Tolvaptaani potilaille, joilla on akuutteja neurologisia vammoja

Hyponatremiaa esiintyy usein potilailla, joilla on akuutti aivovamma akuutin vamman jälkeisinä päivinä tai viikkoina, ja se voi vaikuttaa haitallisiin lopputuloksiin (1). Lisäksi hyponatremia voi pahentaa neurologisia toimintahäiriöitä, vaikeuttaa neurologisia arviointeja ja edistää neurologisia oireita, kuten kävelyhäiriöitä, jotka voivat heikentää mobilisaatio- ja kuntoutusponnisteluja. Tiukka normonatremia (seerumin Na-tasot 135-145 meq/dl) on tavoite useimmilla potilailla, joilla on akuutti aivovaurio.

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että SIADH (syndrooma antidiureettisen hormonin epäasianmukaisesta erittymisestä) on ylivoimaisesti yleisin hyponatremian syy potilailla, joilla on akuutteja neurologisia vammoja (1-4). Yleisimmin suositellut SIADH:n standardihoidot, kuten nesterajoitus, ovat kuitenkin usein epäkäytännöllisiä, vasta-aiheisia tai mahdottomia toteuttaa neurokriittisillä potilailla. Esimerkiksi potilaat, jotka on otettu subarachnoidaalisen verenvuodon (SAH) vuoksi, vaativat euvoleemisen tilan ylläpitoa vasospasmien estämiseksi; Usein tarvitaan suuria nestemääriä jopa lyhyidenkin hypovolemiajaksojen estämiseksi, koska ne voivat laukaista vasospasmeja [5-8].

Siten monia potilaita hoidetaan hypertonisella suolaliuoksella, joka on yleensä tehokasta, mutta sen hinnalla, että se aiheuttaa hypervolemiaa ja mahdollista sydämen toimintahäiriötä (joka pahenee) (mitä esiintyy myös hyvin usein potilailla, joilla on akuutti aivovaurio, jälleen erityisesti SAH-potilailla). Lisäksi hypertonisen suolaliuoksen käyttö saattaa edellyttää keskuslaskimon pääsyä ja teho-osaston seurantaa, mikä estää muutoin stabiileilla potilailla siirtymisen alentuneeseen yksikköön.

Tutkijat aikovat käyttää Tolvaptaania (Samsca), suun kautta otettavaa ADH-antagonistia, joka edistää akvaureesia, aineena hoitamaan neurologisesti ja hemodynaamisesti stabiileja potilaita, joilla on akuutteja neurologisia vammoja ja epäilty SIADH:ta. Koska tämä lääke on tällä hetkellä hyväksytty 1 kuukauden käyttöön SIADH-potilailla ja akuutista aivovauriosta kärsiville potilaille kehittyy ohimenevä SIADH, joka kestää päivistä viikkoihin, Tolvaptan olisi teoriassa räätälöity tälle populaatiolle. Kokemukset Tolvaptanin käytöstä neurokriittisillä potilailla ovat kuitenkin hyvin rajalliset. Nykyiset paikalliset sairaalakäytännöt vaativat normonatremian ylläpitämistä kaikilla potilailla, joilla on akuutti aivovaurio (paitsi potilailla, joilla on aivoturvotus ja joita hoidetaan hypertonisella suolaliuoksella hypernatremian aiheuttamiseksi). Hyponatremiaa hoidetaan yleensä tällä hetkellä hypertonisella suolaliuoksella.

Tutkijat pyrkivät käyttämään Tolvaptaania neurologiselle teho-osastolle potilailla, joilla on kehittynyt SIADH ja joilla hyponatremia uusiutuu hyponatremian korjaamiseksi alun perin annetun hypertonisen suolaliuoksen käytön lopettamisen jälkeen, sekä neurologisesti vakaille potilaille, joille kehittyy hyponatremia päivien aikana (enintään viikko) sisäänpääsyn jälkeen. Tolvaptaania annetaan 3 päivän ajan, sitten DC-hoito, mutta aloitetaan välittömästi uudelleen, jos natriumpitoisuus laskee alle 135 mekv. Hoidon enimmäiskesto on 14 päivää.

Keskeinen huomio on se, että potilaat saavat riittävästi nestettä joko suun kautta, jos he pystyvät syömään ja juomaan, suonensisäisenä annosteluna tai molempien yhdistelmänä. Nesteen vähimmäismäärän on oltava 2500 ml 24 tunnin aikana; yleensä saanti on suurempi, erityisesti SAH-potilailla. Näin ollen nesteen saantia/nesteen antamista seurataan tarkasti. Käytännössä jokainen potilas saa jatkuvaa 80-100 ml:n IV-infuusiota suun kautta otetun annoksen lisäksi.

Natriumtasot tarkistetaan 4–6 tunnin välein, kuten on jo normaali käytäntö potilailla, joilla on akuutti aivovamma ja joille kehittyy hyponatremia.

Ensisijainen päätetapahtuma: natriumtasojen normalisoituminen (taso 135-145 meq/dl). Toissijaiset päätepisteet: 1. vasospasmien ilmaantuvuus; 2. keuhkopöhön ilmaantuvuus (määritelty todisteeksi turvotuksesta rintakehän röntgenkuvassa); 3. kliiniset tulokset, mukaan lukien teho-osastolla oleskelun kesto.

Turvallisuus Maksaentsyymejä seurataan, koska tutkimuksessa potilailla, joilla oli autosomaalinen dominantti polykystinen munuaissairaus, jossa Tolvaptaania käytettiin taudin etenemisen hidastamiseen, raportoitiin, että pitkäaikainen (3 kuukautta) suurten Tolvaptan-annosten (120 mg) antaminen liittyi (palautuva) OT- ja PT-arvojen sekä harvoissa tapauksissa bilirubiinin nousu joillakin potilailla (9). Aiemmat tutkimukset potilailla, joilla ei ole polykystistä munuaistautia ja käyttivät Tolvaptaania enintään 60 mg:n annoksilla vuoden ajan, eivät kuitenkaan ole raportoineet maksaentsyymien nousua (10-11). Suurin käytettävä annos on 45 mg, ja enimmäiskesto on 2 viikkoa.

Tolvaptaania käytetään tällä hetkellä satunnaisesti päivittäisessä kliinisessä käytännössä paikallisissa neurologisissa teho-osastoilla. 43 potilaan (34 SAH, 5 ICH, 2 AIS, 2 postaivokasvainleikkauksen) tietojen tarkastelu osoitti, että lääke hallitsi onnistuneesti hyponatremiaa potilailla, joilla sitä käytettiin, ilman sivuvaikutuksia (12). Keskimääräiset natriumtasot olivat 129,4 mekv ennen käsittelyä ja nousivat 135,8 mekv.:iin 48 tunnissa. Hoidon keston mediaani oli 5 päivää (keskimäärin 4,3 päivää). Merkittäviä sivuvaikutuksia ei havaittu. On huomattava, että runsas nesteen saanti varmistettiin kaikilla näillä potilailla.

Kohdepotilaspopulaatio ja -määrä. Yhteensä 80 potilasta, joilla on akuutti neurologinen vamma; vähintään 30 potilasta, joilla on subarachnoidaalinen verenvuoto, 10 potilasta, joilla on kallonsisäinen verenvuoto, 10 potilasta, joilla on akuutti iskeeminen aivohalvaus, 10 potilasta, joilla on traumaattinen aivovaurio, ja 10 potilasta, joille on tehty elektiivinen neurokirurginen interventio.

Sisällyttämiskriteerit.

• Potilaat, joilla on euvoleeminen tai hypervoleeminen hyponatremia: seerumin Na <135 meq/dl
• Sopimattoman korkea natriumin eritys virtsaan

Poissulkemiskriteerit.

• Kliinisesti ilmeinen hypovoleeminen hyponatremia
• Äskettäinen sydäninfarkti tai sydänleikkaus
• Jatkuva kammiotakykardia tai -värinä
• Systolinen verenpaine alle 90 mmHg
• Seerumin kreatiniinipitoisuus yli 3 mg/desilitra
• Aiemmat maksasairaudet tai biokemialliset todisteet siitä
• Seerumin natriumpitoisuus alle 120 mmol/l neurologisen vajaatoiminnan yhteydessä
• Virtsateiden tukos
• Muiden diureettien (furosemidi, burineksi, hydroklooritiatsidi) käyttö, jota ei voida turvallisesti lopettaa
• Hypertonisen suolaliuoksen samanaikainen käyttö (aiempi käyttö OK, jos hypertonisuus lopetetaan 1 tunnin sisällä Tolvaptanin ensimmäisestä annoksesta).
• Krooninen SIADH tai tunnettu krooninen hyponatremia muista syistä (esim. sydämen vajaatoiminta)
• Hallitsematon kilpirauhasen vajaatoiminta tai lisämunuaisten vajaatoiminta
• Vaikeat rinnakkaissairaudet, joiden elinajanodote alle 6 kuukautta
• Yhteisen markkinajärjestelyn tila