Tolvaptan für Patienten mit akuten neurologischen Verletzungen

Hyponatriämie tritt häufig bei Patienten mit akuter Hirnverletzung in den Tagen bis Wochen nach der akuten Verletzung auf und kann zu unerwünschten Folgen beitragen (1). Darüber hinaus kann Hyponatriämie eine neurologische Dysfunktion verschlimmern, neurologische Beurteilungen erschweren und zu neurologischen Symptomen wie Gangstörungen beitragen, die die Bemühungen um Mobilisierung und Rehabilitation beeinträchtigen können. Strenge Normatriämie (Serum-Na-Spiegel zwischen 135 und 145 meq/dl) ist das Ziel bei den meisten Patienten mit akuter Hirnschädigung.

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion) die mit Abstand häufigste Ursache einer Hyponatriämie bei Patienten mit akuten neurologischen Verletzungen ist (1-4). Die am häufigsten empfohlenen Standardtherapien für SIADH wie die Flüssigkeitsrestriktion sind jedoch bei neurokritischen Patienten oft nicht praktikabel, kontraindiziert oder nicht durchführbar. Zum Beispiel benötigen Patienten, die wegen einer Subarachnoidalblutung (SAH) aufgenommen wurden, die Aufrechterhaltung eines euvolämischen Zustands, um Vasospasmen zu verhindern; Oft sind große Flüssigkeitsmengen erforderlich, um selbst kurze Hypovolämie-Episoden zu verhindern, da diese Vasospasmen auslösen können [5-8].

Daher werden viele Patienten mit hypertoner Kochsalzlösung behandelt, die normalerweise wirksam ist, jedoch um den Preis einer Hypervolämie mit möglicher (Verschlechterung der) kardialen Dysfunktion (die auch sehr häufig bei Patienten mit akuter Hirnverletzung auftritt, wiederum insbesondere bei solchen mit SAH). Darüber hinaus kann die Verwendung von hypertoner Kochsalzlösung einen zentralvenösen Zugang und eine Überwachung auf der Intensivstation erfordern, wodurch bei ansonsten stabilen Patienten eine Verlegung auf eine Step-down-Einheit verhindert wird.

Die Forscher planen, Tolvaptan (Samsca), einen oralen ADH-Antagonisten, der Aquaurese fördert, als Mittel zur Behandlung von neurologisch und hämodynamisch stabilen Patienten mit akuten neurologischen Verletzungen und Verdacht auf SIADH einzusetzen. Da dieses Medikament derzeit für die einmonatige Anwendung bei Patienten mit SIADH zugelassen ist und Patienten mit akuter Hirnschädigung eine vorübergehende SIADH mit einer Dauer von Tagen bis Wochen entwickeln, wäre Tolvaptan theoretisch für diese Patientengruppe maßgeschneidert. Die Erfahrung mit Tolvaptan bei neurokritischen Patienten ist jedoch sehr begrenzt. Aktuelle lokale Krankenhausprotokolle fordern die Aufrechterhaltung einer Normatriämie bei allen Patienten mit akuter Hirnschädigung (mit Ausnahme von Patienten mit Hirnödem, die mit hypertoner Kochsalzlösung behandelt werden, um eine Hypernatriämie zu induzieren). Hyponatriämie wird zu diesem Zeitpunkt normalerweise mit hypertoner Kochsalzlösung behandelt.

Die Prüfärzte zielen darauf ab, Tolvaptan bei Patienten anzuwenden, die auf der neurologischen Intensivstation aufgenommen wurden und SIADH entwickelt haben, bei denen nach Absetzen von hypertoner Kochsalzlösung, die ursprünglich zur Korrektur einer Hyponatriämie verabreicht wurde, ein erneutes Auftreten von Hyponatriämie auftritt, und bei neurologisch stabilen Patienten, die eine Hyponatriämie in den Tagen (bis zu eine Woche) nach Aufnahme. Tolvaptan wird für einen Zeitraum von 3 Tagen gegeben, dann DC-ediert, aber sofort wieder aufgenommen, wenn der Natriumspiegel unter 135 meq fällt. Die maximale Behandlungsdauer beträgt 14 Tage.

Ein wichtiger Punkt wird sein, dass die Patienten eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr erhalten, entweder durch den Mund, wenn sie in der Lage sind zu essen und zu trinken, durch intravenöse Verabreichung oder eine Kombination aus beidem. Die Mindestflüssigkeitsaufnahme muss 2500 ml pro 24 Stunden betragen; normalerweise ist die Einnahme größer, insbesondere bei Patienten mit SAH. Daher wird die Flüssigkeitsaufnahme/Flüssigkeitsverabreichung genau überwacht. In der Praxis erhält jeder Patient neben der oralen Einnahme eine kontinuierliche IV-Infusion von 80–100 ml.

Der Natriumspiegel wird alle 4-6 Stunden kontrolliert, wie es bei Patienten mit akuter Hirnschädigung, die eine Hyponatriämie entwickeln, bereits üblich ist.

Primärer Endpunkt: Normalisierung der Natriumspiegel (Spiegel 135-145 meq/dl). Sekundäre Endpunkte: 1. Inzidenz von Vasospasmen; 2. Inzidenz eines Lungenödems (definiert als Anzeichen eines Ödems auf Röntgenaufnahmen des Brustkorbs); 3. klinische Ergebnisse, einschließlich Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation.

Sicherheit Leberenzyme werden überwacht, da in einer Studie an Patienten mit autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung, bei der Tolvaptan zur Verlangsamung des Fortschreitens der Erkrankung angewendet wurde, berichtet wurde, dass eine längere (3 Monate) Verabreichung hoher Dosen (120 mg) von Tolvaptan damit verbunden war ein (reversibler) Anstieg von OT und PT und in seltenen Fällen von Bilirubin bei einigen Patienten (9). Allerdings haben frühere Studien bei Patienten ohne polyzystische Nierenerkrankung, die Tolvaptan-Dosen von bis zu 60 mg für ein Jahr einnahmen, nicht über Leberenzymanstiege berichtet (10-11). Die höchste zu verwendende Dosis beträgt 45 mg und die maximale Dauer beträgt 2 Wochen.

Tolvaptan wird derzeit gelegentlich in der täglichen klinischen Praxis auf lokalen neurologischen Intensivstationen eingesetzt. Eine Überprüfung der Daten von 43 Patienten (34 SAH, 5 ICH, 2 AIS, 2 nach Hirntumoroperationen) zeigte, dass das Medikament Hyponatriämie bei den Patienten, bei denen es angewendet wurde, erfolgreich kontrollierte, ohne dass Nebenwirkungen festgestellt wurden (12). Die durchschnittlichen Natriumspiegel betrugen vor der Behandlung 129,4 meq und stiegen innerhalb von 48 Stunden auf 135,8 meq an. Die mediane Behandlungsdauer betrug 5 Tage (durchschnittlich 4,3 Tage). Es wurden keine signifikanten Nebenwirkungen festgestellt. Bemerkenswerterweise wurde bei all diesen Patienten eine großzügige Flüssigkeitsaufnahme sichergestellt.

Zielgruppe und Anzahl der Patienten. Insgesamt 80 Patienten mit akuter neurologischer Verletzung; mindestens 30 Patienten mit Subarachnoidalblutung, 10 Patienten mit intrakranieller Blutung, 10 Patienten mit akutem ischämischem Schlaganfall, 10 Patienten mit Schädel-Hirn-Trauma und 10 Patienten, die sich einem elektiven neurochirurgischen Eingriff unterzogen haben.

Einschlusskriterien.

• Patienten mit euvolämischer oder hypervolämischer Hyponatriämie: Serum-Na < 135 meq/dl
• Unangemessen hohe Natriumausscheidung im Urin

Ausschlusskriterien.

• Klinisch evidente hypovolämische Hyponatriämie
• Kürzlicher Myokardinfarkt oder Herzoperation
• Anhaltende ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern
• Systolischer Blutdruck unter 90 mm Hg
• Serumkreatininkonzentration von mehr als 3 mg pro Deziliter
• Vorgeschichte oder biochemischer Nachweis einer Lebererkrankung
• Serumnatriumkonzentration von weniger als 120 mmol pro Liter in Verbindung mit neurologischen Beeinträchtigungen
• Obstruktion der Harnwege
• Anwendung anderer Diuretika (Furosemid, Burinex, Hydrochlorthiazid), die nicht sicher abgesetzt werden können
• Gleichzeitige Anwendung von hypertoner Kochsalzlösung (vorherige Anwendung OK, wenn hypertonische Kochsalzlösung innerhalb von 1 Stunde nach der ersten Tolvaptan-Gabe abgesetzt wird).
• Chronische SIADH in der Vorgeschichte oder bekannte chronische Hyponatriämie aus anderen Ursachen (z. Herzinsuffizienz)
• Unkontrollierte Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz
• Schwere Komorbiditäten mit einer Lebenserwartung von <6 Monaten
• CMO-Status