Толваптан для пациентов с острыми неврологическими повреждениями

Гипонатриемия часто возникает у пациентов с острым повреждением головного мозга в течение нескольких дней или недель после острого повреждения и может способствовать неблагоприятному исходу (1). Кроме того, гипонатриемия может усугубить неврологическую дисфункцию, усложнить неврологическую оценку и способствовать развитию неврологических симптомов, таких как нарушение походки, что может ухудшить усилия по мобилизации и реабилитации. Строгая нормонатриемия (уровень натрия в сыворотке между 135 и 145 мэкв/дл) является целью у большинства пациентов с острым повреждением головного мозга.

Различные исследования показали, что SIADH (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона) на сегодняшний день является наиболее частой причиной гипонатриемии у пациентов с острыми неврологическими повреждениями (1-4). Тем не менее, наиболее часто рекомендуемые стандартные методы лечения SIADH, такие как ограничение жидкости, часто непрактичны, противопоказаны или невозможны для применения у нейрореанимационных пациентов. Например, пациентам, госпитализированным по поводу субарахноидального кровоизлияния (САК), требуется поддержание эуволемического состояния для предотвращения вазоспазмов; часто требуются большие объемы жидкости для предотвращения даже коротких эпизодов гиповолемии, так как они могут вызвать спазмы сосудов [5-8].

Таким образом, многие пациенты лечатся гипертоническим солевым раствором, который обычно эффективен, но ценой гиперволемии с возможной (ухудшением) сердечной дисфункцией (что также очень часто происходит у пациентов с острым повреждением головного мозга, опять же, особенно у пациентов с SAH). Кроме того, при использовании гипертонического раствора может потребоваться центральный венозный доступ и мониторинг в отделении интенсивной терапии, что предотвращает перевод пациентов в стационарное отделение в стационарных условиях.

Исследователи планируют использовать Tolvaptan (Samsca), пероральный антагонист АДГ, стимулирующий акваурез, в качестве средства для лечения неврологически и гемодинамически стабильных пациентов с острыми неврологическими повреждениями и подозрением на SIADH. Поскольку этот препарат в настоящее время одобрен для применения у пациентов с SIADH в течение 1 месяца, а у пациентов с острым повреждением головного мозга развивается транзиторная SIADH продолжительностью от нескольких дней до недель, теоретически Толваптан может быть разработан специально для этой группы пациентов. Однако опыт применения Толваптана у пациентов с нейрореанимацией очень ограничен. Текущие протоколы местных больниц требуют поддержания нормонатриемии у всех пациентов с острым повреждением головного мозга (за исключением пациентов с отеком головного мозга, которых лечат гипертоническим раствором для индукции гипернатриемии). Гипонатриемию в это время обычно лечат гипертоническим раствором.

Исследователи стремятся использовать Толваптан у пациентов, госпитализированных в неврологический отдел интенсивной терапии, у которых развился SIADH, у которых есть рецидив гипонатриемии после отмены гипертонического раствора, который был первоначально введен для коррекции гипонатриемии, и у неврологически стабильных пациентов, у которых гипонатриемия развивается в дни (до через неделю) после поступления. Толваптан будет вводиться в течение 3 дней, а затем вводится постоянным током, но немедленно возобновляется, если уровень натрия падает ниже 135 мэкв. Максимальная продолжительность лечения составляет 14 дней.

Ключевым моментом внимания будет то, что пациенты получают достаточное количество жидкости либо через рот, если они могут есть и пить, либо путем внутривенного введения, либо комбинацией того и другого. Минимальное потребление жидкости должно быть 2500 мл в сутки; обычно потребление будет больше, особенно у пациентов с САК. Таким образом, потребление/введение жидкости будет тщательно контролироваться. На практике каждый пациент будет получать непрерывную внутривенную инфузию 80-100 мл, помимо перорального приема.

Уровень натрия будет проверяться каждые 4-6 часов, что уже является стандартной практикой у пациентов с острым повреждением головного мозга, у которых развивается гипонатриемия.

Первичная конечная точка: нормализация уровня натрия (уровень 135–145 мэкв/дл). Вторичные конечные точки: 1. частота вазоспазмов; 2. частота отека легких (определяется как наличие отека на рентгенограмме грудной клетки); 3. клинические исходы, включая продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии.

Ферменты печени безопасности будут контролироваться, потому что исследование у пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек, где толваптан использовался для замедления прогрессирования заболевания, показало, что длительное (3 месяца) введение высоких доз (120 мг) толваптана было связано с (обратимое) повышение OT и PT и, в редких случаях, билирубина у некоторых пациентов (9). Тем не менее, предыдущие исследования у пациентов без поликистозной болезни почек, принимавших Толваптан в дозах до 60 мг в течение одного года, не сообщали о повышении ферментов печени (10-11). Максимальная используемая доза составляет 45 мг, а максимальная продолжительность составляет 2 недели.

Толваптан в настоящее время иногда используется в повседневной клинической практике в местных неврологических отделениях интенсивной терапии. Обзор данных о 43 пациентах (34 САК, 5 ВМК, 2 АИС, 2 после операции по поводу опухоли головного мозга) показал, что препарат успешно контролировал гипонатриемию у пациентов, у которых он применялся, без отмеченных побочных эффектов (12). Средние уровни натрия составляли 129,4 мэкв до лечения и повышались до 135,8 мэкв в течение 48 часов. Медиана продолжительности лечения составила 5 дней (в среднем 4,3 дня). Значимых побочных эффектов отмечено не было. Следует отметить, что всем этим пациентам обеспечивалось обильное потребление жидкости.

Целевая популяция и количество пациентов. Всего 80 пациентов с острой неврологической травмой; минимум 30 пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием, 10 пациентов с внутричерепным кровоизлиянием, 10 пациентов с острым ишемическим инсультом, 10 пациентов с черепно-мозговой травмой и 10 пациентов, перенесших плановое нейрохирургическое вмешательство.

Критерии включения.

• Пациенты с эуволемической или гиперволемической гипонатриемией: сывороточный Na <135 мэкв/дл
• Неадекватно высокая экскреция натрия с мочой

Критерий исключения.

• Клинически выраженная гиповолемическая гипонатриемия
• Недавно перенесенный инфаркт миокарда или операция на сердце
• Устойчивая желудочковая тахикардия или фибрилляция
• Систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.
• Концентрация креатинина в сыворотке более 3 мг на децилитр
• История или биохимические признаки заболевания печени
• Концентрация натрия в сыворотке менее 120 ммоль/л в сочетании с неврологическими нарушениями
• Обструкция мочевыводящих путей
• Применение других диуретиков (фуросемид, буринекс, гидрохлортиазид), отмена которых небезопасна.
• Одновременное применение гипертонического солевого раствора (предварительное использование ОК, если гипертонический эффект прекращается в течение 1 часа после введения первой дозы Толваптана).
• Хронический SIADH в анамнезе или известная хроническая гипонатриемия по другим причинам (например, сердечная недостаточность)
• Неконтролируемый гипотиреоз или надпочечниковая недостаточность
• Тяжелые сопутствующие заболевания с ожидаемой продолжительностью жизни менее 6 мес.
• Статус директора по маркетингу