studio di fase 1 sull'uomo è la continuazione di uno studio di fase 1 che ha arruolato pazienti con gliomi ricorrenti (#TJU-14379-101) e che è stato progettato dopo uno studio di fase 1 sull'uomo precedentemente condotto presso il nostro istituto. Con alcune modifiche, si intende riprodurre i risultati di sicurezza dei precedenti studi sul glioma ricorrente, nonché esplorare eventuali risposte cliniche obiettive nei pazienti di nuova diagnosi. Il protocollo 14379-101 è chiuso per competenza e il rapporto clinico abbreviato è preparato per la presentazione alla FDA. Il profilo di sicurezza per questo protocollo è stato abbastanza favorevole.
Questo trattamento prevede il prelievo delle cellule tumorali del paziente durante l'intervento chirurgico, il trattamento con un nuovo farmaco sperimentale (una molecola antisenso) progettato per disattivare una proteina del recettore di superficie mirata e il reimpianto delle cellule, ora incapsulate in piccole camere di diffusione delle dimensioni di un nickel nell'addome del paziente entro 24 ore dall'intervento. La perdita del recettore di superficie provoca la morte delle cellule tumorali in un processo chiamato apoptosi. Quando le cellule tumorali muoiono, rilasciano piccole particelle chiamate esosomi, ciascuna piena di antigeni tumorali. I ricercatori ritengono che questi esosomi e la presenza della molecola antisenso lavorino insieme per attivare il sistema immunitario contro il tumore mentre si diffondono lentamente fuori dalla camera. Le cellule immunitarie sono immediatamente disponibili per l'attivazione al di fuori della camera perché è stata creata una ferita per impiantare queste cellule tumorali e nella ferita è presente un corpo estraneo (la camera). In questo studio, un aumento della dose dell'agente terapeutico comporterà un aumento sia del numero di camere di biodiffusione sia del tempo in cui le camere di biodiffusione rimangono impiantate. La ferita e la camera fortificano la risposta immunitaria iniziale che alla fine porta all'attivazione delle cellule T del sistema immunitario che attaccano ed eliminano il tumore. Addestrando il sistema immunitario a riconoscere il tumore, il paziente è anche protetto attraverso la sorveglianza immunitaria dalla successiva crescita del tumore in caso di recidiva. Rispetto alle alternative terapeutiche per la recidiva del tumore, compreso un aumento di ulteriori radiazioni e più chemioterapia, questo trattamento rappresenta un beneficio potenzialmente maggiore con minori rischi.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
Questo studio sarà un adattamento del Protocollo 101 che si è recentemente chiuso dopo un rapido e completo accrescimento, ora con un'escalation della vaccinazione di induzione in quattro coorti. Per scopi pratici, uno studio standard di aumento della dose non è possibile con il paradigma attuale. Sebbene i ricercatori possano aver identificato un sottoprodotto bioattivo distinto dell'apoptosi delle cellule tumorali indotta dal recettore del fattore di crescita insulino-simile-1 oligodeossinucleotide antisenso (IGF-1R/AS ODN) (esosomi), è difficile eseguire un aumento della dose in modo tipico . Inoltre, la concentrazione dell'antigene può influenzare la risposta immunitaria in modo bifasico: troppo poco o troppo può smorzare una risposta immunitaria, quindi anche se l'antigene o gli antigeni fossero noti, un tipico aumento della dose farmacologica non seguirebbe la tipica farmacocinetica. Per questi motivi, nel Protocollo 102, 32 pazienti riceveranno una terapia durante l'intervento chirurgico iniziale seguito dall'impianto di 20 camere per una durata di 48 ore. C'è stato un aumento documentato dei linfociti infiltranti il tumore dopo il trattamento nel nostro studio originale, questa osservazione ha fornito prove preliminari a sostegno del fatto che questo vaccino terapeutico susciterà una risposta immunitaria adattativa. Il protocollo 102 è stato progettato per chiarire ulteriormente una risposta immunitaria con una valutazione quantitativa delle cellule T tumorali specifiche e dei macrofagi M2 circolanti prima e dopo il trattamento. Il disegno dello studio di Fase 1 consentirà un'analisi statistica sia della dose di antigene (numero di camere) che del tempo di esposizione (tempo di permanenza della camera) poiché entrambe le variabili possono essere correlate a qualsiasi tossicità o risposta al trattamento.
Un riassunto del paradigma di trattamento include: leucoferesi plasmatica preoperatoria, quindi intervento chirurgico con prelievo di tessuto e impianto di 20 camere di diffusione nella guaina del retto con IGF-1R/AS ODN come riportato in precedenza entro 24 ore dalla craniotomia, impiantato per 48 ore. Tutti i pazienti che soddisfano i criteri di ammissibilità e accettano di partecipare a questo studio saranno potenziali candidati per la terapia.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19107
- Thomas Jefferson University Hospital
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Documentazione mediante RM di una massa intraparenchimale che aumenta il gadolinio coerente con il glioma maligno.
- Diagnosi in sezione congelata di glioma di Grado IV OMS, confermata con sezione permanente e immunopositiva per IGF-1R.
- Un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2 o un Karnofsky Performance Score (KPS) di almeno 60.
- Deve avere almeno 18 anni.
- Deve firmare un consenso informato approvato.
- Emodinamicamente stabile, coerente con i valori dello Standard of Care per i pazienti sottoposti a resezione elettiva del tumore.
Criteri di esclusione:
- Donne in gravidanza, allattamento o non inclini a utilizzare metodi contraccettivi adeguati se necessario per prevenire la gravidanza durante lo studio.
- Un secondo tumore maligno primario attivo ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose.
- Malattia medica concomitante maggiore che comprende grave broncopneumopatia cronica ostruttiva, sclerosi multipla, malattia coronarica sintomatica, insufficienza cardiaca, recente incidente cerebrovascolare maggiore, diabete fragile, dialisi renale, malattia epatica allo stadio terminale, ipertensione labile o qualsiasi malattia autoimmune.
- Una storia di trombocitopenia indotta da eparina o ipersensibilità a eparina, enoxaparina o prodotti a base di carne di maiale.
- Un rapporto internazionale normalizzato (INR) anomalo superiore a 1,3, se ripetibile e refrattario alla correzione con metodi di routine.
- Trombosi venosa profonda documentata
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Coorte 1
Dopo la modifica del protocollo datata 11 maggio 2017, tutti i soggetti iscritti alla sperimentazione riceveranno 20 camere per 48 ore.
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Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Raccogliere gli eventi avversi come misura di sicurezza e tollerabilità di IG-1R/AS ODN
Lasso di tempo: 36 mesi
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Gli eventi avversi e gli esiti di sopravvivenza saranno catturati come misura di sicurezza e tollerabilità di IG-1R/AS ODN somministrato come trattamento da 4 a 6 settimane prima dell'inizio del trattamento standard di cura.
Il sangue (equivalente di 8 unità di cellule mononucleate mediante leucoferesi plasmatica) verrà raccolto entro 3 giorni dalla craniotomia e 7 cucchiai di sangue nei giorni 14, 28, 42, 56, seguito da ogni 3 mesi dopo la vaccinazione per misurare il grado di anti- glioma Raggiunto l'immunità dei linfociti T citotossici.
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36 mesi
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Documentare qualsiasi risposta radiografica al trattamento basata sulla risonanza magnetica pesata in T-1.
Lasso di tempo: Valutato 3 giorni prima dell'intervento chirurgico, e di nuovo al giorno 28, al giorno 56 e poi ogni 3 mesi fino a 24 mesi.
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Le anomalie ponderate T-1 includono: (1) dimensione dell'area di miglioramento che utilizza il diametro non ambiguo più ampio in qualsiasi piano ortogonale; (2) caratteristiche del miglioramento (ad es.
progressione dalla linearità alla nodularità o regressione dalla nodularità alla linearità) e (3) intensità dell'area di miglioramento
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Valutato 3 giorni prima dell'intervento chirurgico, e di nuovo al giorno 28, al giorno 56 e poi ogni 3 mesi fino a 24 mesi.
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Documentare eventuali anomalie radiografiche basate su MRI pesate in T-2 o risposte al trattamento.
Lasso di tempo: Valutato 3 giorni prima dell'intervento chirurgico, e di nuovo al giorno 28, al giorno 56 e poi ogni 3 mesi fino a 24 mesi.
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Le anomalie ponderate in T-2 includono: (1) effetto di massa locale; (2) dimensione dell'anomalia ponderata in T-2 (ad es.
edema, tumore, cambiamento di radiazioni); (3) invasione dei tratti profondi della sostanza bianca; e (4) progressione distale.
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Valutato 3 giorni prima dell'intervento chirurgico, e di nuovo al giorno 28, al giorno 56 e poi ogni 3 mesi fino a 24 mesi.
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Misura MRI della risposta tumorale
Lasso di tempo: Valutato 3 giorni prima dell'intervento chirurgico, e di nuovo al giorno 28, al giorno 56 e poi ogni 3 mesi fino a 24 mesi.
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Ogni caratteristica di imaging verrà valutata come aumentata, diminuita o senza modifiche.
Poiché la progressione distale inclusa l'invasione dell'emisfero controlaterale sarà presente o assente, questo criterio sarà classificato come assente (stabile) o presente utilizzando la sequenza FLAIR.
Verranno effettuati confronti tra uno studio MRI eseguito entro 48 ore dalla craniotomia che documenta il tumore residuo che migliora il contrasto.
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Valutato 3 giorni prima dell'intervento chirurgico, e di nuovo al giorno 28, al giorno 56 e poi ogni 3 mesi fino a 24 mesi.
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Misurazione della risposta immunitaria
Lasso di tempo: 36 mesi
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Dopo il trattamento, verranno eseguite misurazioni seriali di citochine, chemochine e cellule mononucleate del sangue periferico da campioni di sangue ottenuti come misurazioni dell'esito della risposta immunitaria.
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36 mesi
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Kevin Judy, MD, Thomas Jefferson University
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Andrews DW, Resnicoff M, Flanders AE, Kenyon L, Curtis M, Merli G, Baserga R, Iliakis G, Aiken RD. Results of a pilot study involving the use of an antisense oligodeoxynucleotide directed against the insulin-like growth factor type I receptor in malignant astrocytomas. J Clin Oncol. 2001 Apr 15;19(8):2189-200. doi: 10.1200/JCO.2001.19.8.2189.
- Andrews DW, Judy KD, Scott CB, Garcia S, Harshyne LA, Kenyon L, Talekar K, Flanders A, Atsina KB, Kim L, Martinez N, Shi W, Werner-Wasik M, Liu H, Prosniak M, Curtis M, Kean R, Ye DY, Bongiorno E, Sauma S, Exley MA, Pigott K, Hooper DC. Phase Ib Clinical Trial of IGV-001 for Patients with Newly Diagnosed Glioblastoma. Clin Cancer Res. 2021 Apr 1;27(7):1912-1922. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3805. Epub 2021 Jan 26.
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 14G.96
- JT 5979 (Altro identificatore: JeffTrial Number)
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
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