Tolvaptan pro pacienty s akutním neurologickým poraněním

Hyponatrémie se často vyskytuje u pacientů s akutním poraněním mozku ve dnech až týdnech po akutním poranění a může přispívat k nepříznivému výsledku (1). Kromě toho může hyponatrémie zhoršit neurologickou dysfunkci, zkomplikovat neurologická vyšetření a přispět k neurologickým symptomům, jako je dysfunkce chůze, která může zhoršit úsilí při mobilizaci a rehabilitaci. U většiny pacientů s akutním poraněním mozku je cílem přísná normonatrémie (hladiny Na v séru mezi 135 a 145 meq/dl).

Různé studie ukázaly, že SIADH (syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu) je zdaleka nejčastější příčinou hyponatremie u pacientů s akutním neurologickým poraněním (1-4). Nejčastěji doporučované standardní terapie pro SIADH, jako je omezení tekutin, jsou však často nepraktické, kontraindikované nebo nemožné je implementovat u neurokritických pacientů. Například pacienti přijatí pro subarachnoidální krvácení (SAH) vyžadují udržení euvolemického stavu, aby se zabránilo vazospasmům; často jsou zapotřebí velké objemy tekutin, aby se zabránilo i krátkým epizodám hypovolemie, protože ty mohou vyvolat vazospazmy [5–8].

Mnoho pacientů je tak léčeno hypertonickým fyziologickým roztokem, který je obvykle účinný, ale za cenu vyvolání hypervolémie s možnou (zhoršením) srdeční dysfunkce (která se také velmi často vyskytuje u pacientů s akutním poraněním mozku, opět zejména u pacientů s SAH). Kromě toho může použití hypertonického fyziologického roztoku vyžadovat centrální žilní vstup a monitorování na JIP, což brání přesunu na oddělovací jednotku u jinak stabilních pacientů.

Vyšetřovatelé plánují použít Tolvaptan (Samsca), perorálního antagonistu ADH, který podporuje akvaurézu, jako prostředek k léčbě neurologicky a hemodynamicky stabilních pacientů s akutním neurologickým poraněním a podezřením na SIADH. Vzhledem k tomu, že tento lék je v současné době schválen pro 1měsíční použití u pacientů se SIADH au pacientů s akutním poraněním mozku se vyvine přechodný SIADH trvající dny až týdny, byl by Tolvaptan teoreticky šitý na míru této populaci. Zkušenosti s tolvaptanem u neurokritických pacientů jsou však velmi omezené. Současné místní nemocniční protokoly vyžadují udržení normonatrémie u všech pacientů s akutním poraněním mozku (s výjimkou pacientů s mozkovým edémem léčených hypertonickým fyziologickým roztokem k vyvolání hypernatremie). Hyponatremie se v této době obvykle léčí hypertonickým fyziologickým roztokem.

Vyšetřovatelé se zaměřují na použití Tolvaptanu u pacientů přijatých na neurologickou JIP, u kterých se rozvinul SIADH, u kterých se hyponatremie opakovala po vysazení hypertonického fyziologického roztoku, který byl původně podáván ke korekci hyponatremie, a u neurologicky stabilních pacientů, u kterých se hyponatremie rozvine ve dnech (až do týden) po přijetí. Tolvaptan bude podáván po dobu 3 dnů, poté bude DC-ed, ale okamžitě znovu zahájen, pokud hladiny sodíku poklesnou pod 135 mekv. Maximální délka léčby je 14 dní.

Klíčovým bodem pozornosti bude, aby pacienti dostávali dostatečný příjem tekutin, buď ústy, pokud mohou jíst a pít, intravenózním podáním nebo kombinací obou. Minimální příjem tekutin musí být 2500 ml za 24 hodin; obvykle bude příjem větší, zvláště u pacientů s SAH. Příjem tekutin/podání tekutin bude tedy pečlivě sledován. V praxi bude každý pacient dostávat kontinuální IV infuzi 80-100 ml kromě perorálního příjmu.

Hladiny sodíku budou kontrolovány každých 4-6 hodin, jak je již standardní praxí u pacientů s akutním poraněním mozku, u kterých se rozvine hyponatrémie.

Primární cíl: Normalizace hladin sodíku (úroveň 135-145 meq/dl). Sekundární cílové parametry: 1. výskyt vazospasmů; 2. výskyt plicního edému (definovaný jako důkaz edému na RTG snímku hrudníku); 3. klinické výsledky, včetně délky pobytu na JIP.

Bezpečnostní jaterní enzymy budou monitorovány, protože studie u pacientů s autozomálně dominantním polycystickým onemocněním ledvin, kde byl Tolvaptan používán ke zpomalení progrese onemocnění, uvádí, že prodloužené (3 měsíce) podávání vysokých dávek (120 mg) Tolvaptanu bylo spojeno s u některých pacientů (reverzibilní) vzestup OT a PT a ve vzácných případech bilirubinu [9]. Předchozí studie u pacientů bez polycystického onemocnění ledvin s použitím tolvaptanu v dávkách až 60 mg po dobu jednoho roku však nezaznamenaly vzestup jaterních enzymů [10-11]. Nejvyšší dávka, která se má použít, je 45 mg a maximální doba trvání bude 2 týdny.

Tolvaptan se v současné době příležitostně používá v každodenní klinické praxi na lokálních neurologických JIP. Přehled údajů o 43 pacientech (34 SAH, 5 ICH, 2 AIS, 2 po operaci nádoru mozku) ukázal, že lék úspěšně kontroloval hyponatrémii u pacientů, u kterých byl použit, aniž by byly zaznamenány vedlejší účinky (12). Průměrné hladiny sodíku byly před léčbou 129,4 meq a během 48 hodin se zvýšily na 135,8 meq. Medián trvání léčby byl 5 dní (průměrně 4,3 dne). Nebyly zaznamenány žádné významné vedlejší účinky. Je třeba poznamenat, že u všech těchto pacientů byl zajištěn liberální příjem tekutin.

Cílová populace a počet pacientů. Celkem 80 pacientů s akutním neurologickým poraněním; minimálně 30 pacientů se subarachnoidálním krvácením, 10 pacientů s intrakraniálním krvácením, 10 pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou, 10 pacientů s traumatickým poraněním mozku a 10 pacientů, kteří podstoupili elektivní neurochirurgickou intervenci.

Kritéria pro zařazení.

• Pacienti s euvolemickou nebo hypervolemickou hyponatrémií: sérový Na <135 meq/dl
• Nepřiměřeně vysoké vylučování sodíku močí

Kritéria vyloučení.

• Klinicky evidentní hypovolemická hyponatremie
• Nedávný infarkt myokardu nebo operace srdce
• Setrvalá ventrikulární tachykardie nebo fibrilace
• Systolický krevní tlak nižší než 90 mm Hg
• Koncentrace kreatininu v séru vyšší než 3 mg na decilitr
• Onemocnění jater v anamnéze nebo biochemický důkaz
• Koncentrace sodíku v séru nižší než 120 mmol na litr v souvislosti s neurologickým poškozením
• Obstrukce močových cest
• Užívání jiných diuretik (furosemid, burinex, hydrochlorthiazid), které nelze bezpečně vysadit
• Současné užívání hypertonického fyziologického roztoku (před užitím OK, pokud je hypertonické ukončeno do 1 hodiny od podání první dávky Tolvaptanu).
• Anamnéza chronického SIADH nebo známé chronické hyponatremie z jiných příčin (např. srdeční selhání)
• Nekontrolovaná hypotyreóza nebo adrenální insuficience
• Těžká přidružená onemocnění s očekávanou délkou života < 6 měsíců
• status CMO