托伐普坦治疗急性神经损伤患者

急性脑损伤患者在急性损伤后数日至数周内经常发生低钠血症，并可能导致不良后果 (1)。 此外，低钠血症会加重神经功能障碍，使神经系统评估复杂化，并导致步态功能障碍等神经系统症状，从而影响活动能力和康复能力。 大多数急性脑损伤患者的目标是严格的正常血钠（血清钠水平在 135 和 145 meq/dl 之间）。

多项研究表明，SIADH（抗利尿激素分泌不当综合征）是急性神经损伤患者低钠血症最常见的原因 (1-4)。 然而，最常推荐的 SIADH 标准疗法（例如液体限制）在神经重症患者中通常是不切实际的、禁忌的或不可能实施的。 例如，因蛛网膜下腔出血 (SAH) 入院的患者需要维持血容量正常状态以防止血管痉挛；通常，即使是短暂的低血容量发作也需要大量补液，因为这可能会引发血管痉挛 [5-8]。

因此，许多患者接受高渗盐水治疗，这通常是有效的，但代价是引起高血容量并可能（恶化）心功能障碍（这也经常发生在急性脑损伤患者中，尤其是 SAH 患者）。 此外，使用高渗盐水可能需要中央静脉通路和 ICU 监测，防止将其他情况稳定的患者转移到降压病房。

研究人员计划使用 Tolvaptan (Samsca)，一种促进尿液排泄的口服 ADH 拮抗剂，作为治疗神经和血液动力学稳定的急性神经损伤和疑似 SIADH 患者的药物。 由于该药物目前已获准在 SIADH 患者中使用 1 个月，而急性脑损伤患者会发展为持续数天至数周的短暂性 SIADH，因此托伐普坦理论上是为该人群量身定制的。 然而，在神经重症患者中使用托伐普坦的经验非常有限。 目前当地医院的规程要求所有急性脑损伤患者维持正常血钠水平（除了脑水肿患者接受高渗盐水治疗以诱发高钠血症）。 此时通常用高渗盐水治疗低钠血症。

研究人员的目标是将 Tolvaptan 用于入住神经病学 ICU 的患者，这些患者已经发生 SIADH，在停止最初给予纠正低钠血症的高渗盐水后低钠血症复发，以及神经系统稳定的患者在几天内发生低钠血症（最多一星期）入院后。 Tolvaptan 将给予 3 天的时间，然后进行 DC-ed，但如果钠水平降至 135 meq 以下，则立即重新开始。 最长治疗持续时间为 14 天。

一个关键的注意点是患者摄入足够的液体，如果他们能够进食和饮水，可以通过口服，通过静脉内给药，或者两者结合。 最低液体摄入量必须为每 24 小时 2500 毫升；通常摄入量会更大，尤其是SAH患者。 因此，将密切监测液体摄入量/液体给药。 在实践中，除了口服摄入之外，每个患者都将接受 80-100 毫升的连续静脉输注。

每 4-6 小时检查一次钠水平，这已经成为发生低钠血症的急性脑损伤患者的标准做法。

主要终点：钠水平正常化（水平 135-145 meq/dl）。 次要终点： 1. 血管痉挛的发生率； 2. 肺水肿的发生率（定义为胸部 X 光片上的水肿证据）； 3. 临床结果，包括在 ICU 的停留时间。

安全性 将监测肝酶，因为一项针对常染色体显性多囊肾病患者的研究报告称，长期（3 个月）服用高剂量（120 毫克）托伐普坦与a（可逆）OT 和 PT 升高，在极少数情况下，某些患者的胆红素升高 (9)。 然而，之前对没有多囊肾病的患者使用高达 60 mg 托伐普坦一年的研究并未报告肝酶升高 (10-11)。 使用的最高剂量为 45 毫克，最长持续时间为 2 周。

托伐普坦目前偶尔用于当地神经 ICU 的日常临床实践中。 对 43 名患者（34 名 SAH、5 名 ICH、2 名 AIS、2 名脑肿瘤手术后患者）的数据回顾表明，该药物成功地控制了所用患者的低钠血症，没有注意到副作用 (12)。 平均钠水平在治疗前为 129.4 meq，在 48 小时内增加到 135.8 meq。 中位治疗持续时间为 5 天（平均 4.3 天）。 没有发现明显的副作用。 值得注意的是，所有这些患者都确保了充足的液体摄入量。

目标患者人群和数量。 急性神经损伤患者共80例；至少 30 例蛛网膜下腔出血患者、10 例颅内出血患者、10 例急性缺血性中风患者、10 例颅脑外伤患者和 10 例接受择期神经外科干预的患者。

纳入标准。

• 血容量正常或血容量过高的低钠血症患者：血清 Na <135 meq/dl
• 不适当的高尿钠排泄

排除标准。

• 临床上明显的低血容量性低钠血症
• 近期心肌梗塞或心脏手术
• 持续性室性心动过速或颤动
• 收缩压低于 90 毫米汞柱
• 血清肌酐浓度超过 3 毫克/分升
• 肝病史或生化证据
• 血清钠浓度低于 120 mmol/L 与神经功能障碍有关
• 尿路梗阻
• 使用其他不能安全停用的利尿剂（呋塞米、布瑞奈克斯、氢氯噻嗪）
• 同时使用高渗盐水（如果在托伐普坦首次给药后 1 小时内停止高渗，则可以事先使用）。
• 慢性 SIADH 病史或其他原因引起的已知慢性低钠血症（例如 心脏衰竭）
• 不受控制的甲状腺功能减退症或肾上腺功能不全
• 预期寿命<6个月的严重合并症
• 首席营销官身份