Tolvaptan til patienter med akutte neurologiske skader

Hyponatriæmi forekommer hyppigt hos patienter med akut hjerneskade i dagene til ugerne efter den akutte skade og kan bidrage til et uønsket resultat (1). Derudover kan hyponatriæmi forværre neurologisk dysfunktion, komplicere neurologiske vurderinger og bidrage til neurologiske symptomer såsom gangdysfunktion, der kan forringe indsatsen for mobilisering og rehabilitering. Strenge normonatriæmi (serum Na-niveauer mellem 135 og 145 meq/dl) er målet hos de fleste patienter med akut hjerneskade.

Forskellige undersøgelser har vist, at SIADH (syndrom af uhensigtsmæssig anti-diuretisk hormonsekretion) er langt den hyppigste årsag til hyponatriæmi hos patienter med akutte neurologiske skader (1-4). Imidlertid er de hyppigst anbefalede standardbehandlinger for SIADH, såsom væskerestriktion, ofte upraktiske, kontraindicerede eller umulige at implementere hos neurokritiske patienter. For eksempel kræver patienter indlagt for subaraknoidal blødning (SAH) opretholdelse af en euvolæmisk tilstand for at forhindre vasospasmer; ofte kræves der store mængder væske for at forhindre selv korte episoder af hypovolæmi, da disse kan udløse vasospasmer [5-8].

Således behandles mange patienter med hypertonisk saltvand, som normalt er effektivt, men til prisen for at inducere hypervolæmi med mulig (forværring af) hjertedysfunktion (som også forekommer meget ofte hos patienter med akut hjerneskade, igen især dem med SAH). Derudover kan brug af hypertonisk saltvand kræve central venøs adgang og ICU-monitorering, hvilket forhindrer overførsel til en step-down-enhed hos ellers stabile patienter.

Efterforskerne planlægger at bruge Tolvaptan (Samsca), en oral ADH-antagonist, der fremmer aquauresis, som et middel til behandling af neurologisk og hæmodynamisk stabile patienter med akutte neurologiske skader og formodet SIADH. Da dette lægemiddel i øjeblikket er godkendt til 1-måneders brug hos patienter med SIADH, og patienter med akut hjerneskade udvikler forbigående SIADH med en varighed på dage til uger, ville Tolvaptan i teorien være skræddersyet til denne population. Imidlertid er erfaring med Tolvaptan hos neurokritiske patienter meget begrænset. Nuværende lokale hospitalsprotokoller kræver opretholdelse af normonatriæmi hos alle patienter med akut hjerneskade (undtagen patienter med hjerneødem, der behandles med hypertonisk saltvand for at inducere hypernatriæmi). Hyponatriæmi behandles normalt med hypertonisk saltvand på dette tidspunkt.

Efterforskerne sigter mod at bruge Tolvaptan til patienter indlagt på neurologisk intensivafdeling, som har udviklet SIADH, som har recidiv af hyponatriæmi efter seponering af hypertonisk saltvand, som oprindeligt blev givet for at korrigere hyponatriæmi, og hos neurologisk stabile patienter, som udvikler hyponatriæmi i dagene (op til en uge) efter indlæggelsen. Tolvaptan vil blive givet i en 3 dages periode, derefter DC-ed, men genstartet med det samme, hvis natriumniveauet falder til under 135 mekv. Den maksimale behandlingsvarighed er 14 dage.

Et centralt opmærksomhedspunkt vil være, at patienterne får tilstrækkeligt væskeindtag, enten gennem munden, hvis de er i stand til at spise og drikke, via intravenøs administration eller en kombination af begge. Det mindste væskeindtag skal være 2500 ml pr. 24 timer; normalt vil indtaget være større, især hos patienter med SAH. Væskeindtagelse/væskeadministration vil således blive nøje overvåget. I praksis vil hver patient være på en kontinuerlig IV-infusion på 80-100 ml bortset fra deres orale indtagelse.

Natriumniveauer vil blive kontrolleret hver 4.-6. time, som det allerede er standard praksis hos patienter med akut hjerneskade, som udvikler hyponatriæmi.

Primært endepunkt: Normalisering af natriumniveauer (niveau 135-145 meq/dl). Sekundære endepunkter: 1. forekomst af vasospasmer; 2. forekomst af lungeødem (defineret som tegn på ødem på røntgen af ​​thorax); 3. kliniske resultater, herunder varighed af ophold på intensivafdelingen.

Sikkerhed Leverenzymer vil blive overvåget, fordi en undersøgelse med patienter med autosomal dominant polycystisk nyresygdom, hvor Tolvaptan blev brugt til at bremse udviklingen af ​​sygdommen, rapporterede, at langvarig (3 måneder) administration af høje doser (120 mg) af Tolvaptan var forbundet med en (reversibel) stigning i OT og PT, og i sjældne tilfælde bilirubin, hos nogle patienter (9). Tidligere undersøgelser med patienter uden polycystisk nyresygdom, der brugte Tolvaptan-doser på op til 60 mg i et år, har dog ikke rapporteret om leverenzymstigninger (10-11). Den højeste dosis, der skal anvendes, er 45 mg, og den maksimale varighed vil være 2 uger.

Tolvaptan bruges i øjeblikket lejlighedsvis i daglig klinisk praksis på lokale neurologiske intensivafdelinger. En gennemgang af dataene på 43 patienter (34 SAH, 5 ICH, 2 AIS, 2 post-hjernetumorkirurgi) viste, at lægemidlet med succes kontrollerede hyponatriæmi hos de patienter, hvor det blev brugt, uden at bivirkninger blev noteret (12). Gennemsnitlige natriumniveauer var 129,4 meq før behandling og steg til 135,8 meq inden for 48 timer. Median behandlingsvarighed var 5 dage (gennemsnit 4,3 dage). Ingen signifikante bivirkninger blev noteret. Det skal bemærkes, at der var sikret et liberalt væskeindtag hos alle disse patienter.

Mål patientpopulation og antal. I alt 80 patienter med akut neurologisk skade; minimum 30 patienter med subaraknoidal blødning, 10 patienter med intrakraniel blødning, 10 patienter med akut iskæmisk slagtilfælde, 10 patienter med traumatisk hjerneskade og 10 patienter, der har gennemgået elektiv neurokirurgisk indgreb.

Inklusionskriterier.

• Patienter med euvolæmisk eller hypervolæmisk hyponatriæmi: serum Na <135 meq/dl
• Uhensigtsmæssig høj natriumudskillelse i urinen

Eksklusionskriterier.

• Klinisk tydelig hypovolæmisk hyponatriæmi
• Nylig myokardieinfarkt eller hjertekirurgi
• Vedvarende ventrikulær takykardi eller fibrillering
• Systolisk blodtryk på mindre end 90 mm Hg
• Serumkreatininkoncentration på mere end 3 mg pr. deciliter
• Anamnese med eller biokemiske tegn på leversygdom
• Serumnatriumkoncentration mindre end 120 mmol pr. liter i forbindelse med neurologisk svækkelse
• Urinvejsobstruktion
• Brug af andre diuretika (furosemid, burinex, hydrochlorthiazid), som ikke sikkert kan seponeres
• Samtidig brug af hypertonisk saltvand (før brug OK, hvis hypertonisk er stoppet inden for 1 time efter den første dosis af Tolvaptan-administration).
• Anamnese med kronisk SIADH eller kendt kronisk hyponatriæmi af andre årsager (f. hjertefejl)
• Ukontrolleret hypothyroidisme eller binyrebarkinsufficiens
• Alvorlige komorbiditeter med forventet levetid <6 måneder
• CMO status