Parodontální léčba k odstranění nerovnosti menšin a venkovských rozdílů u mozkové příhody (PREMIERS)

Cévní mozková příhoda je čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí a hlavní příčinou dlouhodobé invalidity dospělých ve Spojených státech. Cévní mozková příhoda zůstává běžnější v Severní a Jižní Karolíně, která je součástí „přezky“ mrtvicového pásu a neúměrně postihuje Afroameričany. Důvody těchto rasových rozdílů jsou špatně pochopeny a nejsou zcela vysvětleny tradičními rizikovými faktory mrtvice. Studie REGARDS zjistila, že ztráta zubů (náhrada periodontálního onemocnění) byla častější u Afroameričanů než u bělochů a byla spojena s vyšším rizikem mrtvice a rizikovými faktory mrtvice. Vzhledem k tomuto výsledku výzkumníci REARDS předpokládali, že periodontální onemocnění může přispívat k rasovým rozdílům v mrtvici. Další údaje z této studie ukazují, že nízký socioekonomický status (SES) je spojen s větší ztrátou zubů, přičemž oba případy jsou častěji pozorovány u Afroameričanů na rozdíl od jejich bílých protějšků. S ohledem na tyto faktory vyvstává otázka, zda nízký SES, rasa, kombinace těchto dvou a/nebo tradiční rizikové faktory přispívají ke ztrátě zubů, periodontálnímu onemocnění a recidivujícím cévním příhodám. Howard a kolegové ve své práci naznačují, že rasa je převládajícím faktorem přispívajícím k vaskulárním příhodám po úpravě na SES a rizikové faktory. Pokud mezi Afroameričany existuje predispozice k většímu periodontálnímu onemocnění a incidentům cévních příhod, jaké úpravy mohou lékaři provést, aby zabránili opakujícím se cévním příhodám v této populaci?

Studie PREMIERS je návrhem na provedení adekvátně výkonné dvoucentrické randomizované kontrolované studie fáze III, aby se ověřilo, zda intenzivní parodontologická léčba snižuje riziko rekurentních cévních příhod u pacientů po ischemické cévní mozkové příhodě a TIA. Studie využívá zdroje v obou státech, včetně zavedených stomatologických center, středisek pro mrtvici certifikovaných Joint Commission, Schools of Public Health a Institutu pro partnerství k odstranění zdravotních rozdílů. Návrh se zabývá konkrétními problémy s ohledem na nábor afroamerických a venkovských pacientů s cévní mozkovou příhodou/TIA a obhajuje použití kulturně vhodných strategií pro vzdělávání subjektů studie ohledně cévní mozkové příhody, periodontálního onemocnění a souvislosti s periodontální cévní mozkovou příhodou. Studie navrhuje využít ekonomické hodnocení parodontologického zákroku z rozpočtového hlediska. Důraz bude kladen na finanční udržitelnost poskytování agresivní parodontologické terapie (s určitými, i když relativně nízkými náklady) výměnou za snížení nejistých recidivujících cévních příhod, které mohou vyžadovat vysoké náklady na pohotovost a/nebo lůžkovou péči. Udržitelnost navrhované intervence po dokončení projektu je nedílně propojena se zdravotně ekonomickým hodnocením, které ukazuje úsporu nákladů na zdravotní péči. Integrací s venkovským střediskem primární péče, s afroamerickou většinou a domácnostmi s průměrnými příjmy pod státním průměrem, studie zajišťuje, že navrhovaná intervence ke snížení rozdílů po cévní mozkové příhodě je použitelná pro tuto cílovou populaci.

Cíle:

Výzkumníci navrhují provést randomizovanou kontrolovanou studii fáze III, aby otestovali, zda intenzivní periodontální léčba snižuje riziko rekurentních cévních příhod u pacientů po ischemické cévní mozkové příhodě a TIA.

Vzhledem k tomu, že AA ve Spojených státech, kteří jsou ve věku 50-64 let, mají přibližně třikrát více PD než běloši ve stejné věkové skupině, přispěje tato studie také k pochopení existujících rasových rozdílů ve výskytu mrtvice ve Spojených státech.

Navrhují se tyto konkrétní cíle:

Cíl 1: Zhodnotit účinek parodontologické léčby na recidivující cévní příhody (PRIMÁRNÍ VÝSLEDEK) u pacientů po ischemické cévní mozkové příhodě/TIA.

Výzkumné otázky:

1.1) Jsou recidivující cévní příhody méně pravděpodobné u jedinců, kteří dostávají intenzivní parodontální léčbu, oproti kontrolní léčbě u pacientů, kteří přežili mrtvici a TIA?

1.2) Liší se účinek parodontologického ošetření u AA a bělochů?

Cíl 2: Zhodnotit účinek parodontologické léčby na rizikové faktory cévní mozkové příhody (SEKUNDÁRNÍ VÝSLEDEK) mezi pacienty po cévní mozkové příhodě a TIA.

Výzkumné otázky:

2.1) Jaký je vliv intenzivní periodontální léčby na ztluštění intimy karotické arterie (IMT) a vysoce citlivý C-reaktivní protein (hs-CRP) u pacientů po cévní mozkové příhodě a TIA?

2.2) Existuje rozdíl mezi pacienty, kteří přežili AA a bílou ischemickou cévní mozkovou příhodu/TIA, v účinku intenzivní periodontální léčby na ztluštění karotického IMT a hs-CRP mezi jedinci, kteří dostávají intenzivní periodontální léčbu oproti kontrolní léčbě?

2.3) Jaký je vliv intenzivní parodontologické léčby na kontrolu krevního tlaku a dyslipidémii u pacientů po cévní mozkové příhodě?

2.4) Existuje rozdíl mezi přeživšími AA a bílými ischemickými cévními mozkovými příhodami/TIA v účinku intenzivní parodontologické léčby na kontrolu krevního tlaku a dyslipidémii?

Cíl 3: Šířit informace týkající se parodontální péče, metod prevence mrtvice a výsledků studie do komunity kulturně vhodným způsobem.

Návrh a postupy

A. Přehled studie: Souhlasní pacienti přijatí do nemocnice Palmetto Health Hospital University of South Carolina (USC) a University of North Carolina (UNC) Neuroscience Hospital s nedávnou ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo TIA (≤ 90 dnů) budou nejprve vyšetřeni na stav parodontu. Pro zařazení budou zvažováni jedinci s alespoň pěti přítomnými zuby a známkami počáteční/těžké parodontitidy. U těchto potenciálních účastníků bude hodnocen sérový zánětlivý marker hs-CRP, rizikové faktory mrtvice, karotická IMT, užívání léků (např. antiagregancia, antikoagulancia, statiny, terapie BP) a SES. Účastníci budou randomizováni pomocí adaptivního randomizačního protokolu 1:1 k agresivní periodontální terapii (škálování a kořenové hoblování [S&RP] + strategie prevence cévní mozkové příhody standardní péče) versus standardní zubní péče s doporučením zubního lékaře z komunity + standardizovaná prevence cévní mozkové příhody. Obě skupiny pacientů budou mít 12měsíční sledování za účelem posouzení cévních příhod, rizikových faktorů iktu a karotidové IMT. Během tří let bude v těchto dvou centrech randomizováno celkem 400 pacientů.

B. Populace studie: Populace studie bude vybrána z po sobě jdoucích pacientů s cévní mozkovou příhodou a TIA, kteří se dostaví na lůžkovou službu a na ambulanci v USC Palmetto Health Richland Stroke Center a UNC Comprehensive Stroke Center. Obě centra jsou centry pro mrtvici s certifikací Joint Commission, která se nacházejí uprostřed pásu mrtvice a slouží jako regionální doporučující centrum pro několik venkovských a zaostalých krajů v jejich příslušných státech. Na USC je ročně přijato v průměru 1 330 pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou/TIA, 50 % AA, 52 % mužů a přibližně 20 % jsou samoplátci/pacienti Medicaid; a průměrně 875 pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou/TIA ročně přijatých na UNC, 38 % AA, 48 % mužů a přibližně 20 % jsou samoplátci/pacienti Medicaid. Menšinové a ženské pacientky budou agresivně přijímány tak, aby bylo zajištěno alespoň 50% zastoupení menšin a 40% zastoupení žen. Obě centra mají značné zkušenosti s náborem pacientů s cévní mozkovou příhodou/TIA do jiných prospektivních studií s longitudinálními cévními mozkovými příhodami. V UNC byla shromážděna předběžná data pro tuto navrhovanou studii. Na USC jsme během 12měsíčního období zařadili 100 pacientů s cévní mozkovou příhodou/TIA, z nichž 42 % byly AA a 39 % ženy do samostatné prospektivní longitudinální studie. Odhadujeme, že 2 000 pacientů s ischemickou cévní mozkovou příhodou/TIA bude vyšetřeno na způsobilost po dobu tří let (333 screeningů/rok/centrum). Výzkumníci odhadují, že pomocí screeningových kritérií bude 800 subjektů považováno za způsobilých, z nichž 400 bude randomizováno (200 do každého léčebného ramene). S odhadovanou mírou výpadků přibližně 10 % vědci odhadují, že získáme alespoň 180 hodnotitelných pacientů v každé větvi s daty sledování za jeden rok.

Výsledky studie Studie bude používat vaskulární příhody ve formě ischemické cévní mozkové příhody, IM a kardiovaskulární smrti jako primární výsledné příhody. Výsledky budou posouzeny hlavním zkoušejícím a analyzovány jako složený ze všech výsledků po třech, šesti, devíti a 12 měsících od randomizace.

• Ischemická cévní mozková příhoda: je diagnostikována, když se u pacienta rozvine nový fokální neurologický deficit, který má náhlý nástup, předpokládá se, že má vaskulární příčinu, trvá alespoň 24 hodin a není spojen s krvácením do mozku na CT nebo MRI, pokud je k dispozici. Situace, kdy příznaky trvají < 24 hodin bez známky nového infarktu, budou považovány za TIA.
• Akutní IM: bude definován podle kritérií upravených z Konsensuální konference Evropské a americké kardiologické fakulty v roce 2000 na základě symptomů a změn na elektrokardiogramu ve spojení se současnými biochemickými markery nekrózy myokardu (troponin nebo kreatinkináza).
• Kardiovaskulární smrt: bude klasifikována jako „kardiální smrt“ nebo „jiná kardiovaskulární smrt“. Srdeční smrt musí mít srdeční příčinu jako hlavní příčinu smrti. Všechna ostatní kardiovaskulární úmrtí jsou definována jako „jiná kardiovaskulární úmrtí“ (např. mrtvice, krvácivé epizody, plicní embolie a procedurální).
• Etiologická klasifikace mrtvice: bude klasifikována pomocí Trial of Org 10172 v kritériích léčby akutní mrtvice (TOAST). Tato analýza spolu s podtypizací cévní mozkové příhody pomůže odlišit kardioembolismus od aterotrombotických příhod vyplývajících ze sdílených rizikových faktorů.

Studie bude měřit progresi aterosklerózy (karotidní IMT) a dalších rizikových faktorů cévní mozkové příhody jako sekundární výstup: Progrese aterosklerózy Měření: Závislou proměnnou je karotická arteria IMT ≥1 mm, odvozená dichotomizací IMT na 1 mm. Bod řezu 1 mm je zvolen pro svůj klinický a prognostický význam, protože je spojován s následným rozvojem ischemické choroby srdeční a cévní mozkové příhody.

• Karotidová IMT bude měřena ultrazvukem v B-módu u všech účastníků na začátku studie a při následné jednoroční návštěvě. Analýzy budou založeny na střední IMT vzdálené stěny pro 1 cm délky pravé a levé karotické bifurkace a vnitřní a společné karotidy.

Měření rizikových faktorů mrtvice:

• Krevní tlak (BP) bude zaznamenáván na začátku a při následném sledování: šest a 12 měsíců od randomizace. Zprůměrované po sobě jdoucí trojité odečty budou získány pomocí poloautomatického oscilometrického monitoru krevního tlaku Omron. Jednotlivci budou pět minut odpočívat v pololehu na stomatologickém křesle a poté budou provedeny záznamy TK. Mezi měřením krevního tlaku budou pacienti jednu minutu odpočívat.
• Vzorky krve: Sériové vzorky krve budou odebrány na začátku a při následném sledování: 12 měsíců po randomizaci. Tyto vzorky krve budou slepým způsobem hodnoceny na hs-CRP, hemoglobin A1C a lipidový profil nalačno.

Měření vaskulární kognitivní poruchy:

• K posouzení vaskulárního kognitivního poškození bude všem účastníkům na začátku a při jednoroční následné návštěvě poskytnuto standardizované klinické hodnocení, Montreal Cognitive Assessment nebo MOCA. Test hodnotí osm oblastí kognitivního fungování: pozornost a koncentraci, exekutivní funkce, paměť, jazyk, vizuokonstruktivní dovednosti, koncepční myšlení, výpočty a orientaci.
• Onemocnění bílé hmoty bude hodnoceno ze skenů FLAIR získaných z počátečního klinického vyšetření standardní péče MRI a/nebo CT, které pacienti s cévní mozkovou příhodou/TIA dostanou