Tolvaptan per pazienti con lesioni neurologiche acute

L'iponatriemia si verifica frequentemente nei pazienti con lesione cerebrale acuta nei giorni o nelle settimane successive alla lesione acuta e può contribuire a esiti avversi (1). Inoltre, l'iponatriemia può aggravare la disfunzione neurologica, complicare le valutazioni neurologiche e contribuire a sintomi neurologici come la disfunzione dell'andatura che possono compromettere gli sforzi di mobilizzazione e riabilitazione. La stretta normonatriemia (livelli sierici di Na tra 135 e 145 meq/dl) è l'obiettivo nella maggior parte dei pazienti con danno cerebrale acuto.

Diversi studi hanno dimostrato che la SIADH (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico) è di gran lunga la causa più frequente di iponatriemia nei pazienti con lesioni neurologiche acute (1-4). Tuttavia, le terapie standard più frequentemente raccomandate per la SIADH, come la restrizione dei liquidi, sono spesso poco pratiche, controindicate o impossibili da implementare nei pazienti neurocritici. Ad esempio, i pazienti ricoverati per emorragia subaracnoidea (SAH) richiedono il mantenimento di uno stato euvolemico per prevenire i vasospasmi; spesso sono necessari elevati volumi di liquidi per prevenire anche brevi episodi di ipovolemia, poiché questi possono scatenare vasospasmi [5-8].

Così molti pazienti vengono trattati con soluzione fisiologica ipertonica, che di solito è efficace, ma al prezzo di indurre ipervolemia con possibile (peggioramento della) disfunzione cardiaca (che si verifica molto spesso anche nei pazienti con danno cerebrale acuto, sempre in particolare quelli con SAH). Inoltre, l'uso di soluzione fisiologica ipertonica può richiedere l'accesso venoso centrale e il monitoraggio in terapia intensiva, impedendo il trasferimento a un'unità step-down in pazienti altrimenti stabili.

I ricercatori prevedono di utilizzare Tolvaptan (Samsca), un antagonista orale dell'ADH che promuove l'acquauresi, come agente per il trattamento di pazienti neurologicamente ed emodinamicamente stabili con lesioni neurologiche acute e sospetta SIADH. Poiché questo farmaco è attualmente approvato per l'uso di 1 mese in pazienti con SIADH e i pazienti con danno cerebrale acuto sviluppano SIADH transitorio con una durata di giorni o settimane, Tolvaptan sarebbe in teoria fatto su misura per questa popolazione. Tuttavia, l'esperienza con Tolvaptan nei pazienti neurocritici è molto limitata. Gli attuali protocolli ospedalieri locali richiedono il mantenimento della normonatriemia in tutti i pazienti con danno cerebrale acuto (ad eccezione dei pazienti con edema cerebrale trattati con soluzione salina ipertonica per indurre ipernatriemia). L'iponatriemia viene solitamente trattata con soluzione salina ipertonica in questo momento.

Gli investigatori mirano a utilizzare Tolvaptan in pazienti ricoverati in terapia intensiva neurologica che hanno sviluppato SIADH, che hanno recidiva di iponatriemia dopo l'interruzione della soluzione salina ipertonica inizialmente somministrata per correggere l'iponatriemia, e in pazienti neurologicamente stabili che sviluppano iponatriemia nei giorni (fino a una settimana) dopo il ricovero. Tolvaptan verrà somministrato per un periodo di 3 giorni, quindi DC-ed ma ripreso immediatamente se i livelli di sodio scendono al di sotto di 135 meq. La durata massima del trattamento è di 14 giorni.

Un punto chiave di attenzione sarà che i pazienti ricevano una sufficiente assunzione di liquidi, per via orale se sono in grado di mangiare e bere, tramite somministrazione endovenosa o una combinazione di entrambi. L'assunzione minima di liquidi deve essere di 2500 ml nelle 24 ore; di solito l'assunzione sarà maggiore, specialmente nei pazienti con SAH. Pertanto l'assunzione di liquidi/la somministrazione di liquidi sarà attentamente monitorata. In pratica, ogni paziente riceverà un'infusione endovenosa continua di 80-100 ml oltre all'assunzione orale.

I livelli di sodio verranno controllati ogni 4-6 ore, come è già prassi standard nei pazienti con danno cerebrale acuto che sviluppano iponatriemia.

Endpoint primario: normalizzazione dei livelli di sodio (livello 135-145 meq/dl). Endpoint secondari: 1. incidenza di vasospasmi; 2. incidenza di edema polmonare (definito come evidenza di edema alla radiografia del torace); 3. esiti clinici, inclusa la durata della degenza in terapia intensiva.

Sicurezza Gli enzimi epatici saranno monitorati perché uno studio in pazienti con malattia renale policistica autosomica dominante, in cui Tolvaptan è stato utilizzato per rallentare la progressione della malattia, ha riportato che la somministrazione prolungata (3 mesi) di alte dosi (120 mg) di Tolvaptan era collegata a un aumento (reversibile) di OT e PT, e in rari casi della bilirubina, in alcuni pazienti (9). Tuttavia, studi precedenti in pazienti senza rene policistico con dosi di tolvaptan fino a 60 mg per un anno non hanno riportato aumenti degli enzimi epatici (10-11). La dose massima da utilizzare è di 45 mg e la durata massima sarà di 2 settimane.

Tolvaptan è attualmente utilizzato occasionalmente nella pratica clinica quotidiana nelle unità di terapia intensiva neurologica locale. Una revisione dei dati su 43 pazienti (34 SAH, 5 ICH, 2 AIS, 2 post-chirurgia per tumore cerebrale) ha mostrato che il farmaco controllava con successo l'iponatriemia nei pazienti in cui veniva utilizzato, senza che si notassero effetti collaterali (12). I livelli medi di sodio erano 129,4 meq prima del trattamento e sono aumentati a 135,8 meq entro 48 ore. La durata mediana del trattamento è stata di 5 giorni (media 4,3 giorni). Non sono stati rilevati effetti collaterali significativi. Da notare che l'assunzione liberale di liquidi è stata assicurata in tutti questi pazienti.

Popolazione e numero di pazienti target. Un totale di 80 pazienti con danno neurologico acuto; un minimo di 30 pazienti con emorragia subaracnoidea, 10 pazienti con emorragia intracranica, 10 pazienti con ictus ischemico acuto, 10 pazienti con trauma cranico e 10 pazienti sottoposti a intervento neurochirurgico elettivo.

Criterio di inclusione.

• Pazienti con iponatriemia euvolemica o ipervolemica: Na sierico <135 meq/dl
• Escrezione urinaria di sodio inappropriatamente elevata

Criteri di esclusione.

• Iponatriemia ipovolemica clinicamente evidente
• Recente infarto del miocardio o cardiochirurgia
• Tachicardia ventricolare sostenuta o fibrillazione
• Pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mm Hg
• Concentrazione di creatinina sierica superiore a 3 mg per decilitro
• Anamnesi o evidenza biochimica di malattia epatica
• Concentrazione sierica di sodio inferiore a 120 mmol per litro in associazione con compromissione neurologica
• Ostruzione delle vie urinarie
• Uso di altri diuretici (furosemide, burinex, idroclorotiazide) che non possono essere interrotti in modo sicuro
• Uso concomitante di soluzione salina ipertonica (uso precedente OK, se l'ipertonico viene interrotto entro 1 ora dalla prima dose di somministrazione di Tolvaptan).
• Storia di SIADH cronica o iponatriemia cronica nota da altre cause (ad es. insufficienza cardiaca)
• Ipotiroidismo non controllato o insufficienza surrenalica
• Gravi comorbilità con aspettativa di vita <6 mesi
• Stato dell'OCM