Tolvaptán para pacientes con lesiones neurológicas agudas

La hiponatremia ocurre con frecuencia en pacientes con lesión cerebral aguda en los días o semanas posteriores a la lesión aguda y puede contribuir a un resultado adverso (1). Además, la hiponatremia puede agravar la disfunción neurológica, complicar las evaluaciones neurológicas y contribuir a los síntomas neurológicos, como la disfunción de la marcha, que pueden afectar los esfuerzos de movilización y rehabilitación. La normonatremia estricta (niveles séricos de Na entre 135 y 145 meq/dl) es el objetivo en la mayoría de los pacientes con lesión cerebral aguda.

Diversos estudios han demostrado que el SIADH (síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética) es, con diferencia, la causa más frecuente de hiponatremia en pacientes con lesiones neurológicas agudas (1-4). Sin embargo, las terapias estándar recomendadas con mayor frecuencia para el SIADH, como la restricción de líquidos, a menudo no son prácticas, están contraindicadas o son imposibles de implementar en pacientes neurocríticos. Por ejemplo, los pacientes ingresados ​​por hemorragia subaracnoidea (HSA) requieren el mantenimiento de un estado euvolémico para prevenir vasoespasmos; a menudo, se requieren grandes volúmenes de líquido para prevenir incluso episodios breves de hipovolemia, ya que pueden desencadenar vasoespasmos [5-8].

Por lo tanto, muchos pacientes son tratados con solución salina hipertónica, que suele ser eficaz, pero al precio de inducir hipervolemia con posible (empeoramiento de) disfunción cardíaca (que también ocurre muy a menudo en pacientes con lesión cerebral aguda, nuevamente en particular aquellos con HSA). Además, el uso de solución salina hipertónica puede requerir un acceso venoso central y monitoreo en la UCI, lo que evita la transferencia a una unidad de cuidados intermedios en pacientes por lo demás estables.

Los investigadores planean usar Tolvaptan (Samsca), un antagonista oral de la ADH que promueve la acuauresis, como agente para tratar a pacientes neurológica y hemodinámicamente estables con lesiones neurológicas agudas y sospecha de SIADH. Como este fármaco está actualmente aprobado para su uso durante 1 mes en pacientes con SIADH, y los pacientes con lesión cerebral aguda desarrollan SIADH transitorio con una duración de días a semanas, en teoría, el tolvaptán estaría hecho a medida para esta población. Sin embargo, la experiencia con tolvaptán en pacientes neurocríticos es muy limitada. Los protocolos actuales de los hospitales locales exigen mantener la normonatremia en todos los pacientes con lesión cerebral aguda (excepto los pacientes con edema cerebral que reciben tratamiento con solución salina hipertónica para inducir la hipernatremia). La hiponatremia generalmente se trata con solución salina hipertónica en este momento.

El objetivo de los investigadores es utilizar tolvaptán en pacientes ingresados ​​en la UCI neurológica que hayan desarrollado SIADH, que presenten recurrencia de la hiponatremia después de suspender la solución salina hipertónica que se administró inicialmente para corregir la hiponatremia, y en pacientes neurológicamente estables que desarrollen hiponatremia en los días (hasta una semana) después del ingreso. Tolvaptan se administrará durante un período de 3 días, luego se administrará con DC, pero se reiniciará inmediatamente si los niveles de sodio caen por debajo de 135 meq. La duración máxima del tratamiento es de 14 días.

Un punto clave de atención será que los pacientes reciban una ingesta suficiente de líquidos, ya sea por vía oral si pueden comer y beber, por vía intravenosa o una combinación de ambos. La ingesta mínima de líquidos debe ser de 2500 ml por 24 horas; habitualmente la ingesta será mayor, especialmente en pacientes con HAS. Por lo tanto, la ingesta/administración de líquidos se controlará de cerca. En la práctica, cada paciente recibirá una infusión IV continua de 80-100 ml además de su ingesta oral.

Los niveles de sodio se controlarán cada 4-6 horas, como ya es práctica estándar en pacientes con lesión cerebral aguda que desarrollan hiponatremia.

Punto final primario: Normalización de los niveles de sodio (nivel 135-145 meq/dl). Criterios de valoración secundarios: 1. incidencia de vasoespasmos; 2. incidencia de edema pulmonar (definido como evidencia de edema en la radiografía de tórax); 3. resultados clínicos, incluida la duración de la estancia en la UCI.

Seguridad Se controlarán las enzimas hepáticas porque un estudio en pacientes con poliquistosis renal autosómica dominante, en los que se utilizó tolvaptán para retrasar la progresión de la enfermedad, informó que la administración prolongada (3 meses) de dosis altas (120 mg) de tolvaptán se relacionó con un aumento (reversible) de OT y PT, y en casos raros de bilirrubina, en algunos pacientes (9). Sin embargo, estudios previos en pacientes sin poliquistosis renal que utilizaron dosis de tolvaptán de hasta 60 mg durante un año no informaron aumentos de las enzimas hepáticas (10-11). La dosis máxima a utilizar es de 45 mg, y la duración máxima será de 2 semanas.

Actualmente, el tolvaptán se utiliza ocasionalmente en la práctica clínica diaria en las UCI neurológicas locales. Una revisión de los datos de 43 pacientes (34 HSA, 5 HIC, 2 AIS, 2 poscirugía de tumor cerebral) mostró que el fármaco controló con éxito la hiponatremia en los pacientes en los que se utilizó, sin que se observaran efectos secundarios (12). Los niveles promedio de sodio eran de 129,4 meq antes del tratamiento y aumentaron a 135,8 meq dentro de las 48 horas. La mediana de duración del tratamiento fue de 5 días (promedio de 4,3 días). No se observaron efectos secundarios significativos. Es de destacar que se aseguró la ingesta liberal de líquidos en todos estos pacientes.

Población y número de pacientes objetivo. Un total de 80 pacientes con lesión neurológica aguda; un mínimo de 30 pacientes con hemorragia subaracnoidea, 10 pacientes con hemorragia intracraneal, 10 pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo, 10 pacientes con lesión cerebral traumática y 10 pacientes que se hayan sometido a una intervención neuroquirúrgica electiva.

Criterios de inclusión.

• Pacientes con hiponatremia euvolémica o hipervolémica: Na sérico <135 meq/dl
• Excreción urinaria de sodio inapropiadamente alta

Criterio de exclusión.

• Hiponatremia hipovolémica clínicamente evidente
• Infarto de miocardio reciente o cirugía cardíaca
• Taquicardia ventricular sostenida o fibrilación
• Presión arterial sistólica de menos de 90 mm Hg
• Concentración de creatinina sérica de más de 3 mg por decilitro
• Historia o evidencia bioquímica de enfermedad hepática
• Concentración sérica de sodio inferior a 120 mmol por litro en asociación con deterioro neurológico
• Obstrucción del tracto urinario
• Uso de otros diuréticos (furosemida, burinex, hidroclorotiazida) que no se pueden suspender de manera segura
• Uso concomitante de solución salina hipertónica (el uso previo está bien, si la solución hipertónica se interrumpe dentro de la hora siguiente a la administración de la primera dosis de tolvaptán).
• Antecedentes de SIADH crónico o hiponatremia crónica conocida por otras causas (p. insuficiencia cardiaca)
• Hipotiroidismo no controlado o insuficiencia suprarrenal
• Comorbilidades graves con esperanza de vida <6 meses
• Estado de la CMO