Parodontale Behandlung zur Beseitigung der Ungleichheit von Minderheiten und ländlichen Unterschieden bei Schlaganfällen (PREMIERS)

Schlaganfall ist die vierthäufigste Todesursache und die Hauptursache für langfristige Behinderungen bei Erwachsenen in den Vereinigten Staaten. Schlaganfälle sind in North und South Carolina, einem Teil der „Schnalle“ des Schlaganfallgürtels, nach wie vor häufiger und wirken sich überproportional auf Afroamerikaner aus. Die Gründe für diese Rassenunterschiede sind kaum bekannt und können nicht vollständig durch traditionelle Schlaganfallrisikofaktoren erklärt werden. Die REGARDS-Studie ergab, dass Zahnverlust (ein Ersatz für Parodontitis) bei Afroamerikanern häufiger vorkam als bei Weißen und mit einem höheren Schlaganfallrisiko und Schlaganfallrisikofaktoren assoziiert war. Angesichts dieses Ergebnisses postulierten die Forscher von REGARDS, dass Parodontalerkrankungen zu den Rassenunterschieden bei Schlaganfällen beitragen könnten. Zusätzliche Daten aus dieser Studie zeigen, dass ein niedriger sozioökonomischer Status (SES) mit größerem Zahnverlust verbunden ist, was beides häufiger bei Afroamerikanern als bei ihren weißen Kollegen auftritt. Unter Berücksichtigung dieser Faktoren stellt sich die Frage, ob ein niedriger SES, die ethnische Zugehörigkeit, eine Kombination aus beidem und/oder traditionelle Risikofaktoren zu Zahnverlust, Parodontitis und rezidivierenden vaskulären Ereignissen beitragen. Howard und Kollegen schlagen in ihrer Arbeit vor, dass die Rasse der vorherrschende Faktor ist, der zu vaskulären Ereignissen beiträgt, nach Anpassung für SES und Risikofaktoren. Wenn bei Afroamerikanern eine Prädisposition für stärkere parodontale Erkrankungen und vaskuläre Ereignisse besteht, welche Modifikationen können Kliniker dann vornehmen, um wiederkehrende vaskuläre Ereignisse in dieser Population zu verhindern?

Die PREMIERS-Studie ist ein Vorschlag zur Durchführung einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie mit angemessener Power an zwei Zentren, um zu testen, ob eine intensive parodontale Behandlung das Risiko wiederkehrender vaskulärer Ereignisse bei ischämischen Schlaganfall- und TIA-Überlebenden verringert. Die Studie nutzt die Ressourcen in beiden Bundesstaaten, darunter etablierte Zahnzentren, Joint Commission Certified Stroke Centers, die Schools of Public Health und das Institute for Partnerships to Eliminate Health Disparities. Der Vorschlag befasst sich mit spezifischen Problemen in Bezug auf die Rekrutierung von afroamerikanischen und ländlichen Schlaganfall-/TIA-Patienten und befürwortet die Verwendung kulturell angemessener Strategien zur Aufklärung der Studienteilnehmer über Schlaganfall, Parodontitis und den Zusammenhang zwischen parodontalem Schlaganfall. Die Studie schlägt vor, die ökonomische Bewertung des parodontalen Eingriffs aus budgetärer Sicht zu nutzen. Der Schwerpunkt wird auf der finanziellen Nachhaltigkeit der Bereitstellung einer aggressiven Parodontaltherapie (mit bestimmten, wenn auch relativ geringen Ausgaben) im Austausch für eine Reduzierung ungewisser wiederkehrender vaskulärer Ereignisse liegen, die möglicherweise die Inanspruchnahme einer Notaufnahme und/oder stationäre Versorgung mit hohen Kosten erfordern. Die Nachhaltigkeit der vorgeschlagenen Intervention nach Abschluss des Projekts ist integral mit der gesundheitsökonomischen Bewertung verknüpft, um die Kosteneinsparungen im Gesundheitswesen aufzuzeigen. Durch die Integration mit einem ländlichen Primärversorgungszentrum mit einer afroamerikanischen Mehrheit und Haushalten mit einem Durchschnittseinkommen unter dem Landesdurchschnitt stellt die Studie sicher, dass die vorgeschlagene Intervention zur Verringerung der Schlaganfalldisparität auf diese Zielgruppe anwendbar ist.

Ziele:

Die Forscher schlagen vor, eine randomisierte kontrollierte Phase-III-Studie durchzuführen, um zu testen, ob eine intensive parodontale Behandlung das Risiko wiederkehrender vaskulärer Ereignisse bei ischämischen Schlaganfall- und TIA-Überlebenden verringert.

Da AAs in den Vereinigten Staaten im Alter von 50-64 Jahren ungefähr dreimal mehr PD haben als Weiße in derselben Altersgruppe, wird diese Studie auch dazu beitragen, dass die Forscher die bestehenden rassischen Unterschiede bei der Inzidenz von Schlaganfällen in den Vereinigten Staaten verstehen.

Folgende konkrete Ziele werden vorgeschlagen:

Ziel 1: Bewertung der Wirkung einer Parodontalbehandlung auf rezidivierende vaskuläre Ereignisse (PRIMARY OUTCOME) bei Überlebenden von ischämischem Schlaganfall/TIA.

Forschungsfragen:

1.1) Sind rezidivierende vaskuläre Ereignisse bei Personen, die eine intensive parodontale Behandlung erhalten, weniger wahrscheinlich als bei Schlaganfall- und TIA-Überlebenden mit einer Kontrollbehandlung?

1.2) Ist die Wirkung der Parodontalbehandlung bei AAs und Weißen unterschiedlich?

Ziel 2: Bewertung der Wirkung einer Parodontalbehandlung auf Schlaganfall-Risikofaktoren (SECONDARY OUTCOME) bei Schlaganfall- und TIA-Überlebenden.

Forschungsfragen:

2.1) Welche Wirkung hat eine intensive parodontale Behandlung auf die Verdickung der Carotis Intima Media (IMT) und das hochempfindliche C-reaktive Protein (hs-CRP) bei Schlaganfall- und TIA-Überlebenden?

2.2) Gibt es einen Unterschied zwischen AA- und weißen ischämischen Schlaganfall-/TIA-Überlebenden in der Wirkung einer intensiven parodontalen Behandlung auf die Karotis-IMT-Verdickung und hs-CRP bei Personen, die eine intensive parodontale Behandlung erhalten, im Vergleich zur Kontrollbehandlung?

2.3) Welche Wirkung hat eine intensive parodontale Behandlung auf die Kontrolle des Blutdrucks und der Dyslipidämie bei Schlaganfall-Überlebenden?

2.4) Gibt es einen Unterschied zwischen AA- und weißen ischämischen Schlaganfall-/TIA-Überlebenden in der Wirkung einer intensiven parodontalen Behandlung auf die Kontrolle des Blutdrucks und der Dyslipidämie?

Ziel 3: Verbreitung von Informationen über Parodontalbehandlung, Methoden der Schlaganfallprävention und Ergebnisse der Studie in einer kulturell angemessenen Weise an die Gemeinschaft.

Design und Verfahren

A. Überblick über die Studie: Einwilligende Patienten, die in das Palmetto Health Hospital der University of South Carolina (USC) und das Neuroscience Hospital der University of North Carolina (UNC) mit kürzlich zurückliegendem ischämischem Schlaganfall oder TIA (≤ 90 Tage) aufgenommen wurden, werden zunächst auf den parodontalen Status untersucht. Personen mit mindestens fünf vorhandenen Zähnen und Anzeichen einer anfänglichen/schweren Parodontitis werden für die Aufnahme in Betracht gezogen. Diese potenziellen Teilnehmer werden auf den Entzündungsmarker hs-CRP im Serum, Schlaganfall-Risikofaktoren, Karotis-IMT, Medikamenteneinnahme (z. Thrombozytenaggregationshemmer, Antikoagulantien, Statine, Blutdrucktherapie) und SES. Die Teilnehmer werden unter Verwendung eines adaptiven 1:1-Randomisierungsprotokolls für eine aggressive Parodontaltherapie (Skalierung und Wurzelglättung [S&RP] + Standardstrategien zur Schlaganfallprävention) im Vergleich zu einer Standardzahnbehandlung mit Überweisung durch einen Gemeinschaftszahnarzt + standardisierte Schlaganfallprävention randomisiert. Beide Patientengruppen werden 12 Monate lang nachuntersucht, um vaskuläre Ereignisse, Schlaganfall-Risikofaktoren und Karotis-IMT zu beurteilen. Insgesamt 400 Patienten werden in den beiden Zentren über einen Zeitraum von drei Jahren randomisiert.

B. Studienpopulation: Die Studienpopulation wird aus konsekutiven Schlaganfall- und TIA-Patienten gezogen, die sich im stationären Dienst und in der Ambulanz des USC Palmetto Health Richland Stroke Center und des UNC Comprehensive Stroke Center vorstellen. Beide Zentren sind von der Joint Commission zertifizierte Schlaganfallzentren inmitten des Schlaganfallgürtels und dienen als regionales Überweisungszentrum für mehrere ländliche und unterversorgte Bezirke in ihren jeweiligen Bundesstaaten. Es gibt durchschnittlich 1.330 ischämische Schlaganfall-/TIA-Patienten, die jährlich am USC aufgenommen werden, 50 % AAs, 52 % Männer und etwa 20 % sind Selbstzahler/Medicaid-Patienten; und durchschnittlich 875 Patienten mit ischämischem Schlaganfall/TIA, die jährlich bei UNC aufgenommen werden, 38 % AAs, 48 ​​% Männer und etwa 20 % sind Selbstzahler/Medicaid-Patienten. Patienten aus Minderheiten und Frauen werden aggressiv rekrutiert, um sicherzustellen, dass mindestens 50 % Minderheiten und 40 % Frauen vertreten sind. Beide Zentren verfügen über umfangreiche Erfahrung in der Rekrutierung von Schlaganfall-/TIA-Patienten mit anderen prospektiven Schlaganfall-Längsschnittstudien. An der UNC wurden die vorläufigen Daten für diese vorgeschlagene Studie gesammelt. An der USC nahmen wir in einem Zeitraum von 12 Monaten 100 Schlaganfall-/TIA-Patienten, von denen 42 % AA und 39 % weiblich waren, für eine separate prospektive Längsschnittstudie auf. Wir schätzen, dass 2.000 Patienten mit ischämischem Schlaganfall/TIA über einen Zeitraum von drei Jahren auf ihre Eignung untersucht werden (333 gescreent/Jahr/Zentrum). Die Forscher schätzen, dass unter Verwendung der Screening-Kriterien 800 Probanden als geeignet erachtet werden, von denen 400 randomisiert werden (200 für jeden Behandlungsarm). Bei einer geschätzten Drop-out-Rate von etwa 10 % schätzen die Forscher, dass wir mindestens 180 auswertbare Patienten in jedem Arm mit einem Jahr Follow-up-Daten erhalten werden.

Studienergebnisse Die Studie wird vaskuläre Ereignisse in Form von ischämischem Schlaganfall, MI und kardiovaskulärem Tod als primäre Ergebnisereignisse verwenden. Outcome-Ereignisse werden vom Hauptprüfarzt beurteilt und als zusammengesetzte Ergebnisse aller Outcomes drei, sechs, neun und 12 Monate nach der Randomisierung analysiert.

• Ischämischer Schlaganfall: wird diagnostiziert, wenn ein Patient ein neues fokales neurologisches Defizit entwickelt, das plötzlich auftritt, vermutlich eine vaskuläre Ursache hat, mindestens 24 Stunden andauert und nicht mit einer Hirnblutung im CT oder MRT des Gehirns, sofern verfügbar, verbunden ist. Situationen, in denen die Symptome weniger als 24 Stunden andauern, ohne Anzeichen eines neuen Infarkts, werden als TIA angesehen.
• Akuter Myokardinfarkt: wird gemäß Kriterien definiert, die von der Konsenskonferenz 2000 der europäischen und amerikanischen Colleges für Kardiologie modifiziert wurden, basierend auf Symptomen und Elektrokardiogrammveränderungen, in Verbindung mit aktuellen biochemischen Markern der Myokardnekrose (Troponin oder Kreatinkinase).
• Herz-Kreislauf-Tod: wird als „Herz-Tod“ oder „anderer kardiovaskulärer Tod“ klassifiziert. Der Herztod muss als Haupttodesursache eine kardiale Ursache haben. Alle anderen kardiovaskulären Todesfälle werden als „andere kardiovaskuläre Todesfälle“ definiert (z. Schlaganfall, Blutungsepisode, Lungenembolie und prozedural).
• Ätiologische Klassifikation des Schlaganfalls: wird anhand der Kriterien von Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment (TOAST) klassifiziert. Diese Analyse wird zusammen mit der Schlaganfall-Subtypisierung helfen, zwischen Kardioembolien und atherothrombotischen Ereignissen zu unterscheiden, die auf gemeinsamen Risikofaktoren beruhen.

Die Studie misst das Fortschreiten der Arteriosklerose (Karotis-IMT) und andere Schlaganfall-Risikofaktoren als sekundäres Ergebnis: Fortschreiten der Atherosklerose-Messung: Die abhängige Variable ist die Karotis-IMT ≥ 1 mm, abgeleitet durch Dichotomisierung der IMT bei 1 mm. Der 1-mm-Schnittpunkt wird aufgrund seiner klinischen und prognostischen Bedeutung gewählt, da er mit der nachfolgenden Entwicklung von koronarer Herzkrankheit und Schlaganfall in Verbindung gebracht wurde.

• Karotis-IMT wird bei allen Teilnehmern zu Studienbeginn und bei einem einjährigen Follow-up-Besuch mittels B-Mode-Ultraschall gemessen. Die Analysen basieren auf der mittleren IMT der gegenüberliegenden Wand für 1-cm-Längen der rechten und linken Halsschlagader und der inneren und gemeinsamen Halsschlagadern.

Messung von Schlaganfall-Risikofaktoren:

• Der Blutdruck (BP) wird zu Beginn und bei der Nachuntersuchung aufgezeichnet: sechs und 12 Monate nach der Randomisierung. Mit einem halbautomatischen oszillometrischen BD-Monitor von Omron werden gemittelte aufeinanderfolgende dreifache Messwerte erhalten. Die Personen ruhen sich fünf Minuten lang in einer halb zurückgelehnten Position auf dem Behandlungsstuhl aus, wonach BP-Aufzeichnungen durchgeführt werden. Zwischen den Blutdruckmessungen ruhen sich die Patienten eine Minute lang aus.
• Blutproben: Serielle Blutproben werden zu Studienbeginn und bei der Nachuntersuchung entnommen: 12 Monate nach der Randomisierung. Diese Blutproben werden blind auf hs-CRP, Hämoglobin A1C und Nüchtern-Lipidprofil untersucht.

Messung der vaskulären kognitiven Beeinträchtigung:

• Zur Beurteilung der vaskulären kognitiven Beeinträchtigung wird die standardisierte klinische Bewertung, Montreal Cognitive Assessment oder MOCA, allen Teilnehmern zu Studienbeginn und bei einem einjährigen Follow-up-Besuch verabreicht. Der Test bewertet acht Bereiche kognitiver Funktionen: Aufmerksamkeit und Konzentration, exekutive Funktionen, Gedächtnis, Sprache, visuell-konstruktive Fähigkeiten, konzeptionelles Denken, Berechnungen und Orientierung.
• Die Erkrankung der weißen Mutter wird anhand von FLAIR-Scans beurteilt, die aus dem anfänglichen klinischen Standard-MRT- und/oder CT-Scan stammen, den Schlaganfall-/TIA-Patienten erhalten