Tolwaptan dla pacjentów z ostrymi urazami neurologicznymi

Hiponatremia występuje często u pacjentów z ostrym uszkodzeniem mózgu w ciągu kilku dni lub tygodni po ostrym uszkodzeniu i może przyczynić się do wystąpienia działań niepożądanych (1). Ponadto hiponatremia może nasilać dysfunkcje neurologiczne, komplikować ocenę neurologiczną i przyczyniać się do objawów neurologicznych, takich jak dysfunkcja chodu, która może utrudniać mobilizację i rehabilitację. Ścisła normonatremia (stężenie Na w surowicy między 135 a 145 meq/dl) jest celem u większości pacjentów z ostrym uszkodzeniem mózgu.

Różne badania wykazały, że SIADH (zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego) jest zdecydowanie najczęstszą przyczyną hiponatremii u pacjentów z ostrymi urazami neurologicznymi (1-4). Jednak najczęściej zalecane standardowe terapie SIADH, takie jak ograniczenie płynów, są często niepraktyczne, przeciwwskazane lub niemożliwe do wdrożenia u pacjentów w stanie neurokrytycznym. Na przykład pacjenci przyjmowani z powodu krwotoku podpajęczynówkowego (SAH) wymagają utrzymania stanu euwolemicznego, aby zapobiec skurczom naczyń; często wymagane są duże objętości płynów, aby zapobiec nawet krótkim epizodom hipowolemii, ponieważ mogą one wywołać skurcz naczyń [5-8].

Dlatego wielu pacjentów leczy się hipertonicznym roztworem soli fizjologicznej, co zwykle jest skuteczne, ale za cenę wywołania hiperwolemii z możliwym (pogorszeniem) dysfunkcji serca (co również bardzo często występuje u pacjentów z ostrym uszkodzeniem mózgu, ponownie szczególnie tych z SAH). Ponadto stosowanie hipertonicznego roztworu soli fizjologicznej może wymagać dostępu do żyły centralnej i monitorowania na OIOM-ie, co zapobiega przeniesieniu na oddział obniżający poziom u stabilnych pacjentów.

Badacze planują zastosowanie Tolvaptanu (Samsca), doustnego antagonisty ADH, który promuje akwaurezę, jako środka do leczenia stabilnych neurologicznie i hemodynamicznie pacjentów z ostrymi urazami neurologicznymi i podejrzeniem SIADH. Ponieważ lek ten jest obecnie dopuszczony do stosowania przez 1 miesiąc u pacjentów z SIADH, au pacjentów z ostrym uszkodzeniem mózgu rozwija się przejściowa SIADH trwająca od kilku dni do tygodni, Tolvaptan byłby teoretycznie dostosowany do potrzeb tej populacji. Jednak doświadczenie ze stosowaniem tolwaptanu u pacjentów w stanie neurokrytycznym jest bardzo ograniczone. Obecne lokalne protokoły szpitalne wymagają utrzymywania normonatremii u wszystkich pacjentów z ostrym uszkodzeniem mózgu (z wyjątkiem pacjentów z obrzękiem mózgu leczonych hipertonicznym roztworem soli fizjologicznej w celu wywołania hipernatremii). W tym czasie hiponatremię zwykle leczy się hipertonicznym roztworem soli fizjologicznej.

Badacze zamierzają stosować Tolvaptan u pacjentów przyjmowanych na OIT neurologicznych, u których rozwinęła się SIADH, u których doszło do nawrotu hiponatremii po odstawieniu hipertonicznej soli fizjologicznej, którą początkowo podawano w celu wyrównania hiponatremii, oraz u pacjentów stabilnych neurologicznie, u których hiponatremia rozwija się w ciągu kilku dni (do tydzień) po przyjęciu. Tolwaptan będzie podawany przez 3 dni, następnie DC-ed, ale wznowiony natychmiast, jeśli poziom sodu spadnie poniżej 135 meq. Maksymalny czas trwania leczenia wynosi 14 dni.

Kluczową kwestią, na którą należy zwrócić uwagę, będzie to, aby pacjenci otrzymywali wystarczającą ilość płynów, doustnie, jeśli są w stanie jeść i pić, drogą dożylną lub kombinacją obu. Minimalne spożycie płynów musi wynosić 2500 ml na dobę; zwykle spożycie będzie większe, zwłaszcza u pacjentów z SAH. W związku z tym przyjmowanie/podawanie płynów będzie ściśle monitorowane. W praktyce każdy pacjent będzie otrzymywał ciągły wlew dożylny 80-100 ml niezależnie od przyjmowania doustnego.

Poziom sodu będzie sprawdzany co 4-6 godzin, co jest już standardową praktyką u pacjentów z ostrym uszkodzeniem mózgu, u których rozwija się hiponatremia.

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Normalizacja poziomu sodu (poziom 135-145 meq/dl). Drugorzędowe punkty końcowe: 1. występowanie skurczów naczyń; 2. występowanie obrzęku płuc (zdefiniowanego jako dowód obrzęku na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej); 3. wyniki kliniczne, w tym długość pobytu na OIT.

Bezpieczeństwo Enzymy wątrobowe będą monitorowane, ponieważ badanie u pacjentów z autosomalnie dominującą wielotorbielowatością nerek, w którym tolwaptan był stosowany w celu spowolnienia postępu choroby, wykazało, że przedłużone (3 miesiące) podawanie dużych dawek (120 mg) tolwaptanu było związane z (odwracalny) wzrost OT i PT oraz w rzadkich przypadkach bilirubiny u niektórych pacjentów (9). Jednak wcześniejsze badania u pacjentów bez zespołu policystycznych nerek z zastosowaniem dawek tolwaptanu do 60 mg przez jeden rok nie wykazały wzrostu aktywności enzymów wątrobowych (10-11). Najwyższa stosowana dawka to 45 mg, a maksymalny czas trwania wynosi 2 tygodnie.

Tolwaptan jest obecnie stosowany okazjonalnie w codziennej praktyce klinicznej na miejscowych neurologicznych oddziałach intensywnej terapii. Przegląd danych 43 pacjentów (34 SAH, 5 ICH, 2 AIS, 2 po operacji guza mózgu) wykazał, że lek skutecznie kontrolował hiponatremię u pacjentów, u których był stosowany, bez odnotowywania skutków ubocznych (12). Średnie poziomy sodu wynosiły 129,4 meq przed leczeniem i wzrosły do ​​135,8 meq w ciągu 48 godzin. Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 5 dni (średnio 4,3 dnia). Nie odnotowano żadnych istotnych skutków ubocznych. Warto zauważyć, że u wszystkich tych pacjentów zapewniono obfite przyjmowanie płynów.

Docelowa populacja i liczba pacjentów. W sumie 80 pacjentów z ostrym uszkodzeniem neurologicznym; minimum 30 pacjentów z krwotokiem podpajęczynówkowym, 10 pacjentów z krwotokiem śródczaszkowym, 10 pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym, 10 pacjentów z urazowym uszkodzeniem mózgu i 10 pacjentów poddanych planowej interwencji neurochirurgicznej.

Kryteria przyjęcia.

• Pacjenci z hiponatremią euwolemiczną lub hiperwolemiczną: Na w surowicy <135 meq/dl
• Niewłaściwie duże wydalanie sodu z moczem

Kryteria wyłączenia.

• Klinicznie widoczna hiponatremia hipowolemiczna
• Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego lub operacja kardiochirurgiczna
• Utrzymujący się częstoskurcz komorowy lub migotanie komór
• Skurczowe ciśnienie krwi poniżej 90 mm Hg
• Stężenie kreatyniny w surowicy powyżej 3 mg na decylitr
• Historia lub biochemiczne dowody choroby wątroby
• Stężenie sodu w surowicy poniżej 120 mmol na litr w związku z zaburzeniami neurologicznymi
• Niedrożność dróg moczowych
• Stosowanie innych leków moczopędnych (furosemid, burinex, hydrochlorotiazyd), których nie można bezpiecznie odstawić
• Jednoczesne stosowanie hipertonicznej soli fizjologicznej (uprzednie zastosowanie OK, jeśli hipertoniczne ustanie w ciągu 1 godziny od podania pierwszej dawki tolwaptanu).
• Historia przewlekłego SIADH lub znana przewlekła hiponatremia z innych przyczyn (np. niewydolność serca)
• Niekontrolowana niedoczynność tarczycy lub niewydolność nadnerczy
• Ciężkie choroby współistniejące z oczekiwaną długością życia <6 miesięcy
• status CMO