Tolvaptan para pacientes com lesões neurológicas agudas

A hiponatremia ocorre frequentemente em pacientes com lesão cerebral aguda nos dias a semanas após a lesão aguda e pode contribuir para um resultado adverso (1). Além disso, a hiponatremia pode agravar a disfunção neurológica, complicar as avaliações neurológicas e contribuir para sintomas neurológicos, como disfunção da marcha, que pode prejudicar os esforços de mobilização e reabilitação. A normonatremia estrita (níveis séricos de Na entre 135 e 145 meq/dl) é a meta na maioria dos pacientes com lesão cerebral aguda.

Vários estudos demonstraram que a SIADH (síndrome de secreção inapropriada de hormônio antidiurético) é de longe a causa mais frequente de hiponatremia em pacientes com lesões neurológicas agudas (1-4). No entanto, as terapias padrão mais frequentemente recomendadas para SIADH, como a restrição hídrica, muitas vezes são impraticáveis, contra-indicadas ou impossíveis de serem implementadas em pacientes neurocríticos. Por exemplo, pacientes admitidos por hemorragia subaracnóidea (HAS) requerem manutenção de um estado euvolêmico para evitar vasoespasmos; muitas vezes, grandes volumes de fluido são necessários para prevenir até mesmo breves episódios de hipovolemia, pois estes podem desencadear vasoespasmos [5-8].

Assim, muitos pacientes são tratados com solução salina hipertônica, que geralmente é eficaz, mas ao preço de induzir hipervolemia com possível (agravamento da) disfunção cardíaca (que também ocorre com muita frequência em pacientes com lesão cerebral aguda, novamente em particular naqueles com HSA). Além disso, o uso de solução salina hipertônica pode exigir acesso venoso central e monitoramento na UTI, evitando a transferência para uma unidade rebaixada em pacientes estáveis.

Os investigadores planejam usar Tolvaptan (Samsca), um antagonista oral de ADH que promove aquaurese, como um agente para tratar pacientes neurologicamente e hemodinamicamente estáveis ​​com lesões neurológicas agudas e suspeita de SIADH. Como este medicamento é atualmente aprovado para uso de 1 mês em pacientes com SIADH, e pacientes com lesão cerebral aguda desenvolvem SIADH transitório com duração de dias a semanas, o tolvaptano seria, em teoria, feito sob medida para essa população. No entanto, a experiência com Tolvaptan em pacientes neurocríticos é muito limitada. Os protocolos hospitalares locais atuais exigem a manutenção da normonatremia em todos os pacientes com lesão cerebral aguda (exceto para pacientes com edema cerebral tratados com solução salina hipertônica para induzir hipernatremia). A hiponatremia geralmente é tratada com solução salina hipertônica neste momento.

Os investigadores pretendem usar tolvaptan em pacientes internados na UTI neurológica que desenvolveram SIADH, que apresentam recorrência de hiponatremia após a interrupção da solução salina hipertônica que foi inicialmente administrada para corrigir a hiponatremia e em pacientes neurologicamente estáveis ​​que desenvolvem hiponatremia nos dias (até uma semana) após a admissão. Tolvaptan será administrado por um período de 3 dias, depois DC-ed, mas reiniciado imediatamente se os níveis de sódio caírem abaixo de 135 meq. A duração máxima do tratamento é de 14 dias.

Um ponto-chave de atenção será que os pacientes recebam ingestão suficiente de líquidos, seja por via oral, se puderem comer e beber, via administração intravenosa ou uma combinação de ambos. A ingestão mínima de líquidos deve ser de 2500 ml por 24 horas; geralmente a ingestão será maior, principalmente em pacientes com HAS. Assim, a ingestão/administração de líquidos será monitorada de perto. Na prática, cada paciente receberá uma infusão IV contínua de 80-100 ml, além da ingestão oral.

Os níveis de sódio serão verificados a cada 4-6 horas, como já é prática padrão em pacientes com lesão cerebral aguda que desenvolvem hiponatremia.

Desfecho primário: Normalização dos níveis de sódio (nível 135-145 meq/dl). Objetivos secundários: 1. incidência de vasoespasmos; 2. incidência de edema pulmonar (definido como evidência de edema na radiografia de tórax); 3. desfechos clínicos, incluindo tempo de internação na UTI.

Segurança As enzimas hepáticas serão monitoradas porque um estudo em pacientes com doença renal policística autossômica dominante, em que o tolvaptano foi usado para retardar a progressão da doença, relatou que a administração prolongada (3 meses) de altas doses (120 mg) de tolvaptano estava ligada a um aumento (reversível) em OT e PT e, em casos raros, bilirrubina, em alguns pacientes (9). No entanto, estudos anteriores em pacientes sem doença renal policística usando doses de Tolvaptan de até 60 mg por um ano não relataram aumentos de enzimas hepáticas (10-11). A dose máxima a ser utilizada é de 45 mg e a duração máxima será de 2 semanas.

Atualmente, o tolvaptano é usado ocasionalmente na prática clínica diária em UTIs neurológicas locais. Uma revisão dos dados de 43 pacientes (34 HSA, 5 ICH, 2 AIS, 2 pós-cirurgia de tumor cerebral) mostrou que a droga controlou com sucesso a hiponatremia nos pacientes em que foi usada, sem efeitos colaterais observados (12). Os níveis médios de sódio foram de 129,4 meq antes do tratamento e aumentaram para 135,8 meq em 48 horas. A duração mediana do tratamento foi de 5 dias (média de 4,3 dias). Não foram observados efeitos colaterais significativos. Digno de nota, a ingestão liberal de líquidos foi assegurada em todos esses pacientes.

População e número de pacientes-alvo. Um total de 80 pacientes com lesão neurológica aguda; um mínimo de 30 pacientes com hemorragia subaracnóidea, 10 pacientes com hemorragia intracraniana, 10 pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico agudo, 10 pacientes com traumatismo cranioencefálico e 10 pacientes submetidos a intervenção neurocirúrgica eletiva.

Critério de inclusão.

• Pacientes com hiponatremia euvolêmica ou hipervolêmica: Na sérico <135 meq/dl
• Excreção urinária de sódio inapropriadamente alta

Critério de exclusão.

• Hiponatremia hipovolêmica clinicamente evidente
• Infarto do miocárdio recente ou cirurgia cardíaca
• Taquicardia ventricular sustentada ou fibrilação
• Pressão arterial sistólica inferior a 90 mm Hg
• Concentração de creatinina sérica superior a 3 mg por decilitro
• História ou evidência bioquímica de doença hepática
• Concentração sérica de sódio inferior a 120 mmol por litro em associação com comprometimento neurológico
• Obstrução do trato urinário
• Uso de outros diuréticos (furosemida, burinex, hidroclorotiazida) que não podem ser descontinuados com segurança
• Uso concomitante de solução salina hipertônica (uso anterior OK, se hipertônico for interrompido dentro de 1 hora após a primeira dose de administração de Tolvaptan).
• História de SIADH crônica ou hiponatremia crônica conhecida por outras causas (p. insuficiência cardíaca)
• Hipotireoidismo descontrolado ou insuficiência adrenal
• Comorbidades graves com expectativa de vida < 6 meses
• status de CMO